專(zhuān)利名稱(chēng)：二芳基酮亞胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的二芳基酮亞胺衍生物。該化合物作為黑色素濃集激素受體拮抗劑起作用，作為各種循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等的預(yù)防劑或治療劑有用。

背景技術(shù)：
黑色素濃集激素(Melanin Concentrating Hormone；以下稱(chēng)為“MCH”)是1983年由川內(nèi)等首次從鮭魚(yú)的垂體中分離的環(huán)狀肽激素/神經(jīng)肽[參照Nature，Vol.305，321(1983)]。該激素可功能性地拮抗魚(yú)類(lèi)所含黑色素細(xì)胞刺激激素，引起黑色素胞內(nèi)的黑色素顆粒的濃集，以及參于引起機(jī)體顏色變化[參照International Review ofCytology，Vol.126，1(1991)；Trends in Endocrinology andMetabolism，Vol.5，120(1994)]。同樣，在哺乳動(dòng)物中，含MCH的神經(jīng)元細(xì)胞位于下丘腦外側(cè)區(qū)和不確定區(qū)域，但其神經(jīng)纖維映射在腦內(nèi)非常廣的范圍[參照The Journal of Comparative Neurology，Vol.319，218(1992)]，此外MCH在生物體內(nèi)承擔(dān)各種中樞功能。
下丘腦外側(cè)區(qū)域一直被認(rèn)為是攝食中樞，近年來(lái)，積累了較多分子生物學(xué)、藥理學(xué)方面的關(guān)于MCH參與能量穩(wěn)態(tài)控制的見(jiàn)解。有報(bào)道稱(chēng)在作為遺傳的肥胖動(dòng)物模型的ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠和Zucker fatty大鼠中，以及禁食的小鼠腦內(nèi)，MCH前體的mRNA的表達(dá)亢進(jìn)[參照Nature，Vol.380，243(1996)；Diabetes，Vol.47，294(1998)；Biochemical和Biophysical Research Communications，Vol.268，88(2000)；Molecular Brain Research，Vol.92，43(2001)]。
如果向大鼠的腦室內(nèi)急性給予MCH，則觀察到攝食的亢進(jìn)[Nature，Vol.380，243(1996)]，如果慢性給藥(chronicadministration)，則隨著飲食過(guò)量而呈現(xiàn)肥胖[參照Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America，Vol.99，3240(2002)]。另外，對(duì)于缺失MCH前體基因的小鼠，與野生型小鼠相比，攝食量降低或者單位體重的氧消耗量增加，因此其身體脂肪減少?gòu)亩鴮?dǎo)致體重減輕[參照Nature，Vol.396，670(1998)]。
相反地，過(guò)多表達(dá)MCH前體的轉(zhuǎn)基因小鼠，呈現(xiàn)出伴隨過(guò)量飲食的肥胖和胰島素抵抗[參照The Journal of Clinical Investigation，Vol.107，379(2001)]。因此，MCH是導(dǎo)致肥胖的重要因素，而且MCH與肥胖為危險(xiǎn)因素之一的代謝異常疾病和呼吸道疾病有關(guān)。另外，MCH與焦慮引起作用(anxiety-causing action)、癲癇、記憶-學(xué)習(xí)、利尿作用、鈉-鉀的排泄作用、催產(chǎn)素分泌作用以及生殖-性功能相關(guān)[參照Peptides，Vol.17，171(1996)；Peptides，Vol.18，1095(1997)；Peptides，Vol.15，757(1994)；Journal of Neuroendocrinology，Vol.8，57(1996)；Critical Reviews in Neurobiology，Vol.8，221(1994)]。
MCH主要是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在的MCH受體來(lái)引起多種藥理作用。作為MCH受體，已知1型受體(MCH-1R或SLC-1)和2型受體(MCH-2R或SLT)的至少兩種受體[參照Nature，Vol.400，261(1999)；Nature，Vol.400，265(1999)；Biochemical and BiophysicalResearch Communications，Vol.261，622(1999)；Nature Cell Biology，Vol.1，267(1999)；FEBS Letters，Vol.457，522(1999)；Biochemicaland Biophysical Research Communications，Vol.283，1013(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，20125(2001)；Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United Statesof America，Vol.98，7564(2001)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，Vol.98，7576(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，34664(2001)；Molecular Pharmacology，Vol.60，632(2001)]。
其中，嚙齒動(dòng)物類(lèi)的藥理作用主要是通過(guò)MCH-1R引起的[參照Genomics，Vol.79，785(2002)]。MCH-1R基因缺失小鼠即使慢性給予MCH，仍未觀察到過(guò)量飲食和肥胖，因此認(rèn)為MCH導(dǎo)致的能量代謝控制是通過(guò)MCH-1R引起的。另外，MCH-1R的缺失，使小鼠的活動(dòng)量亢進(jìn)[參照Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，Vol.99，3240(2002)]，而且與伴隨行動(dòng)異常的中樞性疾病(例如，注意缺陷-多動(dòng)障礙、精神分裂癥，抑郁等)有關(guān)[參照Molecular Medicine Today，Vol.6，43(2000)；Trends in Neuroscience，Vol.24，527(2001)]。
有報(bào)道稱(chēng)，在尋常型白癲風(fēng)患者的血清中存在抗MCH-1R的自身抗體[參照The Journal of Clinical Investigation，Vol.109，923(2002)]。另外有報(bào)道，在某種癌細(xì)胞中MCH-1R的表達(dá)，由MCH和MCH-1R在生物體內(nèi)的表達(dá)部位也表明，MCH與癌癥、睡眠-覺(jué)醒、藥物依賴(lài)性、消化道疾病相關(guān)[參照Biochemical和BiophysicalResearch Communications，Vol.289，44(2001)；Neuroendocrinology，Vol.61，348(1995)；Endocrinology，Vol.137，561(1996)；The Journalof Comparative Neurology，Vol.435，26(2001)]。
MCH的功能通過(guò)MCH與MCH受體結(jié)合而表達(dá)。因此，如果抑制MCH與MCH的受體結(jié)合，則可以阻止MCH作用的表達(dá)。所以，可拮抗MCH與MCH的受體結(jié)合的物質(zhì)，可期待作為與MCH有關(guān)的以下各種疾病的預(yù)防劑或治療劑，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾??；例如心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動(dòng)障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常、嗎啡耐受、藥物依賴(lài)癥、酒精中毒等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。黄渌南兰膊?、呼吸道疾病、癌癥或皮膚色素沉淀等疾病。
具有MCH受體拮抗作用的化合物，例如WO03/004027號(hào)(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)中公開(kāi)的多種4-苯基哌啶衍生物。但該說(shuō)明書(shū)中完全沒(méi)有公開(kāi)具有亞胺骨架的化合物。
WO96/26196號(hào)(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)中公開(kāi)了作為毒蕈堿拮抗劑的芐基哌啶衍生物。在該說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了具有亞胺骨架的化合物。但是，該說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有公開(kāi)作為本發(fā)明要點(diǎn)的具有哌啶骨架且具有亞胺骨架的化合物。而且該說(shuō)明書(shū)中也沒(méi)有關(guān)于MCH受體拮抗作用的記載。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1WO03/004027 專(zhuān)利文獻(xiàn)2WO96/26196

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等對(duì)于具有MCH受體拮抗作用的化合物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在亞胺的碳原子上鍵合兩個(gè)芳基、在一個(gè)芳基上進(jìn)一步通過(guò)亞甲基鍵合哌啶的化合物是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型化合物，而且具有MCH受體拮抗作用，對(duì)于與MCH受體相關(guān)的各種疾病的預(yù)防或治療有效，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供 (1)式(I)表示的二芳基酮亞胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化學(xué)式1]
[式中，R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-； R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-； Y1表示-O-或-C(R8)2-； Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-； Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20； R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?C1-6烷基)氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；约扒杌? R19和R20分別表示C1-6烷基或任選被C1-6烷基取代的苯基； Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基； Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去2個(gè)氫原子后形成的基團(tuán)，這里6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代； 式 [化學(xué)式2]
[以下稱(chēng)為A3。而且，式中Y2用來(lái)表示鍵合部位]表示選自以下的基團(tuán) [化學(xué)式3]
[式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基]]。
取代基組α 鹵素、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、單C1-6烷基氨基甲?；?、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲?；被蜟1-6烷基氨基甲?；被?、二C1-6烷基氨基甲?；被蜟1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；趸?、單C1-6烷基氨基甲?；趸⒍﨏1-6-烷基氨基甲?；趸?、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺?；?sulfamoyl)、單C1-6烷基氨磺?；?、二C1-6烷基氨磺?；?、氨磺酰基氨基、單C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺?；被?、單C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基。
本發(fā)明還提供 (2)黑色素濃集激素受體拮抗劑，其中含有(1)中記載的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分； (3)藥物組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的添加劑以及治療有效量的(1)中記載的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽； (4)下述疾病的預(yù)防劑或治療劑，所述疾病為肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎和肝硬化為代表的代謝系統(tǒng)疾?。恍慕g痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腎病和電解質(zhì)異常為代表的循環(huán)系統(tǒng)疾病；貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動(dòng)障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常、嗎啡耐受、藥物依賴(lài)癥、酒精中毒等為代表的中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；不孕、早產(chǎn)和性功能障礙為代表的生殖系統(tǒng)疾??；消化道疾??；呼吸道疾??；癌癥或皮膚色素沉淀，所述預(yù)防劑或治療劑的特征在于，含有(1)中記載的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指，該術(shù)語(yǔ)修飾的基團(tuán)或化合物的碳原子數(shù)為6以下，優(yōu)選為4以下。
“C1-6烷基”包含碳原子數(shù)1～6的直鏈或碳原子數(shù)3～6的支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-丙基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b、R18c和R61中“任選具有取代基的C1-6烷基”中所說(shuō)的取代基包括選自組β的取代基，優(yōu)選鹵素、羥基、任選被氟原子取代的C1-6烷基氧基等，可以被這些取代基中的1至3個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))取代。
取代基組β 鹵原子、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、任選被氟原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、單C1-6烷基氨基甲?；?、二C1-6烷基氨基甲?；被柞；被蜟1-6烷基氨基甲?；被?、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、單C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；趸?、單C1-6烷基氨基甲?；趸?、二C1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺?；?(C1-6烷基)氨基、氨磺?；蜟1-6烷基氨磺?；⒍﨏1-6烷基氨磺?；被酋；被?、單C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、單C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基。
上述取代基的定義中，“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C3-6環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“鹵代C1-6烷基”包括C1-6烷基的部分或全部氫原子被鹵素取代的C1-6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。
“C1-6烷氧基”包括氧原子上鍵合有C1-6烷基的基團(tuán)，具體可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等。
“鹵代C1-6烷氧基”包括氧原子上鍵合有鹵代C1-6烷基的基團(tuán)，具體可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“任選被氟原子取代的C1-6烷基”包括C1-6烷基、部分或全部氫原子被氟原子取代的C1-6烷基，后者的被氟原子取代的低級(jí)烷基，例如可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。
“任選被氟原子取代的C1-6烷氧基”包括在氧原子上鍵合有C1-6烷基或者被氟原子取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)，具體而言，作為C1-6烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等；作為被氟原子取代的C1-6烷氧基，可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“單C1-6烷基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”是氨基(-NH2)的兩個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、二異丙基氨基等。
“C1-6烷氧基低級(jí)烷基”是被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，具體可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等。
“C1-6烷氧基羰基”是羰基(-CO-)上鍵合了C1-6烷氧基的基團(tuán)，包括碳原子數(shù)1～6的烷氧基羰基，具體可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。
“C1-6烷氧基羰基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷氧基羰基取代的基團(tuán)，包括碳原子數(shù)1～6的烷氧基羰基氨基，具體可列舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。
“C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷氧基羰基取代的基團(tuán)，具體可列舉甲氧基羰基(甲基)氨基、乙氧基羰基(甲基)氨基、正丙氧基羰基(甲基)氨基等。
“C1-6烷基羰基”是羰基(-CO-)上鍵合了C1-6烷基的基團(tuán)，包括碳原子數(shù)1～6的烷基羰基，具體可列舉乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑻匚祯；?。
“C1-6烷基羰基氧基”是氧原子上鍵合了C1-6烷基羰基的基團(tuán)，具體可列舉乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、特戊酰氧基等。
“C1-6烷基羰基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷基羰基取代的基團(tuán)，具體可列舉乙酰氨基、丙酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、特戊酰氨基等。
“C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷基羰基取代的基團(tuán)，可列舉甲基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、正丙基羰基(甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨基甲?；笔前被柞；?-CONH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒄被柞；惐被柞；⒄』被柞；取?br> “二C1-6烷基氨基甲?；笔前被柞；?-CONH2)的兩個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、乙基甲基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲?；?、甲基(正丙基)氨基甲酰基、二異丙基氨基甲酰基等。
“單C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被單C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉甲基氨基甲?；被?、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、異丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲?；被取?br> “二C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被二C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉二甲基氨基甲?；被?、二乙基氨基甲?；被?、二(正丙基)氨基甲酰基氨基、二異丙基氨基甲?；被?。
“單C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被單C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉單甲基氨基甲?；?甲基)氨基、單乙基氨基甲?；?甲基)氨基、[單(正丙基)氨基甲?；鵠(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被二C1-6烷基氨基甲?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲?；?甲基)氨基、[二(正丙基)氨基甲?；鵠(甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨基甲?；趸笔茄踉由湘I合了單C1-6烷基氨基甲?；幕鶊F(tuán)，具體可列舉甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲?；趸?、正丙基氨基甲酰基氧基、異丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲?；趸取?br> “二C1-6烷基氨基甲?；趸笔茄踉由湘I合了二C1-6烷基的基團(tuán)，具體可列舉二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲?；趸?、乙基甲基氧基、二(正丙基)氧基、甲基(正丙基)氨基甲?；趸?、二異丙基氨基甲?；趸?。
“C1-6烷基磺酰基”是磺?；?-SO2-)上鍵合了C1-6烷基的基團(tuán)，具體可列舉甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺?；?、異丙磺?；?、正丁磺?；?。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷基磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉甲磺酰基氨基、乙磺?；被?、正丙磺?；被?、異丙磺?；被⒄』酋；被取?br> “C1-6烷基磺?；?低級(jí)烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被C1-6烷基磺酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉甲磺酰基(甲基)氨基、乙磺?；?甲基)氨基、正丙磺?；?甲基)氨基、異丙磺?；?甲基)氨基等。
“單C1-6烷基氨磺?；笔前被酋；?-SO2NH2)的一個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉單甲基氨磺?；?、單乙基氨磺?；?正丙基)氨磺?；萎惐被酋；?、單(正丁基)氨磺?；?。
“二C1-6烷基氨磺?；笔前被酋；?-SO2NH2)的兩個(gè)氫原子被C1-6烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺?；⒍?正丙基)氨磺?；?、二異丙基氨磺?；?、二(正丁基)氨磺?；取?br> “單C1-6烷基氨磺?；被笔前被?-NH2)的一個(gè)氫原子被單C1-6烷基氨磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉(單甲基氨磺酰基)氨基、(單乙基氨磺?；?氨基、[單(正丙基)氨磺?；鵠氨基、(單異丙基氨磺?；?氨基、[單(正丁基)氨磺?；鵠氨基等。
“(二C1-6烷基氨磺?；?氨基”是氨基(-NH2)的一個(gè)氫原子被二C1-6烷基氨磺酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺?；?氨基、(乙基甲基氨磺?；?氨基、[二(正丙基)氨磺酰基]氨基、[甲基(正丙基)氨磺?；鵠氨基、(二異丙基氨磺?；?氨基等。
“單C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被單C1-6烷基氨磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉單甲基氨磺?；?甲基)氨基、單乙基氨磺?；?甲基)氨基、[單(正丙基)氨磺?；鵠(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基”是單C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子被二C1-6烷基氨磺酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉二甲基氨磺?；?甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基](甲基)氨基等。
作為式(I)表示的化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”包含容許作為藥物的一般的鹽，可示例式(I)化合物的胺部位(amine moiety)上的酸加成鹽、含氮雜環(huán)上的酸加成鹽、或者當(dāng)式(I)化合物具有酸性取代基時(shí)在該基團(tuán)上的堿加成鹽等。
作為該酸加成鹽，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、異硫氰酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
作為該堿加成鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)胺鹽等。
以下，為了更具體地公開(kāi)本發(fā)明的化合物，對(duì)于式(I)中所用的各種符號(hào)列舉具體例進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。
R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
R1a和R1b相同或不同，具體可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基等，優(yōu)選氫原子或甲基。
R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-。
R4和R5相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
R4和R5相同或不同，具體可示例氫原子、甲基等。
R2a和R2b相同或不同，具體可示例氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，優(yōu)選氫原子或甲基；或者R2a和R2b一起形成例如-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-等，優(yōu)選R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-等。
R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-。
R6和R7相同或不同，表示氫原子或甲基等。
R3a和R3b相同或不同，具體可示例氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基；或者R3a和R3b一起形成例如-CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-等，優(yōu)選R3a和R3b均為氫原子。
Y1表示-O-或-C(R8)2-， Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-。
R8、R9、R10和R11分別相同或不同，可示例氫原子或甲基等。
Y1和Y2優(yōu)選例如 [化學(xué)式4]
[式中，R8a和R8b相同或不同，與R8同義；R9a和R9b相同或不同，與R9同義]等，更優(yōu)選 [化學(xué)式5]
Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20。
R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?C1-6烷基)氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；颓杌?。C1-6烷基或者C3-6環(huán)烷基可以被一個(gè)至多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)至三個(gè))相同或不同的這些取代基取代。
R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或者任選具有取代基的C1-6烷基。
R19和R20分別表示C1-6烷基、或者任選被C1-6烷基取代的苯基。
作為Z，具體可示例 1)作為-OR12，可示例羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基甲?；籽趸?、甲基氨基甲?；籽趸?、二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、氰基甲基氧基、氰基乙基氧基、環(huán)丙氧基等； 2)作為-N(R13a)(R13b)，可示例氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等； 3)作為-NR14-COOR15，可示例甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等； 4)作為-NR16-COR17，可示例甲基羧氨基(carboxamino group)、乙基羧氨基等； 5)作為-C(R18a)(R18b)(R18c)，可示例甲基、乙基、正丁基、異丁基、叔丁基、二氟甲基等； 6)作為-O-SO2R19，可示例甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、對(duì)甲苯磺酰基氧基、苯磺?；趸?； 7)作為-SO2R20，可示例甲基磺?；?、乙基磺?；?。
作為Z可優(yōu)選示例-OR12，例如羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羥基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲?；籽趸?、二氟甲基、2-羥基-2-甲基丙基氧基、氰基甲基氧基等。
Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基。Ar1可以被選自組α的1至4個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))相同或不同的取代基取代。
作為Ar1中的6元芳族碳環(huán)，可示例苯環(huán)；作為6元芳族含氮雜環(huán)，可示例吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)等。
作為Ar1中的選自組α的取代基，優(yōu)選示例鹵素，特別優(yōu)選示例氟原子或氯原子。
作為Ar1的具體例，6元芳族碳環(huán)基可列舉苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基等；6元芳族含氮雜環(huán)基可列舉吡啶基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基等。Ar1優(yōu)選示例被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的6元芳族碳環(huán)基、或者被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮雜環(huán)基，特別優(yōu)選3，4-二氟苯基或5-氯吡啶-2-基。
Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去兩個(gè)氫原子后形成的基團(tuán)，這里的6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代。Ar2可以被選自組α的1至4個(gè)(優(yōu)選1至2個(gè))相同或不同的取代基取代。
作為Ar2中的6元芳族碳環(huán)可示例苯環(huán)；作為6元芳族含氮雜環(huán)，可示例吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)；作為5元芳族雜環(huán)，可示例噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻二唑環(huán)、噁二唑環(huán)等。
作為Ar2中的選自組α的取代基，優(yōu)選示例氟、氯等鹵素；甲基、乙基等C1-6烷基；甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基；甲磺?；?、乙磺酰基等C1-6烷基磺酰基等。
作為更具體的Ar2，6元芳族碳環(huán)基可示例1，4-苯二基(phenylenediylgroup)、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺?；鶃啽交?1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基等；6元芳族含氮雜環(huán)基可示例吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基等；5元芳族雜環(huán)基可示例噻吩-2，5-二基或吡啶酮二基。
作為Ar2，優(yōu)選示例1，4-苯二基、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亞苯基-1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基、吡啶酮二基等。
作為A3可示例以下所示的基團(tuán) [化學(xué)式6]
[式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基]。
作為R51具體可列舉氫原子、羥基；氟原子、氯原子、溴原子等鹵素；甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等C1-6烷基；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氯乙基、氟乙基等鹵代C1-6烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等C1-6烷氧基；氯甲氧基、氟甲氧基、氯乙氧基、氟乙氧基等鹵代C1-6烷氧基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等C1-6烷基羰基氨基，優(yōu)選氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等。
作為R61具體可示例氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，優(yōu)選氫原子、甲基。
A3優(yōu)選示例以下基團(tuán) [化學(xué)式7]
這里，R51優(yōu)選氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等；R61優(yōu)選氫原子、甲基等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物，可示例 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并(furo)[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮(methanone)O-甲基肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基(pyridinyl)}甲酮O-甲基肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟， N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈， 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟， 甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯， (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化(oxido)-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟， (Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟， (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟， [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基(methylidene)}氨基)氧基]乙腈， 1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈， [({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈， 1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， 1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮肟， (R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟， (S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟，或者 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮等。
更優(yōu)選 (E)或(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮-肟， (E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟， 1′-({6-[(E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮， (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟， {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈， 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟， (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟，或者 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。
式(I)表示的化合物的制造方法 式(I)表示的化合物例如可以由以下方法進(jìn)行制備，但并不限定于此。
制造方法1-1 制造方法1-1是使式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)得到式(I)表示的化合物的方法。
[化學(xué)式8] 反應(yīng)式1
[Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Z、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，通過(guò)采用公知的方法使式(III)表示的化合物與式(II)表示的化合物進(jìn)行肟化或腙化(hydrazonation)反應(yīng)，可以得到式(I)表示的化合物。
相對(duì)于每摩爾式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物的用量可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
1)肟化反應(yīng)條件 反應(yīng)溶劑可示例甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇等低級(jí)醇或者吡啶等。
反應(yīng)溫度可示例0～100℃，優(yōu)選10～30℃，通常需反應(yīng)0.5～24小時(shí)。
式(III)表示的化合物可示例羥胺鹽酸鹽、O-甲基羥胺鹽酸鹽(methylhydroxylamine hydrochloride)、O-乙基羥胺鹽酸鹽等。
2)腙化反應(yīng)條件 反應(yīng)溶劑可示例甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇等低級(jí)醇與乙酸的混合溶劑?；旌象w積比優(yōu)選為相對(duì)于醇10，乙酸為0.1～2.0左右。
反應(yīng)溫度可示例0～150℃，優(yōu)選為60～120℃，通常需反應(yīng)0.5～24小時(shí)。
式(III)表示的化合物可示例乙酰肼(acetohydrazide)、甲氧基羰基肼、N-甲基乙?；碌取?br> 在含有由上述方法獲得的式(I)表示的化合物的反應(yīng)液中，包含殘留的試劑、副產(chǎn)物等，因而可以采用已知的方法進(jìn)行提取、純化，從而分離出式(I)表示的化合物。(此方法同樣適用于以下說(shuō)明書(shū)中所述的制造方法。) 制造方法1-2 制造方法1-2是，使式(I)表示的化合物中Z為羥基的化合物(即式(IIa)表示的化合物)與式(IIIa)表示的化合物進(jìn)行縮合，得到式(Ia)表示的化合物的方法。
[化學(xué)式9] 反應(yīng)式2
[式中，X1表示鹵素原子、苯磺?；趸?、對(duì)甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基等離去基團(tuán)；Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R12、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，使式(IIa)表示的化合物與式(IIIa)表示的化合物在反應(yīng)溶劑中、堿存在下進(jìn)行縮合，得到式(Ia)表示的化合物。
相對(duì)于每摩爾式(IIa)表示的化合物，式(IIIa)表示的化合物的用量可示例為1.0～2.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
反應(yīng)溶劑可示例二乙醚、四氫呋喃(以下稱(chēng)為“THF”)、1，4-二噁烷(以下稱(chēng)為“二噁烷”)、二甲基甲酰胺(以下稱(chēng)為“DMF”)、二甲基亞砜(以下稱(chēng)為“DMSO”)等。
堿可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無(wú)機(jī)堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)堿，堿的用量相對(duì)于每摩爾式(IIa)表示的化合物可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～1.5摩爾。
反應(yīng)溫度可示例0～100℃，優(yōu)選0～65℃，通常需反應(yīng)0.5～24小時(shí)。
式(IIIa)表示的化合物可示例以下化合物等 [化學(xué)式10]
制造方法1-3 制造方法1-3是以式(IVb)表示的化合物為原料制造式(I)表示的化合物的方法。
[化學(xué)式11] 反應(yīng)式3
[式中，X2與X1同義，Ar1、Ar2、A3、Z、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 式(IVb)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應(yīng)溶劑中，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)表示的化合物。
相對(duì)于每摩爾式(IVb)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例為0～1.5摩爾，優(yōu)選為1.0～1.3摩爾。
堿可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無(wú)機(jī)堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)堿，堿的用量相對(duì)于每摩爾式(IVb)表示的化合物為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～1.5摩爾。
反應(yīng)溶劑可示例二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴；二乙醚、THF、二噁烷等醚類(lèi)；DMF、DMSO等。
反應(yīng)溫度可示例0～100℃，優(yōu)選10～40℃，通常需反應(yīng)1～24小時(shí)。
式(V)表示的化合物可以由WO2004/069798、WO2004/064762中記載的方法制得，或者可以由實(shí)施例中記載的方法制得，具體可示例以下化合物 [化學(xué)式12]
制造方法2-1 制造方法2-1是式(II)表示的化合物的制造方法。
[化學(xué)式13] 反應(yīng)式4
[式中，X3與X1同義；Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 式(IV)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行縮合，獲得式(II)表示的化合物。
相對(duì)于每摩爾式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例為1.0～2.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.5摩爾。
反應(yīng)溶劑可示例氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴；THF、二乙醚、二噁烷等醚類(lèi)；DMF、DMSO等。
反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，例如可示例碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰等無(wú)機(jī)堿；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)堿。
使用堿時(shí)的用量，相對(duì)于每摩爾式(V)表示的化合物可示例為1.0～5.0摩爾，優(yōu)選為1.1～2.0摩爾。
反應(yīng)溫度可示例0～100℃，更優(yōu)選10～30℃，通常反應(yīng)需0.5～24小時(shí)。
式(IIa)表示的化合物可以以式(II)表示的化合物為原料，按照制造方法1-1進(jìn)行反應(yīng)而制得。
制造方法2-2 制造方法2-2是以式(IVa)表示的化合物為原料制造式(II)表示的化合物的方法。
[化學(xué)式14] 反應(yīng)式5
[式中，Ar1、Ar2、A3、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、Y1和Y2與上述含義相同。] 即，式(IVa)表示的化合物與式(V)表示的化合物在反應(yīng)溶劑中、還原劑的存在下進(jìn)行還原性氨化反應(yīng)，得到式(IIb)表示的化合物。然后氧化式(IIb)表示的化合物，得到式(II)表示的化合物。
式(V)表示的化合物與式(IVa)表示的化合物的反應(yīng)通常在兩者等摩爾或者任一方少量過(guò)剩的條件下進(jìn)行。
還原劑可示例氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、雙氰基硼氫化鋅、雙氰基硼氫化鎳等。
相對(duì)于每摩爾式(IVa)表示的化合物，還原劑的用量可示例為等摩爾或過(guò)量，優(yōu)選為1.0～5.0摩爾。
反應(yīng)溶劑可列舉甲醇、乙醇、丙醇等醇類(lèi)；二乙醚、THF、二噁烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；DMF、乙腈等溶劑，或者它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通?？墒纠?20～100℃，優(yōu)選0℃～室溫，通常反應(yīng)需5分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選1～6小時(shí)。
伴隨著還原氨化，式(IVa)中的羰基也被還原成醇(IIb)，因而可以用二氧化錳使醇部分進(jìn)行氧化反應(yīng)而得到式(II)表示的化合物。
即，可以使用二氧化錳使式(IIb)表示的化合物在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴中進(jìn)行氧化反應(yīng)。
相對(duì)于每摩爾式(IIb)表示的化合物，二氧化錳的用量可示例為1.0～10摩爾，優(yōu)選為3.0～5.0摩爾。
反應(yīng)溫度可示例為0～60℃，優(yōu)選為10～40℃，通常反應(yīng)需1～24小時(shí)。
制造方法3-1 制造方法3-1是式(IVb)表示的化合物的制造方法。
[化學(xué)式15] 反應(yīng)式6
[式中，P表示羥基的保護(hù)基；Ar1、Ar2、R12、R1a、R1b和X2與上述含義相同。] 用公知的方法對(duì)化合物1的羥基進(jìn)行保護(hù)得到化合物2。保護(hù)基的種類(lèi)可示例乙?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
然后使化合物2與O-烷基羥胺(例如甲基羥胺鹽酸鹽、乙基羥胺鹽酸鹽、2-氟乙基羥胺鹽酸鹽、[2-(氨基氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷鹽酸鹽等)按照制造方法1-1進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物3。然后在乙腈等溶劑中，在四溴甲烷和三苯基膦的存在下，使化合物3在回流下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4。
這里，四溴甲烷的用量相對(duì)于每摩爾化合物3可示例為1.5～3.0摩爾，優(yōu)選為1.5摩爾；另一方面，三苯基膦的用量相對(duì)于每摩爾化合物3可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
所得的化合物4與化合物5在甲苯等溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(IVc)表示的化合物。所得化合物(IVc)保留了亞氨基溴(imidoyl bromide)4的立體化學(xué)，但化合物的(E)/(Z)標(biāo)記則取決于Ar1和Ar2的類(lèi)型。因此，為方便起見(jiàn)，將Ar1和肟取代基在雙鍵的同一側(cè)的情形定義為順式，在相反側(cè)的情形定義為反式。
作為堿，可示例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
相對(duì)于每摩爾化合物4，化合物5的用量可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
作為四(三苯基膦)鈀和堿的用量，相對(duì)于每摩爾化合物4，四(三苯基膦)鈀的用量可示例為0.05～0.10摩爾，優(yōu)選為0.05摩爾；堿的用量可示例為1.5～2.0摩爾，優(yōu)選為2.0摩爾。
反應(yīng)溫度可示例為45～100℃，優(yōu)選為80℃，通常反應(yīng)需8～24小時(shí)。
然后，用公知的方法除去式(IVc)表示的化合物的羥基的保護(hù)基P，得到式(IVc’)表示的化合物后，用公知的方法將式(IVc’)表示的化合物的羥基變換為離去基團(tuán)(leaving group)X(例如，甲磺?；趸?duì)甲苯磺?；趸Ⅺu素原子等)，得到式(IVb)表示的化合物。
化合物1可示例以下化合物 [化學(xué)式16]
化合物5可示例以下化合物 [化學(xué)式17]
制造方法3-2 制造方法3-2是式(IV)表示的化合物或式(IVb)表示的化合物的制造方法。
[化學(xué)式18] 反應(yīng)式7
[式中，Ar1、Ar2、R1a、R1b、X3和P與上述含義相同。] 即，化合物6與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽例如在25℃下縮合得到化合物7。然后使化合物7和化合物8在正丁基鋰、氯化異丙基鎂等堿的存在下、在-78～0℃下反應(yīng)得到化合物9。用公知方法除去化合物9的保護(hù)基得到化合物10后，將化合物10的羥基轉(zhuǎn)換為離去基團(tuán)(例如，通過(guò)與甲磺酰氯/三乙胺反應(yīng))得到式(IV)表示的化合物。另外，使化合物10按照制造方法1-1反應(yīng)得到式(IVc”)表示的化合物后，將羥基變換為離去基團(tuán)(例如，通過(guò)與甲磺酰氯/三乙胺反應(yīng))，可以得到式(IVb)表示的化合物。
化合物6可示例以下化合物 [化學(xué)式19]
化合物8可示例以下化合物 [化學(xué)式20]
制造方法3-3 制造方法3-3是式(IV)表示的化合物的另一種制造方法。
[化學(xué)式21] 反應(yīng)式8
[式中，Ar1、Ar2、R1a和R1b與上述含義相同.] 使化合物11與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽反應(yīng)得到化合物12后，使化合物12與格氏試劑13在0～25℃下反應(yīng)得到化合物14。
或者，使化合物7和化合物8′在正丁基鋰、氯化異丙基鎂等堿的存在下、-78～0℃下反應(yīng)得到化合物14。
使所得化合物14例如在四氯化碳中、光照射下與N-溴丁二酰亞胺(NBS)反應(yīng)，得到式(IV)表示的化合物。
另外，可以用加熱代替光照射。這時(shí)的溫度可示例為30℃至溶劑的回流溫度。還可以同時(shí)進(jìn)行光照射和加熱。
化合物11可示例以下化合物 [化學(xué)式22]
化合物8′可示例以下化合物 [化學(xué)式23]
化合物13可示例溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化3，4-二氟苯基鎂等。
制造方法3-4 制造方法3-4是式(IVa)表示的化合物的制造方法。
[化學(xué)式24] 反應(yīng)式9
[式中，Ar1和Ar2與上述含義相同。] 使化合物15與N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽縮合得到化合物16后，使化合物16與格氏試劑13反應(yīng)得到化合物17。然后使用二氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)，使化合物17與乙烯基三氟硼酸鉀進(jìn)行交叉耦合反應(yīng)(乙烯化)，得到化合物18。使用四氧化鋨和N-甲基嗎啉-N-氧化物使化合物18二醇化，形成化合物19，然后采用公知的方法，用高碘酸鈉對(duì)化合物19的二醇部分進(jìn)行氧化斷裂，得到式(IVa)表示的化合物。
化合物15可以使用市售的試劑，或者可以采用實(shí)施例記載的方法進(jìn)行制備。
在上述制造方法中，當(dāng)反應(yīng)物質(zhì)中存在不參與反應(yīng)的氨基、亞氨基、羥基、羧基、氧基或羰基時(shí)，對(duì)于該氨基、羥基、羧基、氧基和羰基，可以用適當(dāng)?shù)陌被谋Ｗo(hù)基、羥基的保護(hù)基、羧基的保護(hù)基、氧基或羰基的保護(hù)基保護(hù)后進(jìn)行上述制造方法的各反應(yīng)，反應(yīng)后再除去該保護(hù)基。
保護(hù)基的導(dǎo)入和除去，根據(jù)保護(hù)基的種類(lèi)和目標(biāo)化合物的穩(wěn)定性等而不同，例如，根據(jù)文獻(xiàn)記載的方法[參照Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981]或者基于此的方法，例如使用酸或堿進(jìn)行溶劑分解，即，例如用0.01摩爾至大量過(guò)剩的酸(優(yōu)選三氟乙酸、蟻酸、鹽酸等)，或者等摩爾至大量過(guò)剩的堿(優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等)進(jìn)行處理的方法；使用氫化金屬絡(luò)合物進(jìn)行化學(xué)還原；使用鈀-碳催化劑或拉尼鎳催化劑等進(jìn)行催化還原等。
氨基和亞氨基的保護(hù)基只要具有該功能即可，沒(méi)有特別的限制，例如可列舉芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；⑻匚祯；鹊图?jí)烷?；?；苯甲?；?、苯乙酰基、苯氧基乙?；确蓟轷；?；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級(jí)烷氧基羰基；芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、苯乙基氧基羰基等烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級(jí)烷基甲硅烷基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；甲基磺?；?、乙基磺酰基等低級(jí)烷基磺?；槐交酋；?、甲苯磺?；确蓟酋；?。特別優(yōu)選乙?；⒈郊柞；⑹宥⊙趸驶?、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺?；?。
羥基的保護(hù)基只要具有該功能即可，沒(méi)有特別的限制，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級(jí)烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級(jí)烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芐基、對(duì)甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；甲?；⒁阴；弱；Ｌ貏e優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
羧基的保護(hù)基只要具有該功能即可，沒(méi)有特別的限制，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級(jí)烷基；2，2，2-三氯乙基等低級(jí)鹵代烷基；2-丙烯基等低級(jí)烯基；芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等。特別優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基等。
羰基的保護(hù)基只要具有該功能即可，沒(méi)有特別的限制，例如可列舉亞乙基縮酮，二甲基縮酮，S，S′-二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
這樣得到的式(I)表示的化合物或式(Ia)表示的化合物，可以通過(guò)常規(guī)的分離手段，例如溶劑萃取、再結(jié)晶、柱色譜法、制備薄層色譜法等而容易地分離純化。
這些化合物可以采用常規(guī)方法形成藥學(xué)上可接受的鹽，或者相反地根據(jù)常規(guī)方法從鹽變換成游離化合物。
作為本發(fā)明化合物的MCH受體拮抗劑的作用，例如可以通過(guò)下述的藥理試驗(yàn)例來(lái)證明。
藥理試驗(yàn)例MCH結(jié)合抑制試驗(yàn) 將編碼人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，Vol.398，253(1996)；Biochimica et Biophisica Acta，Vol.1401，216(1998)]克隆到質(zhì)粒載體pEF/myc/cyto(Invitrogen Corporation)。用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺正試劑(Lipofectamine Plus Reagent)(Life Technology Inc.)將表達(dá)載體轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表達(dá)細(xì)胞。
將從表達(dá)該MCH-1R的細(xì)胞制備的膜標(biāo)品與被檢化合物和50pM的[125I]MCH(NEN Co.)一起，在試驗(yàn)緩沖液(含有10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸酯、0.01％桿菌肽和0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris緩沖液；pH 7.4)中，25℃下孵育1小時(shí)后，用玻璃濾器CF/C(Wattman Co.)過(guò)濾。用含有10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸酯和0.04％Tween-20的50mM Tris緩沖液(pH 7.4)洗滌玻璃濾器后，計(jì)算玻璃濾器上的放射活性。在1μM人MCH存在下測(cè)定非特異性結(jié)合，求算各被檢化合物對(duì)于特異性[125I]MCH結(jié)合的50％抑制濃度(IC50值)。其結(jié)果如表1所示。
[表1]
如上所述，本發(fā)明的化合物，強(qiáng)烈地抑制MCH對(duì)于MCH-1R的結(jié)合，顯示出作為MCH-1R拮抗劑的優(yōu)異的作用。
因此，本發(fā)明的化合物作為與MCH有關(guān)的以下各種疾病的預(yù)防劑或治療劑有用，所述疾病為例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病；例如心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動(dòng)障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常、嗎啡耐受、藥物依賴(lài)癥、酒精中毒等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。黄渌南兰膊?、呼吸道疾病、癌癥或皮膚色素沉淀等疾病。特別是作為貪食癥、肥胖癥、糖尿病、脂肪肝、抑郁癥、焦慮。
含式(I)表示的化合物的藥物組合物 本發(fā)明的化合物可以口服給藥或者腸道外給藥，通過(guò)制成適于其給藥的形式，可以用作如上所述疾病的預(yù)防或治療用的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物在實(shí)際臨床上使用時(shí)，通常可以將其與適合其給藥形式的藥學(xué)上可接受的添加劑一起制成各種劑型后給藥?？梢允褂弥苿╊I(lǐng)域常用的各種添加劑。具體可列舉明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白蠟膏、硅酸鎂鋁、無(wú)水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、脂肪酸糖酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、滑石、植物油、芐基醇、阿拉伯樹(shù)膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環(huán)糊精和羥丙基環(huán)糊精等。
使用這些添加劑制備的劑型包括諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑等固體制劑；諸如糖漿、酏劑、注射劑等液體制劑等，它們可以按照制劑領(lǐng)域中常用的方法進(jìn)行制備。液體制劑還可以是在使用時(shí)溶解或混懸到水或其它適當(dāng)?shù)娜軇┲械男问健Ｌ貏e是在注射劑的情況下，可以根據(jù)需要使其溶解或混懸在生理鹽水或葡萄糖溶液中，還可以進(jìn)一步添加緩沖劑或防腐劑。
這些制劑中，以藥物組合物為基準(zhǔn)，可以含有本發(fā)明的化合物1～99.9重量％，更優(yōu)選1～60重量％。這些制劑中還可以含有具有藥效的其它化合物。
在如上所述的疾病的預(yù)防或治療中使用本發(fā)明的化合物時(shí)的給藥量和給藥次數(shù)，可以根據(jù)患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度以及預(yù)期治療效果的種類(lèi)和范圍而改變。通常，口服給藥時(shí)，給藥量一般為每天0.001～50mg/kg體重，可以單次或多次給藥。給藥量?jī)?yōu)選為每天約0.01～25mg/kg體重，進(jìn)一步優(yōu)選為每天約0.05～10mg/kg體重。
作為聯(lián)合療法，本發(fā)明的化合物可以與對(duì)高血壓、肥胖相關(guān)的高血壓、高血壓相關(guān)疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝性疾病、肥胖、肥胖相關(guān)疾病等有效的藥物(以下稱(chēng)為“并用藥物”)組合使用。在預(yù)防或治療上述疾病時(shí)，此類(lèi)藥物可以同時(shí)給藥、分別給藥或者依次給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或兩種以上并用藥物同時(shí)使用時(shí)，可以制成單一給藥形式的藥物組合物。但是，在聯(lián)合療法中，對(duì)于給藥對(duì)象，可以將含本發(fā)明化合物的組合物和并用藥物制成不同的包裝，同時(shí)給藥、分別給藥或者依次給藥。它們還可以間隔給藥。
并用藥物的給藥量，可以基于臨床上使用的給藥量，根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、疾病、組合等而適當(dāng)選擇。并用藥物的給藥形式?jīng)]有特別的限制，只要在給藥時(shí)組合本發(fā)明的化合物和并用藥物即可。
給藥形式包括，例如(1)將本發(fā)明的化合物和并用藥物同時(shí)制成單一制劑進(jìn)行給藥；(2)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以同一給藥途徑同時(shí)給藥；(3)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以同一給藥途徑間隔給藥；(4)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成不同的兩種制劑，以不同給藥途徑同時(shí)給藥；(5)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種制劑，以不同給藥途徑間隔給藥(例如，按照本發(fā)明化合物→并用藥物的順序給藥，或者以相反的順序給藥)。本發(fā)明的化合物和并用藥物的混合使用比例，可以根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、疾病等而適當(dāng)選擇。
本發(fā)明中使用的并用藥物包括，例如糖尿病治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥、抗肥胖藥等。這些并用藥物，可以按適當(dāng)?shù)谋壤M合兩種以上使用。
上述糖尿病治療藥包括，例如1)格列酮類(lèi)(glitazones)(如環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR-γ激動(dòng)劑；2)二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)等雙胍類(lèi)藥物；3)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列奇特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、阿卡明(trazamide)、甲苯磺丁脲(tolubutamide)等磺酰脲；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等美格列奈(meglitinides)類(lèi)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羥化酶抑制劑(α-glucoside hydroxylase inhibitor)；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、A13688等α-淀粉酶抑制劑；8)利諾格列(linogliride)、A-4166等胰島素分泌促進(jìn)劑；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制劑；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗劑；11)生物群(biota)、LP-100、novalapid、地特胰島素(insulindetermir)、賴(lài)脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅(insulinzinc)、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰島素或胰島素類(lèi)似物；12)JT-501、法格列扎(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ雙激動(dòng)劑。
上述高脂血癥治療藥包括，例如1)膽固醇胺(cholesterylamine)、考來(lái)維侖(colesevelem)、考來(lái)替泊(colestipol)、交聯(lián)右旋糖苷二烷基氨基烷基衍生物、ColestidTM、LoCholestTM、QuestranTM等膽汁酸吸收促進(jìn)劑；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑；3)HMG-CoA合成抑制劑；4)甾醇酯(snatol ester)、β-谷甾醇、甾醇葡糖苷(sterol glucoside)、依澤麥布(ezetimibe)等膽固醇吸收抑制劑；5)阿伐麥布(avasimibe)、伊魯麥布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；6)JTT705、托塞匹布(torcetrapib)、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制劑；7)角鯊?fù)楹铣梢种苿?)普羅布考等抗氧化劑；9)芐氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、西普洛貝特、氯貝胺、依托貝特、非諾貝特、吉卡賓(gemcabene)、吉非貝齊(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纖維酸(fibric acid)衍生物(如AtromidTM、LopidTM、TricorTM)等PPAR-α激動(dòng)劑；10)GW-4064、SR-103912等FXR受體拮抗劑；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受體激動(dòng)劑；12)鹽酸等脂蛋白合成抑制劑；13)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；14)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-43、AZD7706等膽汁酸再吸收抑制劑；16)GW501516、GW590735等PPAR-δ激動(dòng)劑；17)甘油三酯合成抑制劑；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制劑；19)低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑；20)角鯊?fù)榄h(huán)氧酶抑制劑；21)血小板凝聚抑制劑；22)MK-591等5-脂氧合酶激活單被抑制劑等。
上述高血壓治療藥包括，例如1)氯噻酮(chlorothialidon)、氯噻嗪、雙氯非那胺(dichlorofenamide)、氫氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲達(dá)帕胺(indapamide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)等噻嗪類(lèi)利尿劑；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸(flosemide)、苯乙酰胺(tolusemide)等髓袢利尿劑；阿米洛利(amyloride)、氨苯蝶啶等鈉利尿劑；螺內(nèi)酯、依普利酮(epilenone)等醛固酮拮抗劑類(lèi)利尿藥等；2)醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、美他洛爾(metaprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(probanolol)、索他洛爾(sotalol)、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)等β-腎上腺素阻滯藥；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(bepridil)、西尼地平(cinaldipine)，氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)，依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來(lái)米地平(lemildipine)、樂(lè)卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米(verapamil)等鈣通道阻滯藥；4)貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴(lài)諾普利(rosinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindoropril)、喹那普利(quanipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(tenocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；5)奧馬曲拉(omapatrilat)、坎沙曲拉(cadoxatril)、依卡曲爾(ecadotril)、法西多曲(fosidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等內(nèi)皮素拮抗劑；7)肼屈嗪(hydralazine)、可樂(lè)定(clonidine)、米諾地爾(minoxidil)、煙醇(nicotinylalcohol)等血管舒張藥；8)坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eporsartan)、厄貝沙坦(iribesartan)、氯沙坦(losartan)、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗劑；9)尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾(amoslalol)等α/β腎上腺素阻滯藥；10)特拉唑嗪(terazosin)、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、萘哌地爾(naphthopidil)、吲哚胺(indolamin)、WHIP164、XEN010等α1阻滯藥；11)洛非西定(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、氯芐氨胍(guanobenz)等α2激動(dòng)劑；以及12)醛甾酮抑制劑。
上述抗肥胖藥包括，例如1)帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、丙米嗪(imipramine)等5HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；2)GW320659、地昔帕明(desipramine)、他舒普侖(talsupram)、諾米芬辛(nomifensin)等去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；3)利莫那班(賽諾菲-圣德拉堡制藥公司)、SR-147778(賽諾菲-圣德拉堡制藥公司)、BAY-65-2520(拜爾制藥公司)、SLV-319(Solvey制藥公司)、以及其它在USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP 5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP5,292,736、USP 5,624,941、USP 6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公開(kāi)的化合物等大麻-1受體1(CB-1)拮抗劑/反向激動(dòng)劑；4)WO01/87355、WO02/08250等中公開(kāi)的化合物等腦腸肽拮抗劑；5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公開(kāi)的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、普芬(proxyfen)衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等組胺(H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其它的在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和JP-A-2001-226269中公開(kāi)的化合物等MCH-1R拮抗劑；7)MCH-2R激動(dòng)劑/拮抗劑；8)異丙基3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879和其它的在USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公開(kāi)的化合物等NPY1拮抗劑；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22和其它的在USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP 6,258,837、USP6,313,298、USP 6,337,332、USP 6,329,395、USP 340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman et al.，J.Med.Chem.，434288-4312(2000)中公開(kāi)的化合物等NPY5拮抗劑；10)人重組瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組蛋氨酰瘦蛋白(Amgen)等瘦蛋白；11)USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP 5,552,522、USP 5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公開(kāi)的化合物等瘦蛋白衍生物；12)納美芬(RevexTM)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮(naltorexone)、WO00/21509中公開(kāi)的化合物等阿片類(lèi)拮抗劑；13)SB-334867A、以及其它的在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公開(kāi)的化合物等阿立新拮抗劑；14)鈴蟾肽受體亞型-3激動(dòng)劑；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及其它的在USP 5,739,106中公開(kāi)的化合物等縮膽囊肽A(CCK-A)激動(dòng)劑；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)引子)化合物；17)axokine(Regeneron制藥公司)和其它的在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開(kāi)的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255以及在USP 6,358,951、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)Nos.2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888等中公開(kāi)的化合物等生長(zhǎng)激素分泌受體激動(dòng)劑；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348以及其它的在USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開(kāi)的化合物等5-羥色胺受體-2C激動(dòng)劑；20)黑皮質(zhì)素-3受體激動(dòng)劑；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)以及其它的在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開(kāi)的化合物等黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑；22)西布曲明(MeridiaTM/ReductilTM)及其鹽、以及其它的在USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開(kāi)的衍生物等單胺再吸收抑制劑；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)以及其它的在USP 6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開(kāi)的化合物等5-羥色胺再攝取抑制劑；24)胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑；25)托吡酯(topiramate)(TopimaxTM)；26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；27)乙酰基CoA羧化酶-2(ACC2)抑制劑；28)AD9677/TAK677(大日本制藥/武田藥品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114、SR59119A以及其它的在USP 5,705,515、USP 5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公開(kāi)的化合物等β-腎上腺素受體-3激動(dòng)劑；29)二?；视王；D(zhuǎn)移酶-1抑制劑；30)二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶-2抑制劑；31)carulenin、C75等脂肪酸合成抑制劑；32)茶堿、己酮可可堿(pentoxiphylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、氨力農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制劑；33)KB-2611(KaroBio BMS)以及其它的在WO02/15845、JP-A-2000-256190中公開(kāi)的化合物等甲狀腺激素-β激動(dòng)劑；34)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、維甲酸(retinoicacid)、以及其它的在WO99/00123中公開(kāi)的化合物等UCP(解偶聯(lián)蛋白)-1，2或3活性化物質(zhì)；35)油酰雌酮(oleoylestrone)、以及其它的在del Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開(kāi)的化合物等?；萍に?acylestrogen)；36)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；37)BVT3498、BVT2733以及其它的在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開(kāi)的化合物等11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶-1抑制劑；38)硬脂酰-CoA脫飽和酶-1抑制劑；39)異亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、纈胺酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公開(kāi)的化合物等二肽基肽酶-IV抑制劑；40)奧利司他(tetrahydroliptatin)(Orlistat/XenicalTM)、Triton WR1339、RHC80267、尼泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin)、二乙基傘形酮磷酸鹽(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、四氫鄰吡喃酮(valilactone)、esteracin、厄比內(nèi)酯A(ebelactone A)、厄比內(nèi)酯B(ebelactone B)、RHC80267、以及其它的在WO01/77094、USP 4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP 5,391,571、USP 5,602,151、USP4,405,644、USP 4,189,438和USP 4,242,453中公開(kāi)的化合物等脂肪酶抑制劑；41)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；42)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；43)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；44)磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。
上述組合藥物，可以通過(guò)組合本發(fā)明的化合物和上述并用藥物的一種或兩種以上而得到。另外，上述組合藥物通過(guò)與選自糖尿病治療藥和高脂血癥治療藥的一種或兩種以上藥物組合，從而對(duì)代謝性疾病的預(yù)防和治療有用。特別是含有高血壓治療藥和抗肥胖藥的組合，由于加入了糖尿病治療藥和/或高脂血癥治療藥，從而具有協(xié)同效果而對(duì)代謝性疾病的預(yù)防和治療有用。
另一方面，本發(fā)明化合物可以與抗精神病藥組合使用。已知抗精神病藥特別是具有增加體重副作用的非典型抗精神病藥，本發(fā)明化合物與此類(lèi)抗精神病藥并用可以有效地抑制該副作用。所述精神病藥包括，例如奧氮平(olanzapine)、利培酮(Risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮(Paliperidone)、氯氮平(Clozapine)等。通過(guò)將本發(fā)明化合物和抗精神病藥組合使用，可以改善由抗精神病藥誘發(fā)的血壓、葡萄糖和脂質(zhì)水平升高等代謝參數(shù)。而且，給藥量、給藥對(duì)象、給藥途徑、給藥劑型等條件可以適用前面所述的方法。

具體實(shí)施例方式 以下列舉實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。另外，作為柱用硅膠，使用WakogelTM C-200(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)；作為填充好的硅膠柱，使用FLASH+TM柱體、KP-Sil或FPNH、FLASH 12+M、FLASH25+S、FLASH25+M或FLASH40+M等(BiotageJapan)；作為制備型薄層色譜法，使用Kieselgel 60F254(Merck)。質(zhì)譜測(cè)定采用QuattroII(Micromass)。
實(shí)施例 參考例1酮醇10的合成 參考例1-1 3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成 在0℃下向3，4-二氟苯甲酸(10.0g)的氯仿溶液(115mL)中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.3g)、1-羥基苯并三唑水合物(14.5g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基羧基酰亞胺鹽酸鹽(18.2g)和三乙胺(44.5mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)?residue)用硅膠柱色譜法純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(12.8g)。
質(zhì)譜ESI-MS檢測(cè)m/z 202[M+H]+ 參考例1-2 4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成 使用4-氟苯甲酸(2.00g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(2.09g)。
ESI-MS Foundm/z 184[M+H]+ 參考例1-3 5-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成 使用5-氟吡啶-2-羧酸(4.50g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(5.88g)。
ESI-MS Foundm/z 185[M+H]+ 參考例1-4 5-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成 使用5-氯吡啶-2-羧酸(1.00g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.03g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+ 參考例1-5 6-氯-N-甲基-N-(甲基氧基)-3-吡啶甲酰胺的合成 使用6-氯吡啶-3-羧酸(5.00g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(4.96g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+ 參考例1-6 1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇的合成 在-78℃下向2，5-二溴吡啶(15.0g)的二乙醚溶液(225mL)中加入2.59M正丁基鋰的己烷溶液(29.3mL)，攪拌1小時(shí)。向其中加入二甲基乙酰胺(7.30mL)后，在0℃下攪拌1小時(shí)。在0℃，加入硼氫化鈉(4.79g)和甲醇(50.0mL)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸水溶液和2N氫氧化鈉水溶液后，用氯仿萃取。用水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3～5/5)純化，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(7.62g)。
ESI-MS Foundm/z 202[M+H]+ 參考例1-7 2-溴-5-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶的合成 在0℃下向參考例1-6中得到的化合物(6.00g)和咪唑(4.05g)的DMF溶液(20.0mL)中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.93g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水后，用二乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝98/2～95/5)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(7.91g)。
ESI-MS Foundm/z 316[M+H]+ 參考例1-8 [(4-溴-3-氟芐基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成 使用4-溴-3-氟苯基甲醇(1.12g)，與參考例1-7進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.68g)。
ESI-MS Foundm/z 319[M+H]+ 參考例1-9 [(4-溴-2-氟芐基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成 使用4-溴-2-氟苯基甲醇(2.08g)，與參考例1-7進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(3.11g)。
ESI-MS Foundm/z 319[M+H]+ 參考例1-10 (3，4-二氟苯基){4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}甲酮的合成 在-78℃下向2-[(4-溴芐基)氧基]四氫-2H-吡喃(6.04g)的THF溶液(50.0mL)中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(19.0mL)，攪拌1小時(shí)。在-78℃下向其中加入?yún)⒖祭?-1中得到的酰胺(5.00g)的THF溶液(12.0mL)，攪拌1小時(shí)后，進(jìn)一步在0℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯化銨水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～8/2)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(4.06g)。
ESI-MS Foundm/z 333[M+H]+ 參考例1-11 (3，4-二氟苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲酮的合成 在室溫下，向參考例1-10中得到的化合物(4.00g)的甲醇溶液(60.0mL)中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(22.9mg)，攪拌5.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～6/4)純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.75g)。
ESI-MS Foundm/z 249[M+H]+ 參考例1-12 使用上述參考例1中得到的各種酰胺7和芳基溴8(包含文獻(xiàn)已知化合物)，在參考例1-10、1-11以及表2-1、表2-2中所示的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到下述的酮醇10。
[表2] 表2-1酮醇10的合成
條件a)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時(shí)b)正丁基鋰，甲苯-己烷，-78℃，1小時(shí)，0℃，18小時(shí) c)氯化異丙基鎂，THF，0℃，1小時(shí)，室溫，13小時(shí) d)對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)，甲醇，室溫，1小時(shí)e)四丁基氟化銨(TBAF)，THF，0℃，1-2小時(shí) [表3] 表2-2酮醇10的合成
條件a)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時(shí)b)對(duì)甲苯磺酸，甲醇，室溫，1小時(shí) c)四丁基氟化銨，THF，0℃，1-2小時(shí) 參考例2溴化物(IV)的合成 參考例2-1 N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成， 使用5-甲基吡嗪-2-羧酸(10.0g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(13.2g)。
ESI-MS Foundm/z 182[M+H]+ 參考例2-2 (3，4-二氟苯基)(5-甲基吡嗪-2-基)甲酮的合成 在-78℃下向參考例2-1中得到的化合物(3.00g)的THF溶液(50.0mL)中加入0.5M 3，4-二氟苯基溴化鎂的THF溶液(33.2mL)，攪拌2小時(shí)。升溫至0℃后，加入氯化銨水溶液和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝8/2)純化，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(1.85g)。
ESI-MS Foundm/z 235[M+H]+ 參考例2-3 [5-(溴甲基)吡嗪-2-基](3，4-二氟苯基)甲酮的合成 室溫下，向參考例2-2中得到的化合物(500mg)的四氯化碳溶液(29.0mL)中加入N-溴丁二酰亞胺(495mg)，在光照射下加熱回流3.5小時(shí)。使用桐山(KIRIYAMA)漏斗過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(291mg)。
ESI-MS Foundm/z 313[M+H]+ 參考例2-4 N-甲氧基-N，2-二甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成 使用2-甲基吡啶-5-羧酸(3.00g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.12g)。
ESI-MS Foundm/z 182[M+H]+ 參考例2-5 4-溴-1-甲基-2-(甲基硫代)苯的合成 室溫下，向4-溴-2-氟甲苯(3.00mL)的DMF溶液(15.0mL)中加入甲基硫化鈉(1.84g)后，在50℃下攪拌18小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液后，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/二乙醚＝200/1～50/1)純化，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.51g)。
ESI-MS Foundm/z 218[M+H]+ 參考例2-6 使用上述參考例2中得到的各種酰胺12或芳基溴7(含有文獻(xiàn)已知化合物)，在參考例1-10、2-2、2-3以及表3所示的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到下述的溴化物(IV)。
[表4] 表3溴化物(IV)的合成
條件a)3，4-二氟苯基溴化鎂，THF，0℃，1-3小時(shí) b)(1)正丁基鋰，THF，-78℃，1-2小時(shí)，然后3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (2)間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)，氯仿，0℃，4小時(shí) c)NBS，hv，氯仿，回流，2-5小時(shí)或者NBS，偶氮二異丁腈(AIBN)，氯仿，回流，2-5小時(shí) 參考例3-醛(IVa)的合成 參考例3-1 5-溴-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺的合成 使用5-溴嘧啶-2-羧酸(21.6g)，與參考例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(19.3g)。
ESI-MS Foundm/z 246[M+H]+ 參考例3-2 (5-溴嘧啶-2-基)(3，4-二氟苯基)甲酮的合成 使用參考例3-1中得到的化合物(10.0g)，與參考例2-2進(jìn)行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(11.7g)。
ESI-MS Foundm/z 299[M+H]+ 參考例3-3 (3，4-二氟苯基)(5-乙烯基嘧啶-2-基)甲酮的合成 向乙烯基三氟硼酸鉀(7.19g)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵基]鈀(II)二氯化物(654mg)和參考例3-2中得到的化合物(11.0g)的異丙醇溶液(223mL)中加入三乙胺(6.28mL)，在80℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液之后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝85/15～5/5)純化。對(duì)所生成的固體用二異丙基醚/己烷(5/5)混合溶劑洗滌，得到淡褐色固態(tài)的標(biāo)題化合物(7.80g)。
ESI-MS Foundm/z 247[M+H]+ 參考例3-4 (3，4-二氟苯基)[5-(1，2-二羥基乙基)嘧啶-2-基]甲酮的合成 室溫下，向參考例3-3中得到的化合物(7.51g)和4-甲基嗎啉-N-氧化物(7.37g)的乙腈(90.0mL)/水(30.0mL)混合溶液中加入0.1M四氧化鋨溶液(3.05mL)，攪拌過(guò)夜。冷卻至0℃之后，向反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)純化，得到褐色固態(tài)的標(biāo)題化合物(6.62g)。
ESI-MS Foundm/z 281[M+H]+ 參考例3-5 2-(3，4-二氟苯甲?；?嘧啶-5-甲醛的合成 在0℃下向參考例3-4中得到的化合物(4.26g)的THF溶液(150mL)中加入高碘酸鈉(3.90g)的水溶液(50.0mL)，室溫下攪拌過(guò)夜。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，得到褐色固態(tài)的標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(3.78g)。
ESI-MS Foundm/z 249[M+H]+ 參考例4-胺化合物(V)的合成 參考例4-1 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 在-78℃下向2，2，6，6-四甲基哌嗪(162mL)的THF溶液(900mL)中滴加2.55M正丁基鋰的己烷溶液(500mL)。攪拌1小時(shí)后，在-78℃下用1小時(shí)滴加6-氯煙酸(50.2g)的THF溶液(450mL)。進(jìn)一步攪拌2小時(shí)后，在-78℃下滴加1-芐基-4-哌啶酮(177mL)的THF溶液(150mL)。攪拌2小時(shí)后，加入水(500mL)，升溫至室溫。分離水層后，用1N氫氧化鈉水溶液萃取有機(jī)層。將所得水層用二乙醚萃取后，向水層中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)為酸性(pH～1)。攪拌1小時(shí)后，濾取所析出的紅褐色固體，用水洗滌后，溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)枚颐严礈欤玫降S色固態(tài)的標(biāo)題化合物(60.1g)。
ESI-MS Foundm/z 329[M+H]+ 參考例4-2 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 在-78℃下向參考例4-1中得到的化合物(54.8g)的氯仿溶液(600mL)中滴加1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(300mL)。攪拌1小時(shí)后，加入十水硫酸鈉化合物(300g)，室溫下攪拌10小時(shí)。過(guò)濾分離固體，減壓濃縮濾液。將殘?jiān)枚颐?己烷(1/1)混合溶劑洗凈，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(46.2g)。
ESI-MS Foundm/z 331[M+H]+ 參考例4-3 1′-芐基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 在0℃下向參考例4-2中得到的化合物(41.2g)的乙腈溶液(800mL)中加入硼氫化鈉(7.71g)和三氟化硼-醚絡(luò)合物(52.6mL)。加熱到60℃攪拌1小時(shí)后，再次冷卻到0℃，加入1N氫氧化鈉水溶液(pH～10)。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮之后，向殘?jiān)屑尤爰状?200mL)和1N鹽酸(400mL)，在100℃攪拌10小時(shí)。減壓濃縮甲醇之后，在0℃下加入5N氫氧化鈉溶液(pH～10)。濾取所析出的固體，用水洗滌。減壓下干燥，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(40.0g)。
ESI-MS Foundm/z 315[M+H]+ 參考例4-4 1′-芐基-6-(芐基氧基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]鹽酸鹽的合成 在0℃下向參考例4-3中得到的化合物(20.0g)和芐醇(7.55mL)的DMF溶液(150mL)中加入氫化鈉(3.81g)。加熱到60℃并攪拌12小時(shí)后，再在0℃下加入氫化鈉(3.81g)。加熱到90℃并攪拌5小時(shí)后，冷卻至0℃，加入2N鹽酸水溶液(160mL)。濾取所析出的固體，用水洗滌。減壓下干燥，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(23.2g)。
ESI-MS Foundm/z 387[M+H]+ 參考例4-5 叔丁基6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃，氮?dú)鈿夥障?，向參考?-4中得到的化合物(5.00g)和環(huán)己烯(11.9mL)的甲醇溶液(125mL)中加入20％氫氧化鈀-碳(1.50g)。加熱到85℃，攪拌2小時(shí)后，再冷卻到0℃，加入三乙胺(4.93mL)和二碳酸二叔丁基酯(3.09g)。室溫下攪拌12小時(shí)后，過(guò)濾分離固體。減壓濃縮濾液后，將殘?jiān)苡诼确轮校尤腼柡吞妓釟溻c水溶液。用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)枚颐?己烷(1/1)混合溶劑洗滌，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(3.38g)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-6 叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-碳酸酯的合成 在0℃下向參考例4-5中得到的化合物(24.4g)的DMF溶液(500mL)中加入氟化銫(37.5g)和碘甲烷(6.16mL)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)液注入到飽和食鹽水中，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝80/1～20/1)純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(21.8g)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-7 叔丁基5-乙基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯和叔丁基6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-5中得到的化合物(500mg)和碘乙烷，與參考例4-6進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物N-乙基體(210mg)、以及白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物O-乙基體(180mg)。
ESI-MS Foundm/z 335[M+H]+ 參考例4-8 6-氟-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]鹽酸鹽的合成 向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](20.0g)的甲醇溶液(300mL)中加入20％氫氧化鈀-碳(21.1g)。在氫氣氣氛(1個(gè)大氣壓)、室溫下攪拌過(guò)夜后，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)系統(tǒng)。用硅藻土(Celite)過(guò)濾后，減壓下濃縮濾液，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(14.1g)。
ESI-MS Foundm/z 209[M+H]+ 參考例4-9 叔丁基6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃下向參考例4-8中得到的化合物(14.1g)的1，4-二噁烷(100mL)/水(100mL)混合溶液中加入三乙胺(24.3mL)和二碳酸二叔丁基酯(12.6g)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，用己烷洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(15.4g)。
ESI-MS Foundm/z 309[M+H]+ 參考例4-10 叔丁基6-氧代-5，6-二氫-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-8中得到的化合物(14.9g)中加入6N鹽酸水溶液(100mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，在0℃下向殘?jiān)?，4-二噁烷(60.0mL)/水(60.0mL)混合溶液中加入三乙胺(25.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g)。室溫下攪拌過(guò)夜后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(18.2g)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-11 叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-10中得到的化合物(3.00g)，與參考例4-6進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.26g)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-12 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 使用2-氯煙酸(10.0g)，與參考例4-1進(jìn)行同樣的操作，得到淡褐色固態(tài)的標(biāo)題化合物(7.01g)。
ESI-MS Foundm/z 329[M+H]+ 參考例4-13 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 使用參考例4-12中得到的化合物(6.50g)，與參考例4-2進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(6.50g)。
ESI-MS Foundm/z 331[M+H]+ 參考例4-14 1′-芐基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-13中得到的化合物(6.50g)，與參考例4-3行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(4.68g)。
ESI-MS Foundm/z 315[M+H]+ 參考例4-15 1′-芐基-4-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-14中得到的化合物(3.29g)和4-甲氧基芐基醇，與參考例4-4進(jìn)行同樣的操作，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(3.37g)。
ESI-MS Foundm/z 417[M+H]+ 參考例4-16 叔丁基4-氧代-4，5-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-15中得到的化合物(1.51g)和1，4-環(huán)己二烯(3.39mL)的乙醇溶液(36.0mL)中加入10％鈀-碳(1.93g)，加熱回流4天。硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。在0℃下向殘?jiān)?，4-二噁烷(9.00mL)/水(9.00mL)混合溶液中加入三乙胺(1.02mL)和二碳酸二叔丁基酯(792mg)后，室溫下攪拌過(guò)夜。減壓下濃縮反應(yīng)液后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(752mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-17 叔丁基5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-16中得到的化合物(500mg)，與參考例4-6進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(466mg)。
ESI-MS Foundm/z 321[M+H]+ 參考例4-18 1′-芐基-7-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺的合成 向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](50.0g)的異丙醇溶液(125mL)中加入25％氨水溶液(125mL)，在密封管中140℃下加熱攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)液后，冷卻至0℃，加入10％磷酸溶液調(diào)節(jié)為酸性(pH～3)。用二乙醚萃取水層后，向水層中加入4N氫氧化鈉水溶液(pH，～10)。將其用氯仿萃取后，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，用二異丙基醚洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(39.7g)。
ESI-MS Foundm/z 330[M+H]+ 參考例4-19 1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺鹽酸鹽的合成 使用參考例4-18中得到的化合物(10.0g)，與參考例4-8進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(6.56g)。
ESI-MS Foundm/z 206[M+H]+ 參考例4-20 叔丁基6-氨基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-19中得到的化合物(10.0g)，與參考例4-9進(jìn)行同樣的操作，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(10.6g)。
ESI-MS Foundm/z 306[M+H]+ 參考例4-21 叔丁基6-(乙酰基氨基)-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 在0℃下向參考例4-20中得到的化合物(10.5g)的吡啶溶液(86.0mL)中加入乙酸酐(4.85mL)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(12.1g)。
ESI-MS Foundm/z 348[M+H]+ 參考例4-22 N-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基乙酰胺鹽酸鹽的合成 在0℃下向參考例4-21中得到的化合物(1.00g)中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(20mL)，攪拌30分鐘。用二乙醚洗滌所析出的固體，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(808mg)。
ESI-MS Foundm/z 248[M+H]+ 參考例4-23 1′-芐基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成 使用5，6-二氯煙酸(5.00g)，與參考例4-1進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(3.17g)。
ESI-MS Foundm/z 363[M+H]+ 參考例4-24 1′-芐基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成 使用參考例4-23中得到的化合物(2.00g)，與參考例4-2進(jìn)行同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(2.01g)。
ESI-MS Foundm/z 365[M+H]+ 參考例4-25 1′-芐基-6，7-二氯3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成 使用參考例4-24中得到的化合物(1.74g)，與參考例4-3進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(1.46g)。
ESI-MS Foun dm/z 349[M+H]+ 參考例4-26 N-(1′-芐基-7-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基)乙酰胺的合成 向參考例4-25中得到的化合物(400mg)的異丙醇溶液(4.00mL)中加入25％氨水溶液(4.00mL)，在密封管中190℃下加熱攪拌3天。減壓下濃縮反應(yīng)液后，在0℃下向殘?jiān)倪拎と芤?10.0mL)中加入乙酸酐(165μL)后，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(325mg)。
ESI-MS Foundm/z 372[M+H]+ 參考例4-27 N-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基乙酰胺鹽酸鹽的合成 向參考例4-26中得到的化合物(100mg)和1，4-環(huán)己二烯(250μL)的乙醇溶液(2.5mL)中加入10％鈀-碳(287mg)，加熱回流3天。進(jìn)行硅藻土過(guò)濾后，減壓下濃縮濾液，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(79.4mg)。
ESI-MS Foundm/z 248[M+H]+ 參考例4-28 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮的合成 在-78℃下向N-苯基-4-吡啶甲酰胺(131g)的THF溶液(4.00L)中滴加2.71M正丁基鋰的己烷溶液(500mL)。攪拌2.5小時(shí)后，在-78℃下滴加1-芐基-4-哌啶酮(125g)的THF溶液(650mL)，攪拌1小時(shí)。升溫至-20℃后，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.00L)并進(jìn)行減壓濃縮。用乙酸乙酯萃取后，向水層中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)為酸性(pH～1)。攪拌1小時(shí)后，加入12％碳酸鉀水溶液進(jìn)行中和(pH～8)。濾取所析出的固體，用水洗滌后，溶于氯仿中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(152g)。
ESI-MS Foundm/z 295[M+H]+ 參考例4-29 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-醇的合成 使用參考例4-28中得到的化合物(150g)，與參考例4-2進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(160g)。
ESI-MS Foundm/z 297[M+H]+ 參考例4-30 1-芐基-4-[4-(羥基甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇的合成 在0℃下向參考例4-29中得到的化合物(155g)的乙醇溶液(2.70L)中加入硼氫化鈉(19.8g)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。再次冷卻到0℃，加入甲醇(2.70L)后，加入6N鹽酸水溶液(770mL)。加入4N氫氧化鈉水溶液(1.10L)(pH～10)，進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤爰状?500mL)和THF(1.50L)，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，濾取所析出的固體。用二異丙基醚洗滌，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(134g)。
ESI-MS Foundm/z 299[M+H]+ 參考例4-31 1′-芐基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]的合成 在0℃下向參考例4-30中得到的化合物(132g)和三乙胺(185mL)的氯仿溶液(2.00L)中加入甲磺酰氯(41.1mL)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮后，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。向有機(jī)層中加入氯化銨水溶液，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷、乙酸乙酯/氯仿＝4/1，乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝9/1/1)純化，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(110g)。
ESI-MS Foundm/z 281[M+H]+ 參考例4-32 1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]二鹽酸鹽的合成 向參考例4-31中得到的化合物(89.6g)的甲醇溶液(1.20L)中加入20％氫氧化鈀-碳(50.0g)。在氫氣氣氛(1個(gè)大氣壓、室溫下攪拌過(guò)夜后，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系。進(jìn)行硅藻土過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，得到淡黃色油狀的殘?jiān)?56.6g)。向其中加入甲醇(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，在0℃下加入4N鹽酸-乙酸乙酯(160mL)。減壓濃縮后，加入二異丙基醚(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，室溫下攪拌15分鐘。濾取所析出的固體后，用乙酸乙酯洗滌，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(70.2g)。
ESI-MS Foundm/z 191[M+H]+ 參考例4-33 叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 使用參考例4-32中得到的化合物(2.00g)，與參考例4-9進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.31g)。
ESI-MS Foundm/z 291[M+H]+ 參考例4-34 叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯5-氧化物的合成 室溫下，向參考例4-33中得到的化合物(500mg)的氯仿溶液(10mL)中加入間氯過(guò)苯甲酸(387mg)，然后攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮有機(jī)層。向殘?jiān)屑尤攵惐押?，濾取所產(chǎn)生的固體，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(405mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-35 叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯的合成 使用3-吡啶羧酸，與參考例4-28～4-33進(jìn)行同樣的操作，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 291[M+H]+ 參考例4-36 叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯5-氧化物的合成 使用參考例4-35中得到的化合物(500mg)，與參考例4-34進(jìn)行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(435mg)。
ESI-MS Foundm/z 307[M+H]+ 參考例4-37 1，1-二甲基乙基6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成 向參考例4-8中得到的化合物(5.00g)中加入25％溴化氫-乙酸(20.0mL)，120℃下加熱回流過(guò)夜。減壓下濃縮反應(yīng)液后，在0℃下向殘?jiān)?，4-二噁烷(20.0mL)和水(20.0mL)混合溶液中加入三乙胺(14.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.46g)。0℃下攪拌30分鐘后，向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(2.53g)。
ESI-MS Foundm/z 369[M+H]+ 參考例5酮化合物(II)的合成 參考例5-1 (3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮的合成 在0℃下向參考例1-11中得到的化合物(1.00g)和三乙胺(1.98mL)的乙酸乙酯溶液(13.0mL)中加入甲磺酰氯(780μL)，攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，得到白色固態(tài)的4-(3，4-二氟苯甲?；?芐基甲磺酸酯(benzyl methanesulfonate)的粗產(chǎn)物(1.33g)。
在0℃下向參考例4-8中得到的化合物(986mg)的氯仿溶液(15.0mL)中加入三乙胺(1.70mL)。向其中加入上述得到的甲磺酸酯(1.33g)的氯仿溶液(5.00mL)，室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.16g)。
ESI-MS Foundm/z 439[M+H]+ 參考例5-1-1 使用參考例1和2中得到的各種酮醇10或溴化物(IV)以及參考例4中得到的各種胺(V)，與參考例5-1進(jìn)行同樣的操作，得到下述酮(II)。
[表5] 表4-1酮(II)的合成
35 條件a)三乙胺(Et3N)或N，N-二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt)，氯仿，0℃，1小時(shí)，常溫，1-5天 [表6] 表4-2酮(II)的合成
條件a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分鐘 b)三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小時(shí)，室溫，1天 參考例5-2 1′-({6-[(3，4-二氟苯基)羰基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成 使用參考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮(39.8mg)，與參考例5-1進(jìn)行同樣的操作，得到對(duì)應(yīng)的甲磺酸酯的粗產(chǎn)物(褐色油狀)(52.4mg)。在0℃下，向參考例4-6中得到的化合物(51.3mg)中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(5.00mL)，攪拌20分鐘后，減壓下濃縮反應(yīng)液。向殘?jiān)屑尤肼确?5.00mL)后，在0℃下滴加三乙胺(107μL)和上述甲磺酸酯(52.4mg)的氯仿溶液(3.00mL)。0℃下攪拌1小時(shí)后，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝30/1)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(59.8mg)。
ESI-MS Foundm/z 452[M+H]+ 參考例5-3 使用參考例1中得到的各種酮醇10和參考例4-6中得到的胺前體，與參考例5-2進(jìn)行同樣的操作，得到下述的酮(II)。
[表7] 表5酮(II)的合成
條件a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分鐘b)4M鹽酸-乙酸乙酯，0℃，30分鐘 c)三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小時(shí)，室溫，1天 參考例6酮(II)的合成 參考例6-1 (3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮的合成 在0℃下向參考例4-32中得到的化合物(4.00g)的THF溶液(100mL)中加入三乙胺(8.55mL)，將其在0℃下滴加到參考例3-5中得到的化合物(3.77g)的THF溶液(50.0mL)中。加入甲醇(50.0mL)后，室溫下攪拌1小時(shí)。室溫下加入0.30M氯化鋅(II)-氰基硼氫化鈉(sodiumcyanotrihydroborate)的甲醇溶液(100mL)，攪拌過(guò)夜。冷卻到0℃后，向反應(yīng)液中加入水，減壓下濃縮。向殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮有機(jī)層。向所得的(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲醇的殘?jiān)?6.93g)中加入氯仿(152mL)，在室溫下向其中加入85％二氧化錳(15.5g)，攪拌過(guò)夜。硅藻土過(guò)濾后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(4.01g)。
ESI-MS Foundm/z 423[M+H]+ 參考例6-2 (3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮的合成 使用參考例4-8中得到的化合物(66.0mg)和參考例3-5中得到的化合物(67.0mg)，與參考例6-1進(jìn)行同樣的操作，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(34.8mg)。
ESI-MS Foundm/z 441[M+H]+ 參考例7肟(IVc″)的合成 參考例7-1 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的合成 向參考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)-2-吡啶基]甲酮(1.36g)的吡啶溶液(25.0mL)中加入O-(2-羥基-2-甲基丙基)羥胺鹽酸鹽(2.41g)，室溫下攪拌過(guò)夜。減壓餾去吡啶后，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)純化。用高效液相色譜法(YMC-CombiPrepTM pro C-18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)進(jìn)行幾何異構(gòu)體的分離，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(Z)型(435mg)、淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(E)型(1.17g)。
標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，4.10(2H，s)，4.83(2H，s)，7.08-7.17(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝1.5Hz). ESI-MS Foundm/z 337[M+H]+ 標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.25(6H，s)，4.15(2H，s)，4.77(2H，s)，7.15-7.33(3H，m)，7.78-7.79(2H，m)，8.56(1H，s). ESI-MS Foundm/z 337[M+H]+ 參考例8肟(IVc′)的合成 參考例8-1 4-[(乙?；趸?甲基]苯甲酸的合成 向4-(羥基甲基)苯甲酸(18.3g)的氯仿溶液(300mL)中加入乙酸酐(60.0mL)和吡啶(2.00mL)，80℃下攪拌3小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液后，向殘?jiān)屑尤胨?600mL)，在90℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0℃，濾取所生成的白色固體。將所得的固體用水洗滌，并溶于乙酸乙酯中。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(21.0g)。
ESI-MS Foundm/z 217[M+Na]+ 參考例8-2 4-{[2-氟乙氧基)氨基]羰基}芐基乙酸酯的合成 在0℃下向參考例8-1中得到的化合物(7.77g)的DMF溶液(160mL)中加入O-(2-氟乙基)羥胺鹽酸鹽(2.41g)、N-乙基二異丙基胺(35.0mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(16.7g)，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(7.39g)。
ESI-MS Foundm/z 256[M+H]+ 參考例8-3 4-{(Z)-溴[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基乙酸酯的合成 向參考例8-2中得到的化合物(8.41g)的乙腈溶液(150mL)中加入四溴化碳(14.9g)和三苯基膦(11.8g)，80℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的白色固體。減壓下濃縮濾液后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.76g)。
ESI-MS Foundm/z 318[M+H]+ 參考例8-4 4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基乙酸酯的合成 向參考例8-3中得到化合物(9.26g)的甲苯溶液(116mL)中加入3，4-二氟苯基硼酸(boronic acid)(5.51g)、乙酸鈀(653mg)、三苯基膦(1.53g)和2M碳酸鈉水溶液(29.0mL)，80℃下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(8.97g)。
ESI-MS Foundm/z 352[M+H]+ 參考例8-5 (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 向參考例8-4中得到的化合物(8.97g)的甲醇(200mL)/水(50.0mL)混合溶液中加入碳酸鉀(6.91g)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾除去甲醇后，加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝100/0～70/30)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.71g)。
ESI-MS Foundm/z 310[M+H]+ 參考例8-6 (Z)-[3，4-雙(甲基氧基)苯基][4-(羥基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 使用參考例8-3中得到的化合物和3，4-二甲氧基硼酸，與參考例8-4和8-5進(jìn)行同樣的操作，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 334[M+H]+ 參考例8-7 {5-[(Z)-溴(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯的合成 使用6-(羥基甲基)吡啶-3-羧酸，與參考例8-1～8-3進(jìn)行同樣的操作，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 301[M+H]+ 參考例8-8 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例8-7中得到的化合物，與參考例8-4和8-5進(jìn)行同樣的操作，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 293[M+H]+ 參考例8-9 {6-[(Z)-溴(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基乙酸酯的合成 使用5-(羥基甲基)吡啶-2-羧酸，與參考例8-1～8-3進(jìn)行同樣的操作，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 301[M+H]+ 參考例8-10 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例8-9中得到的化合物，與參考例8-4和8-5進(jìn)行同樣的操作，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 293[M+H]+ 實(shí)施例1-1 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮肟的合成 在0℃下向參考例5-1中得到的化合物(52.0mg)的吡啶溶液(1.20mL)中加入羥胺鹽酸鹽(41.4mg)，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，分別得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(E)型(17.5mg)和標(biāo)題化合物(Z)型(27.4mg)。
標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.67-1.71(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.75-2.78(2H，m)，3.57(2H，s)，4.99(2H，s)，7.09-7.11(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.46(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，11.55(1H，s). ESI-MS Foundm/z 454[M+H]+ 標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.65-1.68(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，3.52(2H，s)，4.97(2H，s)，7.10-7.12(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.18(1H，s)，11.51(1H，s). ESI-MS Foundm/z 454[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實(shí)施例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例1-1-1～1-1-5的化合物。
實(shí)施例1-1-1 (Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.84(2H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.09-7.18(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.95(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 455[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.78(2H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.96(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 455[M+H]+ 實(shí)施例1-1-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.61(2H，s)，5.08(2H，s)，7.18-7.28(3H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.84(2H，s)，8.50-8.51(3H，m)，11.50(1H，brs). ESI-MS Foundm/z 437[M+H]+ 實(shí)施例1-1-3 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺?；?-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.93(4H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.46(3H，s)，4.04(2H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.20(1H，d，J＝5.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝11.1，8.9Hz)，7.57-7.62(2H，m)，8.14(1H，s)，8.38(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz)，9.39(1H，s). ESI-MS Foundm/z 514[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺?；?-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.93(4H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.42(3H，s)，4.01(2H，s)，5.05(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.33(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，8.26(1H，s)，8.43(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，10.35(1H，s). ESI-MS Foundm/z 514[M+H]+ 實(shí)施例1-1-4 1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-2.05(4H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.84(2H，s)，6.38(1H，s)，7.17-7.28(4H，m)，7.30-7.39(2H，m)，8.00(1H，s)，8.64(1H，s). ESI-MS Foundm/z 467[M+H]+ 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.79(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.55(3H，s)，3.66(2H，s)，4.83(2H，s)，6.53(1H，s)，7.19-7.26(4H，m)，7.36(1H，ddd，J＝10.9，7.8，1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1.9Hz). ESI-MS Foundm/z 467[M+H]+ 實(shí)施例1-1-5 N-[1′-({4-(Z)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]苯基}甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.77-1.81(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.05(3H，s)，2.43-2.49(2H，m)，2.82-2.85(2H，m)，3.61(2H，s)，5.04(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，8.14(1H，s)，8.85(1H，s). ESI-MS Foundm/z 493[M+H]+ 實(shí)施例1-2 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟的合成 在0℃下向參考例5-1中得到的化合物(48.4mg)的吡啶溶液(1.00mL)中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(46.2mg)，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝95/5×2)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(E)型(14.8mg)、和白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(Z)型(20.5mg)。
標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.89(2H，m)，3.62(2H，s)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 468[M+H]+ 標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，3.99(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 468[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實(shí)施例1-2進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例1-2-1～1-2-7的化合物。
實(shí)施例1-2-1 (Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.79(2H，brs)，3.99(3H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.00(1H，s)，8.55-8.56(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.76(2H，brs)，4.01(3H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.07-7.11(1H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.98(1H，s)，8.61-8.62(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 實(shí)施例1-2-2 (Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.99(3H，s)，5.05(2H，s)，6.78-6.79(1H，m)，7.07-7.14(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.675-8.679(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.83(2H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.61(2H，s)，4.04(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.98(1H，s)，8.53-8.54(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 實(shí)施例1-2-3 (E)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.49(4H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 450[M+H]+ (Z)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.59(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 450[M+H]+ 實(shí)施例1-2-4 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.84(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.83(2H，s)，4.15(3H，s)，5.06(2H，s)，6.91(1H，d，J＝4.0Hz)，7.01(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz). ESI-MS Foundm/z 456[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H.1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.76(2H，s)，3.94(3H，s)，5.06(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20-7.29(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz). ESI-MS Foundm/z 456[M+H]+ 實(shí)施例1-2-5 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.03-2.16(5H，m)，2.43-2.61(2H，m)，2.86-3.00(2H，m)，3.64(2H，brs)，3.96(3H，s)，5.07(2H，s)，7.01-7.20(5H，m)，7.26-7.41(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.84(2H，m)，1.96-2.20(5H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.06(2H，s)，7.11-7.26(6H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.45-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ 實(shí)施例1-2-6 (E)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.86(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.41(3H，s)，2.46-2.55(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.57(2H，s)，3.97(3H，s)，5.08(2H，s)，7.06-7.20(5H，m)，7.35-7.44(2H，m)，8.44-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.82(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.39(3H，s)，2.42-2.51(2H，m)，2.78-2.86(2H，m)，3.54(2H，s)，3.98(3H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.32(6H，m)，8.43-8.53(2H，m). ESI-MS Foundm/z 464[M+H]+ 實(shí)施例1-2-7 (E)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.85(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.08(2H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.19-7.20(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)，8.46-8.47(1H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.60-8.61(1H，m). ESI-MS Foundm/z 434[M+H]+ (Z)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.83(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.85-2.87(2H，m)，3.77(2H，brs)，4.03(3H，s)，5.06(2H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.26-8.27(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.51-8.52(1H，m)，8.63-8.64(1H，m). ESI-MS Foundm/z 434[M+H]+ 實(shí)施例1-3 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-乙基肟以及 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-乙基肟的合成 使用參考例5-1中得到的化合物(48.4mg)和O-乙基羥胺鹽酸鹽(46.2mg)，與實(shí)施例1-2進(jìn)行同樣的操作。用CHIRALPAK AD-H(己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.02)進(jìn)行幾何異構(gòu)體的分離，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(E)型(22.4mg，先洗脫化合物(faster))、和白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(Z)型(29.5mg，后洗脫化合物(later))。
標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.85(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，4.24(2H，q，J＝6.8Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 482[M+H]+ 標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s). ESI-MS Foundm/z 482[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實(shí)施例1-3進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例1-3-1～1-3-4的化合物。
實(shí)施例1-3-1 (E)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.89(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.87-2.92(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，7.18-7.19(1H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.47-8.54(3H，m). ESI-MS Foundm/z 463[M+H]+ (Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.80(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.80-2.85(2H，m)，3.58(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.17-7.18(1H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.45-8.51(2H，m)，8.67-8.68(1H，m). ESI-MS Foundm/z 463[M+H]+ 實(shí)施例1-3-2 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，1.83-1.86(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.67(2H，s)，4.23(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.07-7.16(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.38-7.43(1H，m)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.90(2H，s). ESI-MS Foundm/z 466[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.63(2H，s)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，7.15-7.26(2H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.30-7.35(1H，m)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.79(2H，s). ESI-MS Foundm/z 466[M+H]+ 實(shí)施例1-3-3 1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.50(3H，s)，3.59(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.1，17.4Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.60(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.46(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實(shí)施例1-3-4 1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.78(2H，s)，6.32(1H，s)，7.13(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36-7.39(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.38(1H，d，J＝2.3Hz). ESI-MS Foundm/z 494[M+H]+ 實(shí)施例1-4 1′-({6-[(Z)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮以及 1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成 使用參考例5-2中得到的化合物(50.0mg)和(氨基氧基)環(huán)丙烷鹽酸鹽(48.2mg)，與實(shí)施例1-2進(jìn)行同樣的操作，作為白色無(wú)定形物分別得到標(biāo)題化合物(Z)型(14.7mg)和標(biāo)題化合物(E)型(24.5mg)。
標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.61-0.66(2H，m)，0.71-0.74(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.50(3H，s)，3.57(2H，s)，4.06-4.11(1H，m)，4.80(2H，s)，6.32(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.7，18.1Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.35(1H，ddd，J＝11.4，7.8，1.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，s). ESI-MS Foundm/z 507[M+H]+ 標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.64-0.71(2H，m)，0.75-0.77(2H，m)，1.69-1.86(4H，m)，2.34-2.40(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.12-4.15(1H，m)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.06(1H，s)，7.13-7.20(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)，8.47(1H，s). ESI-MS Foundm/z 507[M+H]+ 實(shí)施例1-5 N′-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)乙酰肼的合成 向參考例5-1中得到的化合物(50.0mg)的甲苯溶液(10.0mL)中，加入乙酰肼(72.0mg)和三氟乙酸(5滴)后，加熱回流下攪拌2天。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)酶咝б合嗌V法(YMC-PackTM pro C-18，H2O(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(10.4mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm) 主要異構(gòu)體(Major Isomer)1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.43(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.65(2H，s)，5.06(2H，s)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.15(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，s)，8.39(1H，s). 少量異構(gòu)體(Minor Isomer)1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.44(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.61(2H，s)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07-7.25(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.99(1H，s)，8.28(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實(shí)施例1-6 N′-{(1E)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}-N-甲基乙酰肼以及 N′-{(1Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}-N-甲基乙酰肼的合成 向參考例5-1-1中得到的(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮(100mg)的乙醇溶液(1.00mL)中，加入N-甲基乙酰肼(0.128mL)和乙酸(0.160mL)，微波照射(160℃，3小時(shí))。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，在0℃下向殘?jiān)腡HF溶液(1.00mL)中加入三乙胺(0.084mL)和乙酰氯(0.034mL)，然后在0℃～室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(KP-NH，F(xiàn)LASH12+M，己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到幾何異構(gòu)體的混合物。進(jìn)一步用高效色譜法(CHIRALPAKTM AD-H，己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.03)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(Z)型(47.0mg，先洗脫化合物)、和無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(E)型(24.5mg，后洗脫化合物)。
標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.90(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.73(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.65(2H，s)，5.08(2H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.18-7.28(4H，m)，7.42-7.52(3H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 491[M+H]+ 標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.85(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.38(3H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，5.06(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.20-7.34(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 491[M+H]+ 實(shí)施例1-7 N-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)甲磺酰胺的合成 向參考例5-1中得到的化合物(135mg)、甲磺酰胺(methanesulfonamide)(29.0mg)和三乙胺(0.086mL)的二氯乙烷溶液(10.0mL)中，加入四氯化鈦(30.0mg)后，在氮?dú)獯嬖谙?，加熱回流下攪?3小時(shí)。在0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(己烷/乙酸乙酯/乙醇＝5/4/1)純化，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(49.1mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.87(2H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.40-2.53(2H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.23(3H，s)，3.65(2H，s)，5.04(2H，s)，6.75-6.80(1H，m)，7.23-7.52(7H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 516[M+H]+ 實(shí)施例2-1 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成 在0℃下向?qū)嵤├?-1-2中得到的化合物(E)型(40.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸鉀(38.2mg)和2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(40.3mg)的DMF溶液(1.50mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(35.2mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.62(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.06(2H，s)，7.16-7.26(3H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55(1H，brs). ESI-MS Foundm/z 483[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實(shí)施例1-1和2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-1-1～2-1-13的化合物。
實(shí)施例2-1-1 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.82-1.85(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.65(2H，s)，4.38-4.40(1H，m)，4.45-4.47(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.08-7.15(1H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67-8.68(1H，m). ESI-MS Foundm/z 483[M+H]+ 實(shí)施例2-1-2 (Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，4.41(2H，dt，J＝28.5，4.2Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.6，4.2Hz)，5.05(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 482[M+H] 實(shí)施例2-1-3 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，先洗脫化合物) 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s). ESI-MS Foundm/z 497[M+H]+ (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，后洗脫化合物(slower)) 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s). ESI-MS Foundm/z 497[M+H]+ 實(shí)施例2-1-4 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.45-2.56(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.63(2H，s)，4.43(2H，dt，J＝27.8，4.4Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.6，4.4Hz)，5.08(2H，s)，7.08-7.25(6H，m)，7.39-7.45(1H，m)，8.47-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實(shí)施例2-1-5 (E)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.85(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.60(2H，brs)，4.45(2H，dt，J＝28.8，4.1Hz)，4.71(2H，dt，J＝47.8，4.1Hz)，5.06(2H，s)，7.11-7.25(5H，m)，7.38-7.47(2H，m)，8.45-8.54(2H，m). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實(shí)施例2-1-6 (E)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDC13，δppm)1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.70(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.5，4.3Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.3Hz)，5.07(2H，s)，7.08-7.21(5H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實(shí)施例2-1-7 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.84(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.46-2.57(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.3，4.1Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.1Hz)，5.05(2H，s)，7.08-7.30(6H，m)，7.37-7.44(1H，m)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝3.9Hz). ESI-MS Foundm/z 500[M+H]+ 實(shí)施例2-1-8 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.85(2H，s)，4.42-4.44(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，8.46(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.93(1H，d，J＝1.6Hz). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實(shí)施例2-1-9 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.82(2H，s)，4.47-4.49(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.65-4.67(1H，m)，4.77-4.79(1H，m)，5.06(2H，s)，7.17-7.28(3H，m)，7.31-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.63-8.64(1H，m)，9.065-9.067(1H，m). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實(shí)施例2-1-10 (Z)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.86(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.98(2H，s)，4.41-4.43(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.41-7.46(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(2H，s). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實(shí)施例2-1-11 (E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.84(2H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.95(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.63-4.65(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，5.07(2H，s)，7.11-7.16(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.80(2H，s). ESI-MS Foundm/z 484[M+H]+ 實(shí)施例2-1-12 N-[1′-(4-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.80-1.83(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.21(3H，s)，2.46-2.51(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，4.36-4.38(1H，m)，4.43-4.45(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.05(2H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，8.09(1H，s)，8.21(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實(shí)施例2-1-13 N-[1′-(4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亞氨基]甲基}芐基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺 1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.77-1.80(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.21(3H，s)，2.41-2.47(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.60(2H，s)，4.37-4.39(1H，m)，4.44-4.46(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.03(2H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，s)，8.24(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實(shí)施例2-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-(氟甲基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-(4-甲基苯磺?；?肟的合成 使用參考例5-1-1中得到的化合物，與實(shí)施例1-1進(jìn)行同樣的操作，得到(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)，在0℃下向所得的該(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸鉀(32.0mg)和氟甲基4-甲基苯磺酸酯(14.3mg)的DMF溶液(1.00mL)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物的氟甲基型(5.4mg)、以及紅色油狀的標(biāo)題化合物的甲基苯磺?；?7.5mg)。
氟甲基型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.78(2H，s)，5.06(2H，s)，5.70(1H，s)，5.84(1H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.45(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.635-8.640(1H，m). ESI-MS Foundm/z 469[M+H]+ 甲基苯磺?；? 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.79(2H，brs)，5.06(2H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55-8.56(1H，m). ESI-MS Foundm/z 591[M+H]+ 實(shí)施例2-3 使用實(shí)施例1-1中得到的肟和2-溴乙基甲基醚，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到下述的化合物。
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.38(3H，s)，3.59(2H，s)，3.66-3.72(2H，m)，4.35(2H，t，J＝4.4Hz)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 512[M+H]+ 實(shí)施例2-4 使用實(shí)施例1-1中得到的肟和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作后，在THF中與氟化四丁基銨反應(yīng)，得到下述的化合物。
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.86(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.29-4.32(2H，m)，5.03(2H，s)，6.74-6.80(1H，s)，7.09-7.14(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 498[M+H]+ 實(shí)施例2-5 使用實(shí)施例1-1中得到的肟、二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽和碳酸銫，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-5-1和2-5-2的化合物。
實(shí)施例2-5-1 (E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-1.88(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.25(6H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.1Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝2.0，7.6，11.2Hz)，7.40-7.44(2H，m)，8.00(1H，s). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實(shí)施例2-5-2 (Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.27(6H，s)，2.38-2.48(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.59(2H，s)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實(shí)施例2-6 使用實(shí)施例1-1中得到的肟和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到下述的化合物。
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.36-2.47(2H，m)，2.77-2.84(2H，m)，2.95-2.98(6H，m)，3.58(2H，s)，4.85(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.22(1H，td，J＝8.0，10.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.49(1H，ddd，J＝11.2，8.0，2.0Hz)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實(shí)施例2-7 使用實(shí)施例1-1中得到的肟和甲基溴乙酸酯，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到下述的化合物。
甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.59(2H，s)，3.78(3H，s)，4.74(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.79(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.98(1H，s). ESI-MS Foundm/z 526[M+H]+ 實(shí)施例2-8 2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺的合成 向?qū)嵤├?-7中得到的化合物(22.0mg)的甲醇溶液(2.00mL)中加入2M甲基胺的THF溶液(210μL)，室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)液之后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝19/1)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(17.0mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.86(3H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，s)，4.66(2H，s)，5.03(2H，s)，5.90-6.05(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.98(1H，s). 質(zhì)譜(ESI)525.2(M+H). ESI-MS Foundm/z 525[M+H]+ 實(shí)施例2-9 使用實(shí)施例1-1-4中得到的肟和二氯甲烷，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到下述的化合物。
1′-({6-[(E)-[(2-氯乙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.85(4H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，3.77(2H，t，J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝5.8Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.21(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.73(2H，brs)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 529[M+H]+ 實(shí)施例2-10 使用參考例5-1-1中得到的化合物與實(shí)施例1-1同樣操作得到各種肟。使用所得到的各種肟和溴乙腈，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-10-1～2-10-5的化合物。
實(shí)施例2-10-1 {[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.92(4H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.51(3H，s)，3.61(2H，s)，4.77(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.07-7.21(3H，m)，7.36(1H，ddd，J＝11.3，7.8，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，8.64(1H，d，J＝1.7Hz). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實(shí)施例2-10-2 {[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.88(4H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.57(2H，s)，4.78(2H，s)，4.82(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.76-7.80(1H，brm)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(1H，s). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實(shí)施例2-10-3 [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.64(2H，s)，4.86(2H，s)，5.06(2H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.56(1H，d，J＝1.2Hz). ESI-MS Foundm/z 476[M+H]+ 實(shí)施例2-10-4 [({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，brm)，2.50-2.57(2H，brm)，2.88-2.93(2H，brm)，3.65(2H，s)，3.79(3H，s)，4.77(2H，s)，5.04(2H，s)，6.74(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.19-7.21(1H，brm)，7.40(1H，ddd，J＝11.2，7.6，1.9Hz)，7.46-7.53(1H，m)，8.44(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz). ESI-MS Foundm/z 505[M+H]+ 實(shí)施例2-10-5 [({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.80(2H，m)，2.00-2.06(2H，brm)，2.45-2.54(2H，brm)，2.83-2.88(2H，brm)，3.64(2H，s)，3.81(3H，s)，4.78(2H，s)，5.02(2H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.07(1H，m)，7.11-7.26(4H，m)，7.37(1H，s)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz). ESI-MS Foundm/z 505[M+H]+ 實(shí)施例2-11 使用實(shí)施例1-1-4中得到的肟和丙烯腈，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-11-1和2-11-2的化合物。
實(shí)施例2-11-1 3-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.77-1.93(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.80-2.85(2H，m)，3.54(3H，s)，3.63(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83(2H，d，J＝1.5Hz)，6.37(1H，s)，7.08-7.20(3H，m)，7.38(1H，ddd，J＝11.3，7.7，2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.88(1H，brm)，8.66(1H，s). ESI-MS Foundm/z 520[M+H]+ 實(shí)施例2-11-2 3-{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丙腈 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.90(4H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.1Hz)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，4.82(2H，s)，6.35(1H，s)，7.17-7.31(4H，m)，7.79(2H，s)，8.53(1H，s). ESI-MS Foundm/z 520[M+H]+ 實(shí)施例2-12 使用實(shí)施例1-1-4中得到的肟和甲基乙烯基砜，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-12-1和2-12-2的化合物。
實(shí)施例2-12-1 1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺?；?乙氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.67-1.88(4H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.68(3H，s)，2.75-2.80(2H，m)，3.36(2H，t，J＝5.3Hz)，3.50(3H，s)，3.62(2H，s)，4.60(2H，t，J＝5.3Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06-7.15(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，s). ESI-MS Foundm/z 573[M+H]+ 實(shí)施例2-12-2 1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺?；?乙氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.71-1.86(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.70(3H，s)，2.70-2.75(2H，m)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，3.50(3H，s)，3.56(2H，s)，4.66(2H，t，J＝5.5Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.75(2H，s)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 573[M+H]+ 實(shí)施例2-13 使用1-(羥甲基)環(huán)丙醇與參考例5-1同樣操作而得到(1-羥基環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯。使用該得到的(1-羥基環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯和實(shí)施例1-1-4中得到的肟，與實(shí)施例2-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-13-1和2-13-2的化合物。
實(shí)施例2-13-1 1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(1-羥基環(huán)丙基)甲氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.60(2H，t，J＝6.2Hz)，0.81(2H，t，J＝6.2Hz)，1.75-1.92(4H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.50(3H，s)，3.63(2H，s)，4.18(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.08-7.15(3H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.88(1H，brs)，8.61(1H，s). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實(shí)施例2-13-2 1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[(1-羥基環(huán)丙基)甲氧基]亞氨基}甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.67(2H，t，J＝6.2Hz)，0.86(3H，t，J＝6.2Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.56(2H，s)，4.26(2H，s)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.74(2H，s)，8.48(1H，s). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實(shí)施例2-14 (Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟以及 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的制備 在0℃下向?qū)嵤├?-1-2中得到的化合物(1.00g)的DMF溶液(4.50mL)中加入碳酸鉀(3.17g)和1，2-環(huán)氧異丁烷(4.13mL)，室溫下攪拌2天。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝9/1)純化，用CHIRALPAK AD(己烷/異丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)進(jìn)行幾何異構(gòu)體的分離，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(Z)型(108mg，先洗脫化合物)、和白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(E)型(29.5mg，后洗脫化合物)。
標(biāo)題化合物(Z)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.82-1.85(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.68(2H，s)，4.10(2H，s)，5.08(2H，s)，7.09-7.25(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.89(1H，brs)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.69-8.70(1H，m). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 標(biāo)題化合物(E)型 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.25(6H，s)，1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.04(2H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.62(2H，s)，4.15(2H，s)，5.05(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.79(2H，s)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.54(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 使用參考例5中得到的各種酮，與實(shí)施例1-1和2-14進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例2-14-1～2-14-5的化合物。
實(shí)施例2-14-1 (Z)-(5-氯-2-吡啶基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.18(6H，s)，1.73-1.78(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，3.57(2H，s)，4.11(2H，s)，5.01(2H，s)，7.15(1H，d，J＝4.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，s)，8.46-8.48(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz). ESI-MS Foundm/z 508[M+H]+ 實(shí)施例2-14-2 (E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20(6H，s)，1.75-1.78(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.59(2H，s)，4.21(2H，s)，5.02(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝10.6，7.7，1.7Hz)，8.41(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz)，8.75(2H，s). ESI-MS Foundm/z 510[M+H]+ 實(shí)施例2-14-3 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20(6H，s)，1.76-1.79(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.58(2H，s)，4.21(2H，s)，5.00(2H，s)，6.73(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.94(1H，s)，8.74(2H，s). ESI-MS Foundm/z 528[M+H]+ 實(shí)施例2-14-4 1′-[(6-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.17(6H，s)，1.77-2.01(4H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.50(3H，s)，3.76(2H，s)，4.06(2H，s)，4.80(2H，s)，6.34(1H，s)，7.07-7.16(3H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89-7.93(1H，m)，8.64(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.71-1.89(4H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，3.49(3H，s)，3.59(2H，s)，4.11(2H，s)，4.78(2H，d，J＝4.9Hz)，6.31(1H，s)，7.11-7.30(4H，m)，7.75(2H，s)，8.47(1H，s). ESI-MS Foundm/z 539[M+H]+ 實(shí)施例2-14-5 1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.17(6H，s)，1.68-1.88(4H，m)，2.30-2.40(2H，brm)，2.72-2.78(2H，brm)，3.49(3H，s)，3.53(2H，brs)，4.06(2H，s)，4.77(2H，s)，6.32(1H，s)7.12(1H，s)，7.29-7.32(2H，brm)，7.36(2H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.66(1H，d，J＝2.3Hz). ESI-MS Foundm/z 537[M+H]+ 實(shí)施例3-1 (E)-{5-[(6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}(3，4-二氟苯基)甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟的合成 使用參考例7-1中得到的(E)型化合物(150mg)，與參考例5-1進(jìn)行同樣的操作，得到對(duì)應(yīng)的甲磺酸酯的粗產(chǎn)物(黃色油狀)(191mg)。在0℃下向參考例4-37中得到的化合物(165mg)中加入三氟乙酸(2.00mL)，攪拌20分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)液，向殘?jiān)屑尤肼确?2.00mL)后，在0℃下滴加二異丙基乙基胺(380μL)和上述甲磺酸酯(190mg)的氯仿溶液(2.50mL)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘?jiān)弥苽湫捅庸枘z色譜法(氯仿/甲醇＝95/5)純化，得到白色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(224mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.24(6H，s)，1.78-1.81(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.48(1H，s)，3.60(2H，s)，4.14(2H，s)，5.01(2H，s)，7.14-7.26(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.36(1H，s)，7.77(2H，s)，8.18(1H，s)，8.53(1H，s). ESI-MS Foundm/z 587[M+H] 使用按照立體有擇合成法的參考例8中得到的各種肟醇(IVc′)、以及參考例4中得到的各種胺前體或胺(V)，與實(shí)施例3-1進(jìn)行同樣的操作，得到實(shí)施例3-1-1～3-1-11的化合物。
實(shí)施例3-1-1 1′-{[4-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(2-氟乙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.80(4H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.55(2H，s)，4.38(2H，dt，J＝28.4，4.1Hz)，4.65(2H，dt，J＝47.6，4.1Hz)，4.84(2H，s)，6.36(1H，s)，7.08-7.27(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz). ESI-MS Foundm/z 498[M+H]+ 實(shí)施例3-1-2 (Z)-[3，4-雙(甲基氧基)苯基][4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.74-1.78(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，4.39(2H，dt，J＝28.7，4.1Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.7，4.1Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝4.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz). ESI-MS Foundm/z 506[M+H]+ 實(shí)施例3-1-3 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71-1.75(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.43-2.49，2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.49(3H，s)，3.70(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，s)，6.31(1H，s)，7.05-7.08(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，8.58(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實(shí)施例3-1-4 1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，6.39(1H，s)，7.07(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實(shí)施例3-1-5 (E)-(3，4-二氟苯基){6-[(5-氧化-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33-1.34(3H，m)，1.78(2H，d，J＝12.2Hz)，1.92-2.06(2H，m)，2.53(2H，t，J＝11.2Hz)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，3.75(2H，s)，4.23-4.32(2H，m)，5.05(2H，s)，7.03(1H，d，J＝6.3Hz)，7.07-7.14(1H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(1H，m)，8.08-8.16(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz). ESI-MS Foundm/z 481[M+H] 實(shí)施例3-1-6 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.85(4H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(2H，s)，6.29(1H，s)，7.12-7.18(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.48(1H，s)，12.70(1H，s). ESI-MS Foundm/z 481[M+H]+ 實(shí)施例3-1-7 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-乙基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，1.70-1.83(4H，m)，2.34-2.41(2H，m)，2.71-2.76(2H，m)，3.55(2H，s)，3.94(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝6.9Hz)，4.78(2H，s)，6.30(1H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.71-7.78(2H，m)，8.46(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 實(shí)施例3-1-8 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.56(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，4.97(2H，s)，6.46(1H，s)，7.12-7.21(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.95(1H，s)，8.49(1H，s). ESI-MS Foundm/z 509[M+H]+ 實(shí)施例3-1-9 1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-4H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-4-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.74(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.41-2.47(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.57(3H，s)，3.59(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(2H，s)，6.05(1H，d，J＝6.8Hz)，7.13-7.24(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.72-7.74(1H，m)，7.79(1H，d，J＝6.8Hz)，8.54(1H，s). ESI-MS Foundm/z 495[M+H]+ 實(shí)施例3-1-10 N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.21(3H，s)，2.43-2.48(2H，m)，2.80-2.83(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.14-7.24(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.81(2H，s)，8.08(1H，s)，8.11(1H，s)，8.35(1H，brs)，8.50(1H，s). ESI-MS Foundm/z 522[M+H]+ 實(shí)施例3-1-11 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.95(4H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，7.12-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝2.0，8.0，11.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝1.0Hz). APCI-MS Foundm/z 481[M+H]+ 除上述實(shí)施例之外，按照與上述方法相同的方法，制備下述的化合物。
實(shí)施例3-1-12 (Z)-(3，4-二氟苯基)[3-[(2-氟乙基)氧基]-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-羥基乙基)肟 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.70(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.30-4.35(2H，m)，4.65-4.85(2H，m)，5.05(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.17-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，s)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz). ESI-MS Foundm/z 542[M+H]+ 實(shí)施例3-1-13和實(shí)施例3-1-14 (E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟 制備上述外消旋化合物之后，在下述條件下進(jìn)行光學(xué)拆分(opticallyresolved)，分別得到對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例3-1-13(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，先洗脫化合物 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s). ESI-MS Foundm/z 523[M+H]+ 實(shí)施例3-1-14(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/異丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，后洗脫化合物 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s). ESI-MS Foundm/z 523[M+H]+ 實(shí)施例3-1-15 1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.75-1.95(4H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.81(2H，s)，5.79(2H，d，J＝55.2Hz)，6.34(1H，s)，7.13-7.34(4H，m)，7.77-7.89(2H，m)，8.54(1H，d，J＝1.6Hz). ESI-MS Foundm/z 499[M+H]+ 產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明的化合物，具有MCH-1R拮抗作用，可期待作為以下各種疾病的預(yù)防劑或治療劑有用，所述疾病為例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎和肝硬化等代謝系統(tǒng)疾??；例如心絞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腎病和電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意缺陷-多動(dòng)障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常、嗎啡耐受、藥物依賴(lài)癥、酒精中毒等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；例如不孕、早產(chǎn)和性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾??；例如消化道疾病；呼吸道疾??；癌癥或皮膚色素沉淀等。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的二芳基酮亞胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[化學(xué)式1]
式中，R1a和R1b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
R2a和R2b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R2a和R2b一起形成-C(R4)2-C(R5)2-；
R3a和R3b相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，或者R3a和R3b一起形成-C(R6)2-C(R7)2-；
Y1表示-O-或-C(R8)2-；
Y2表示-C(O)-或-C(R9)2-，或者Y1和Y2一起形成-C(R10)＝C(R11)-；
Z表示-OR12、-N(R13a)(R13b)、-NR14-COOR15、-NR16-COR17、-C(R18a)(R18b)(R18c)、-O-SO2R19或-SO2R20；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13a、R13b、R14、R15、R16、R17、R18a、R18b和R18c分別相同或不同，表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
R12表示氫原子、任選具有取代基的C1-6烷基、或者任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基；該C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基可以被選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、(C1-6烷基)氨基甲?；⒍?C1-6烷基)氨基甲?；约扒杌?br> R19和R20分別表示C1-6烷基或任選被C1-6烷基取代的苯基；
Ar1表示任選被選自組α的取代基取代的6元芳族碳環(huán)基、或者任選被選自組α的取代基取代的6元芳族含氮雜環(huán)基；
Ar2表示從6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去2個(gè)氫原子后形成的基團(tuán)，這里6元芳族碳環(huán)、6元芳族含氮雜環(huán)、5元芳族雜環(huán)或吡啶酮環(huán)任選被選自組α的取代基取代；
式
[化學(xué)式2]
以下稱(chēng)為A3，表示選自以下的基團(tuán)
[化學(xué)式3]
式中，R51表示氫原子、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基；R61表示氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基；
取代基組α
鹵素、氰基、羥基、氨基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、單C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基氨基、單C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、單C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、單C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6-烷基氨基甲?；趸?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；蜟1-6烷基氨磺?；?、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺?；被蜟1-6烷基氨磺?；被?、二C1-6烷基氨磺?；被蜟1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1a和R1b相同或不同，分別表示氫原子或甲基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2a和R2b相同或不同，分別表示氫原子或甲基。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3a和R3b均為氫原子。
6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ar1為被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的6元芳族碳環(huán)基、或者被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ar1為被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的苯基、或者被1至2個(gè)氟原子或氯原子取代的吡啶基。
8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ar2為從苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)或吡啶酮環(huán)中除去兩個(gè)氫原子后形成的基團(tuán)。
9.權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ar2為1，4-苯二基、3-甲氧基亞苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亞苯基-1，4-二基、2-氟亞苯基-1，4-二基、3-氟亞苯基-1，4-二基、2-甲基亞苯基-1，4-二基、3-甲基亞苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基或者吡啶酮二基。
10.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A3為選自以下的基團(tuán)
[化學(xué)式4]
式中，R51和R61與權(quán)利要求1中含義相同。
11.權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A3為
[化學(xué)式5]
R51選自氫原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基和乙基羰基氨基。
12.權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A3為
[化學(xué)式6]
R61選自氫原子、甲基和乙基。
13.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Z為OR12。
14.權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Z為羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羥基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲?；籽趸?、二氟甲基氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基或者氰基甲基氧基。
15.權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Y1和Y2均為-CH2-。
16.權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Y1為-O-，而且Y2為-CH2-。
17.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)表示的化合物選自以下化合物
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟；
N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羥基亞氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亞甲基)氨基]氧基}乙腈；
1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟；
甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸酯；
(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羥基乙基)肟；
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟；
(Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟；
(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟；
[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羥基-2-甲基丙基)氧基]亞氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
[({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亞甲基}氨基)氧基]乙腈；
1′-[(4-(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亞氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
1′-({6-[(E)-[(環(huán)丙氧基)亞氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮-肟；
(R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；
(S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羥基-2-甲基丙基)肟；以及
1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亞氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氫-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。
18.黑色素濃集激素受體拮抗劑，其含有權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
19.藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的添加劑以及治療有效量的權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.貪食癥、肥胖癥、糖尿病、脂肪肝、抑郁癥或焦慮的預(yù)防劑或治療劑，其含有權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)表示的化合物[式中，R1a和R1b相同或不同地表示氫原子等；R2a和R2b相同或不同地表示氫原子等，或者R2a和R2b一起形成-CH2CH2-等；R3a和R3b相同或不同地表示氫原子等，或者R3a和R3b一起形成-CH2CH2-等；Y1和Y2表示-C(R)2-等；Z表示OR，NR2等；R表示氫原子、C1-6烷基等；Ar1表示6元芳族碳環(huán)基等；Ar2表示6元芳族碳環(huán)基等；A3表示6元芳族碳環(huán)基等]。該化合物作為中樞性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病用的藥物有用。
文檔編號(hào)C07D491/00GK101516890SQ20078003495
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者鈴木隆雄, 安東誠(chéng), 宮副博, 龜田稔, 關(guān)野江都子, 守谷實(shí) 申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社