專利名稱：：噻唑基-二氫-吲唑的制作方法逸唑基-二氬,引唑本發(fā)明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氫-P引唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(I)其中基團R1、112和113各自具有權(quán)利要求與說明書中所給的含義，其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式，以及制備這些p塞唑基-二氪-卩引唑(thiazolyl-dihydro-indazole)的方法，及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)為脂質(zhì)激酶的亞族，該脂質(zhì)激酶催化磷酸根基團向至磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3'-位置轉(zhuǎn)移。它們參與許多細(xì)胞過程，如細(xì)胞生長與分化過程、細(xì)胞骨骼改變的控制以及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié)(Vanhaesebroeck等人，AnnuRevBiochem,2001;70:535-602)。在許多腫瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在腫瘤類型中，例如結(jié)腸、乳房或肺臟的癌瘤，但特別是在自身免疫疾病中，例如節(jié)段性回腸炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或在心血管系統(tǒng)中，例如在心臟肥大的發(fā)生上，PI3-激酶可參與其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17):2147-52)。PI3-激酶調(diào)節(jié)劑可代表一種具有相對較少副作用的消炎治療的可能方法(Ward和Finan,CurrOpinPharmacol.2003年8月；3(4):426-34)。用于治療炎性疾病的PI3-激酶抑制劑是文獻上已知的。因此，WO03/072557公開了5-苯基噻唑衍生物，WO04/02卯557>開了增環(huán)的唑嘧咬類，以及WO04/007491公開了唑烷酮-乙烯基連結(jié)的苯衍生物。此外，兩份專利說明書WO04/052373和WO04/056820公開了苯并-惡溱與苯并"惡。秦-3-酮衍生物。本發(fā)明的目的是提供新化合物，由于其作為PI3-激酶調(diào)節(jié)劑的藥物活性，故其可于治療上用于治療炎性或過敏性疾病。這些疾病的實例包括炎性與過敏性呼吸道疾病、炎性與過敏性皮膚病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過敏性疾病或腎臟發(fā)炎。發(fā)明詳述令人吃驚的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上述問題通過式(I)化合物來解決，其中基團R1至R3各自具有本文中所給的含義。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制劑，特別是作為PI3-激酶Y的抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于例如治療呼吸道疾病。因此，本發(fā)明涉及通式(I)化合物N—N(I)其中R1表示氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-C畫e-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2或CO-NHR4;R2表示選自下列的基團C3-6-環(huán)烷基、CL4-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-烯基-(:3.6-環(huán)烷基、02.4-炔基-(:3.6-環(huán)烷基、<:5.6-環(huán)烯基、c,.6烷基-<:5-6-環(huán)烯基、(:2.4-烯基《5-6-環(huán)烯基、C2-4-炔基-C5-6-環(huán)烯基、<:5.6-環(huán)炔基、d_6-烷基-Q-6-環(huán)炔基、C24-烯基-Cs-6-環(huán)炔基和C2-4-炔基-C5-6-環(huán)炔基，其任選被一或兩個CH3、F、OCH3、OH或NH2基團所取代；R3表示選自下列的基團Q-C"-芳基、Q-6-烷基-C6-Q4-芳基、<:2-6-烯基-C6-Ci4-芳基、C2-6塊基-C6-Ci4-芳基、C5-C10-雜芳基、Ci-i2畫坑基-C5隱Ci(r雜芳基、Cw2-烯基-C5-do-雜芳基、Cw2-炔基-C5-do-雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、6-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2—4-烯基-C3-6-環(huán)烷基、(32-4-炔基-(:3.6-環(huán)烷基、C5-6-環(huán)烯基、d-6-烷基-Cs-6-環(huán)烯基、(:2_4-烯基-(:5.6-環(huán)烯基、C2.4-炔基-C5-6-環(huán)烯基、Cs-6-環(huán)炔基、(:-6-烷基-(:5.6-環(huán)炔基、(:2.4-烯基-€:5.6-環(huán)炔基-和C2-4-炔基-Cs-6-環(huán)炔基，其任選被基團rs以及至多三個基團R"斤取代；或任選被取代的下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n、m纟皮此獨立地表示1或2;R4表示任選被取代的選自下列的基團Q-4-烷基、Cw。-烯基、C2,炔基、C3-6-環(huán)烷基-CM-烷基、(:3.6-環(huán)烷基-(:3.1()-烯基、C3-6-環(huán)烷基-Cwo-炔基、C6-C,4-芳基、C6-C,4-芳基-CM-烷基、CrCK)-雜芳基、C5-CKr雜芳基-CM-烷基-和卣代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8r9、OR9及-Q—4-烷基-CONR8R9;R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任選被取代的選自下列的基團O-d-r烷基、0-Q-4-烯基、0-C3-4-炔基、C,-3-烷基、<:2.6-烯基與C2.r炔基、C3.6-環(huán)烷基-CM-烷基、(33.6-環(huán)烷基-(:2-4-烯基、(33_6-環(huán)烷基《2_4-炔基、C5-6-環(huán)烯基-Cw烷基、(^5.6-環(huán)烯基-(:3-10-烯基、(:5.6-環(huán)烯基-(:2.4-炔基、cvd4-芳基-CM-烷基、<36-<:14-芳基-(:2.4-烯基、CVd4-芳基-C2-4-炔基、Crd()-雜芳基-d-4-烷基、Crdo-雜芳基-(^2-4-烯基-和<:5-(:1()-雜芳基-<:2.4-炔基，R7表示氫、COR9、CONR8R9，或選自下列的基團Cwo-烷基、C3,烯基、C3,炔基、C3-6-環(huán)烷基-CK烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3.K)-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3.K)-炔基、c5-6-環(huán)烯基-d.4-烷基、C5—6-環(huán)烯基-Cw。-烯基、C5.6-環(huán)烯基-Cw。-炔基、CVQ4-芳基、Cwo-坑基-C6-Ci4畫方基、C2-l(r蜂基-C6陽C14-方基-、C2-l0-塊基-C6-Ci4-芳基、Crd。-雜芳基、Cw2-烷基-C5-do-雜芳基、Cw2-烯基-CrCK)-雜芳基-和Cw2-炔基-Crdo-雜芳基，其任選被基團R"和被基團R"取代；R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3-6-環(huán)烷基-CM-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3.K)-烯基、Cw環(huán)烷基-C3.Kr炔基、C5-6-環(huán)烯基_(^1.4-烷基、(:5-6-環(huán)烯基-(:3.1()-烯基、(:5_6-環(huán)烯基-(:3-1。-炔基、(:6-(:14-芳基-C!-4-坑基、C6-Ch-方基-C3-10""歸基隱與C6-Ci4-芳基-C3-i(t塊基、C5-Cur雜芳基、C5-do-雜芳基-CM-烷基、CrCnr雜芳基-CM-烯基、C5-C10""雜方基-C"4-塊基、Ci-4-貌基-0-C2-4-坑基、Cm-坑基-0-C4-6-蹄基-和d-4-烷基-0-C4-6-炔基-;R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、C3.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、C3-6-環(huán)烷基-Cw2-烯基、C3-6-環(huán)烷基-Cw炔基、C5_6-環(huán)烯基-d-4-烷基、C5-6-環(huán)烯基-C3,烯基、Cs-6-環(huán)烯基-C3-Kr炔基、C6-C14-芳基-Ci-i2-坑基、C6"Ci4-芳基-C3—12-婦基、C6-C4-芳基-C3-12""塊基、C6-Ci4-芳基、Ci隱i2畫坑基一C6匿Ci4-芳基、C2-l2-婦基-C6—Ci4—芳基、C2-l2-丈夾基-C6-Ci4一芳基、C5-d(r雜芳基、C5-do-雜芳基-Cw2-烷基、Crd。-雜芳基-Cw2-烯基、C5-d。-雜芳基-Cwr炔基、<:3.8-環(huán)烷基、Cs-8-環(huán)烯基、NR"R12-(^8-環(huán)烷基、NR"R^C5-r環(huán)烯基-和NRHR、C5.r環(huán)炔基，或表示任選被取代的C^-雜環(huán)烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR"基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、l或2;或服8119表示5-至6-元雜環(huán)基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NR"R"d-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團其中z、q、g、(U皮此獨立地表示l、2或3;R10表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw『烷基、Cwo-烯基、Cw(r炔基、C3.7-環(huán)烷基-d.K)-烷基、C3.7-環(huán)烷基-Cwo-烯基、C3-r環(huán)烷基-Cwo-炔基、C3.7-環(huán)烷基、Q-6-烷基-C3-7-環(huán)烷基、C2-4-烯基-Cw-環(huán)烷基、C2《炔基-C3.r環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基，R11、1112可相同或不同，表示氫，或任選被取代的選自下列的基團d.nr烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3.6-環(huán)烷基-CM-烷基-和C3，6-環(huán)烷基，或R11與1112—起形成4-至7-元烷基鏈，其任選含有雜原子；R13表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或d—4-烷基-0,R14表示NR"R"，或任選被取代的C3-8-雜環(huán)烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NRJG基團，或R"與R"—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式。優(yōu)選的為式(I)化合物，其中R'與W至R"可具有所指定的含義，且R2表示選自下列的基團Cw-環(huán)烷基、C^-烷基-C3-6-環(huán)烷基-和02-4-烯基-<:3-6-環(huán)烷基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代。也優(yōu)選地為式(I)化合物，其中R1、RZ及P^至R"可具有所指定的含義，且R3表示選自下列的基團苯基和Cs-6-環(huán)烷基，其任選被基團R5以及至多三個基團W所取代，或任選被取代的下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中n、m〗皮此獨立地表示1或2。也優(yōu)選地為式(I)化合物，其中R^至R"與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團d.ur烷基、C3.H)-烯基、C3.K)-炔基和Ci一4-坑基-0-C2-4-坑基,R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwr烷基、03.12-烯基、Cw2-炔基、C3.6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、Q-d4-芳基、Cw烷基-C6-d4-芳基、Cw2-烯基《6-(:14-芳基、Cw炔基-C6-d4-芳基、C5-do-雜芳基、C5-Qo-雜芳基-Cw2-烷基、雜芳基-Cw2-烯基、雜芳基-Cw2-炔基、C3-r環(huán)烷基、C5.8-環(huán)烯基和NR"R人C3.8-環(huán)烷基，或表示任選被取代的C3-8-雜環(huán)烷基-(CH2)q-，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR^基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有0原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、l或2，或NR8^表示5-至6-元雜環(huán)基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NR"R^CM-烷基中的基團所取代，或表示下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3;也優(yōu)選地為式(I)化合物，其中R至I^與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Q.u)-烷基、CwQ-烯基、Cwo炔基和CM-烷基-0-Q-4-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C.『烷基、Cm-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、C6-Ci4-芳基、C"2-烷基-C6-C"-芳基、Cw烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、CrQo-雜芳基、Cs-d。-雜芳基-d,烷基、C5-do-雜芳基-Cw2-烯基、C5-Cur雜芳基-C3.,2-炔基、C3.8-環(huán)烷基、Cs-8-環(huán)歸基和NRUR^Q-s-環(huán)烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R8與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或7和、"(A11)(A12)S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;或NR8R9為任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中z、q、g、cU皮此獨立地表示l、2或3。也優(yōu)選地為式(I)化合物，其中Ri至RS與R"至RU可具有所指定的含義，且R7表示COR9或CONR8R9。也優(yōu)選地為式(I)化合物，其中R'至RS與R至R"可具有所指定的含義，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3,或任選被取代的基團0-C,-3-烷基或C!-3-坑基。也優(yōu)選地為式(i)化合物，其中114至116與111()至1112可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4,R2表示環(huán)丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代，R3表示任選被取代的下式基團其中n、m^皮jt匕3蟲立i也^示1或2,R7表示氫、COR9或CONR8r9,R8表示氫或Cw。-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C3(環(huán)烷基與NR"R12-C3.8環(huán)烷基,或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A10)(A11)或服8119表示含有1至3個N-原子的5-至6-元雜環(huán)基團，其任選被選自R1G、NR"R"和NR"RUCM-烷基中的基團所取代。特別優(yōu)選地為式(i)化合物，其中114至116與R"至RU可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CH2-R4;27R2表示C3-6-環(huán)烷基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、0H或NH2中的基團所取代；r3表示選自下列的基團苯基和C5-6-環(huán)烷基，其任選被rs與至多三個W所取代，R5表示NR8R9、CONR8r9、nr8cor9或-CM-烷基-CONR8119，R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任選被取代的選自下列的基團0-d.3-烷基、Q.3-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C卜4-烷基和Q-d4-芳基-CM-烷基，R8表示氬，或任選被取代的d.K)-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、C3—6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、Q-C14-芳基、C1.12-烷基-C6-C14-芳基、C5-C1(^雜芳基、C5-C1()-雜芳基-C1.12-烷基、C3—8-環(huán)烷基、C5.s-環(huán)烯基和NR"R^C3-8-環(huán)烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A7)(A8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A11)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(A12)RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;服8119表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>/和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(B8)其中q、g、d^皮jH^蟲立i也^示1、2或3,表示氳，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3-7-環(huán)烷基-C,-K)-烷基、Cw-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3.r環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其用作藥物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療在其病理學(xué)中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中式(I)化合物的治療上有效劑量可賦予治療益處。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療氣道的炎性與過敏性疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病慢性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲(helminths)所造成的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哞喘(內(nèi)因性或過^:性)、兒科哮喘、支氣管擴張、變應(yīng)性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣肺、間質(zhì)性肺病、肺泡炎、反應(yīng)過度性氣道(hyperreactiveairways)、鼻息肉、肺水腫，各種原因的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸或感染所造成的肺炎，膠原性疾病(collagenoses),例如紅斑狼疳、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病和伯克病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療皮膚的炎性與過敏性疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮疹(蕁麻疹)、紅斑狼瘡、毛嚢與表皮膿皮病(dollicularandsurfacepyodermy)、內(nèi)源與夕卜源性痤癡(endogenousandexogenousacne)、酒渣鼻及其他炎性與過敏性或增生皮膚疾病。途。',J、"J、、本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病不同種類的結(jié)膜的結(jié)膜炎，例如因真菌或細(xì)菌感染所造成的結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、因藥物所引起的結(jié)膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備用于治療鼻粘膜疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病過敏性鼻炎(allergicrhinitis),過敏性鼻竇炎(allergicsinustitis)和鼻息肉。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過敏性病癥。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病節(jié)段性回腸炎(Crohn，sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備用于治療腎臟發(fā)炎的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自下列的疾病腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎和特發(fā)性腎病綜合征。根據(jù)本發(fā)明特別重要的是含有式(I)化合物的藥物制劑。優(yōu)選地為含有式(I)化合物的適于吸入給藥的藥物制劑。也優(yōu)選地為含有式(I)化合物的適于口服給藥的藥物制劑。本發(fā)明還涉及通式(VI)化合物其中f與Y可具有所指定的含義，且R3，表示任選被取代的選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環(huán)己基、4-曱氧羰基-曱基-苯基，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。本發(fā)明還涉及通式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R2、！^及Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(VII)其中R2、W及Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。所使用的術(shù)語與定義所謂烷基以及作為其他基團一部分的烷基是指支鏈和直鏈烷基，且其具有1至10個碳原子，優(yōu)選地為1-6個，特別優(yōu)選地為1-4個碳原子，是指例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。除非另有說明，否則上文術(shù)語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，術(shù)語丙基包括兩種異構(gòu)基團，正丙基與異丙基、術(shù)語丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、術(shù)語戊基包括異戊基、新戊基等。于上文所提及的烷基中，除非另有指明，否則一或多個氫原子可被其他基團置換。例如，這些烷基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選取代基氟或氯。烷基的所有氫原子也可能被置換。除非另有說明，否則所謂烷基橋是指支鏈和直鏈雙連接(double-bonded)烷基，且其具有4至7個碳原子，例如亞正丁基、異亞丁基、亞仲丁基及亞叔丁基、亞戊基、亞異戊基、亞新戊基等橋基。特別優(yōu)選的為亞正丁基或亞正戊基橋基。于上文所提及的烷基橋中，1至2個C原子任選被一或多個選自氧或硫中的雜原子置換。烯基(包括作為其他基團的一部分的烯基)的實例為支鏈和直鏈烯基，且其具有2至10個碳原子，優(yōu)選地為2-6個碳原子，特別優(yōu)選地為2-3個碳原子，條件是其具有至少一個雙鍵。實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有說明，否則上文的術(shù)語丙烯基、丁烯基等包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，術(shù)語丁烯包括正丁烯基、1-曱基丙烯基、2-曱基丙烯基、1,1-二曱基乙烯基、1,2-二曱基乙烯基等。于上文所提及的烯基中，除非另有說明，否則一或多個氫原子任選被其他基團置換。例如，這些烯基可被卣原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選取代基氟與氯。烯基的所有氫原子任選被置換。炔基(包括作為其他基團的一部分的炔基)的實例為支鏈和直鏈炔基，且其具有2至10個碳原子，條件是其具有至少一個叁鍵，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，優(yōu)選地為乙炔基或丙炔基。優(yōu)選地為具有2至4個碳原子的炔基。實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所討論基團的所有可能異構(gòu)形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括l-、2-及3-丁炔基、l-甲基-l-丙炔基、1_曱基_2_丙炔基等。于上文所提及的炔基中，除非另有說明，否則一或多個氫原子任選被其他基團取代。例如，這些炔基可被卣原子氟、氯、澆或碘取代。優(yōu)選取代基氟與氯。炔基的所有氫原子任選被置換。所謂環(huán)烷基(包括作為其他基團的一部分的環(huán)烷基)是指具有3-8個碳原子的飽和環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選地為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，同時各上文所述的環(huán)烷基任選帶有一或多個取代基，或可被稠合至苯環(huán)。此外，環(huán)烷基可形成除了單環(huán)體系以外的雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系。所謂環(huán)烯基(包括作為其他基團的一部分的環(huán)烯基)是指具有5至8，優(yōu)選地為5或6個碳原子的環(huán)狀烴基，且其含有一或兩個雙鍵。其實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基或環(huán)辛二烯基。此外，環(huán)烯基可形成除了單環(huán)體系以外的雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系。所謂環(huán)炔基(包括作為其他基團的一部分的環(huán)炔基)是指具有5至8，優(yōu)選地為5或6個碳原子的環(huán)狀烴基，且其含有一或兩個叁鍵。其實例包括環(huán)戊炔基、環(huán)戊二炔基、環(huán)己炔基、環(huán)己二炔基、環(huán)庚炔基、環(huán)庚二炔基、環(huán)辛炔基或環(huán)辛二炔基。此外，環(huán)炔基可形成除了單環(huán)體系以外的雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系。所謂面代烷基(包括作為其他基團的一部分的卣代烷基)是指具有1至6個碳原子的支鏈和直鏈烷基，且其中一或多個氫原子被選自氟、氯或溴中的卣原子置換，優(yōu)選地為氟與氯。所謂術(shù)語"d-4-卣代烷基"是指具有1至4個碳原子的相應(yīng)支鏈和直鏈烷基，且其中一或多個氫原子如上述被置換。優(yōu)選cm-鹵代烷基。其實例包括CH2F、CHF2、CF3。術(shù)語芳基表示芳香環(huán)體系，且其具有6至14個碳原子，優(yōu)選地為6或10個碳原子，例如苯基或萘基，優(yōu)選地為苯基，除非另有說明，否則其可具有例如一或多個取代基。所謂雜環(huán)烷基，除非在定義中另有說明，否則是指5-、6-或7-元飽和或不飽和的單-或雙環(huán)雜環(huán)，其中至多四個C原子可被一或多個選自氧、氮或石克中的雜原子置換，例如四氫呋喃、四氫呋喃酮、y-丁內(nèi)酯、a-吡喃、y-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二w惡烷、二氫噻吩、硫戊環(huán)(thiolan)、二硫戊環(huán)(dithiolan)、。比咯啉、p比咯烷、p比峻啉、他峻烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、噠。秦、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氮雜環(huán)庚烷、嗜t秦、四氫-嗜口秦基、異參唑、吡唑烷，優(yōu)選地為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫-喝嗪基，其中雜環(huán)基團任選被取代。此環(huán)可經(jīng)由碳原子，或若可取則經(jīng)由氮原子，連結(jié)至分子。除非另有指出，否則雜環(huán)可具有酮基。其實例包括5-10-元雙環(huán)雜環(huán)的實例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、異p引咮、口引峻、嘌呤、喹啉、異會啉、苯并咪唾、苯并吹喃、苯并吡喃、苯并p塞唑、苯并p塞唑、苯并異p塞峻、吡咬并嘧咬、喋啶、嘧咬并嘧咬、34雜芳基的實例包括5-10-元單-或雙環(huán)雜芳基環(huán)，其中至多三個C原子可被一或多個選自氧、氮或硫中的雜原子置換，同時這些可含有許多共軛雙鍵，從而形成芳香體系。上文所述的各雜環(huán)也任選被稠合至苯環(huán)。優(yōu)選地為苯并咪唑。除非另有說明，否則雜芳基環(huán)可例如帶有一或多個取代基。此環(huán)可經(jīng)過碳原子，或若存在時則經(jīng)過氮原子，連結(jié)至分子。下文是為五-或六-元雜環(huán)芳香基團的實例5-10-元雙環(huán)雜芳基環(huán)的實例包括吡咯并吡咯、"引咪、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并p塞唑、苯并異p塞唑、吡咬并嘧咬、喋啶、嘧咬并嘧咬。所謂術(shù)語雜環(huán)螺環(huán)("螺環(huán)")是指5-10員螺環(huán)，其任選含有一、二或三個選自氧、硫及氮中的雜原子，同時此環(huán)可經(jīng)由碳原子，或若存在時則經(jīng)由氮原子，連接至分子。除非另有說明，否則螺環(huán)可具酮基。實例包括除非另有說明，否則所謂術(shù)語"任選被取代"，在本發(fā)明范圍內(nèi)是指上文所提及的基團，任選地被低級分子(lower-molecular)基團取代。認(rèn)為化學(xué)上有意義的低級分子基團的實例為包含1-200個原子的基團。此種基團優(yōu)選對化合物的藥理學(xué)功效不具有負(fù)面作用。例如，這些基團可包括直鏈或支鏈碳鏈，任選被雜原子插入，任選被雜原子、環(huán)或其他常用官能團取代。由碳原子和任選雜原子組成的芳香或非芳香環(huán)體系，其可進一步被官能團取代。由碳原子和任選雜原子組成的許多芳香或非芳香環(huán)體系，其可通過一或多個碳鏈連結(jié)，任選被雜原子插入，任選被雜原子或其他常用官能團取代。術(shù)語卣素通常表示氟、氯、溴或碘。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以個別光學(xué)異構(gòu)體、個別對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體或外消旋體的形式，以互變異構(gòu)體的形式，以及以游離堿，或與藥理學(xué)上可接受酸形成相應(yīng)酸加成鹽-例如與氫卣酸(例如氬氯酸或氫溴酸)或有機酸(例如草酸、富馬酸、二甘醇酸或曱磺酸)形成的酸加成鹽形式存在。其中在取代基的結(jié)構(gòu)式的一側(cè)使用連字號"-"的時候，應(yīng)理解此連字號為相對于分子的其余部分的連結(jié)點。取代基替換相應(yīng)的基團R2、R6等。若沒有連字號應(yīng)用于取代基的結(jié)構(gòu)式的一側(cè)，則與分子的其余部分的連結(jié)點可以很清楚地從結(jié)構(gòu)式本身的信息判斷出來。取代基R1可表示選自下列的基團氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2和CO-NHR4，優(yōu)選地為CO-CH3與CO-CHrR4。取代基Ri特別優(yōu)選的是CO-CH3。取代基R"可表示選自下列的基團C3-6-環(huán)烷基、CL4-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2(烯基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-炔基-C3-6-環(huán)烷基、(:3_6-環(huán)烯基、(^_6-烷基-(:3-6-環(huán)烯基、C2-4-烯基-Cs-6-環(huán)烯基、C2-4-炔基-Cy環(huán)烯基、Cs-6-環(huán)炔基、C^-烷基-(:5.6-環(huán)炔基、(:24-烯基《5-6-環(huán)炔基和(:2.4-炔基-<:5_6-環(huán)炔基；優(yōu)選地為C3，6-環(huán)烷基、d.6烷基-C3-6-環(huán)烷基-和C2.4-烯基-C^-環(huán)烷基-;特別優(yōu)選地為C3-6-環(huán)烷基，特別優(yōu)選地為環(huán)丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團取代。取代基R3可表示選自下列的基團Q-d4-芳基、C!-6-烷基-C6-d4-芳基、C2-6-烯基-C6-C,4-芳基、C2_6炔基-C6-C!4-芳基、C5-Cur雜芳基、Cw2-烷基-Q-CK)-雜芳基、Cw2-烯基-C5-Cur雜芳基、Cw2-炔基-C5-d(r雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2(烯基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-炔基-Q-6-環(huán)烷基、Cs-6-環(huán)烯基、CL6-烷基-C5-6-環(huán)烯基、C2(烯基-Cs-6-環(huán)烯基、(32-4-炔基-(:5-6-環(huán)烯基、C、6-環(huán)炔基、Cw-烷基-Cs-6-環(huán)炔基、C2(烯基-C5-6-環(huán)炔基-和C2-4-36炔基-C5-6-環(huán)炔基，優(yōu)選地為CVd4-芳基與C3-6-環(huán)烷基，優(yōu)選地為苯基與C5-Q-環(huán)烷基，特別優(yōu)選地為苯基，其任選被一個基團W以及至多三個基團R"所取代；R3可優(yōu)選表示任選被取代的下式基團其中n、m4皮此獨立地表示1或2。取代基W可表示任選被取代的選自下列的基團CM-烷基、C2.H)-烯基、C2.,。-炔基、C3.6-環(huán)烷基-CM-烷基、(:3_6-環(huán)烷基-(:3_1()-烯基、(:3-6-環(huán)烷基《3_10-炔基、C6-C,4-芳基、C6-d4-芳基-d-4-烷基、CVd(r雜芳基、Cs-Ct(r雜芳基-CM-烷基-和面代烷基，優(yōu)選地為C廣C3-烷基、C6-Ci4-芳基-Cw-烷基-和面代烷基，特別優(yōu)選地為曱基、乙基、正丙基、異-丙基、環(huán)-丙基(c-propyl)、苯基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-苯基和CF3。取代基R5可表示選自下列的基團CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CM-烷基-CONR8R9;優(yōu)選地為CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9和-CH2-CONR8R9。取代基R6，可相同或不同，可表示選自下列的基團F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或任選被取代的選自下列的基團O-Cw-烷基、0-C3_4-烯基、0-C3-4-炔基、Cw-烷基、C2-6-烯基與Cw-炔基、C3-6-環(huán)烷基-d-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C2-4-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C2-4-炔基、C3-6-環(huán)烯基-CM-烷基、C3_6-環(huán)烯基-C3-CK)-烯基、(:3_6-環(huán)烯基-(:2.4-炔基、cvQ4-芳基-Q-4-烷基、c6-c14-芳基-C2—4-烯基、(:6《14-芳基-(:2.4-炔基、C5-do-雜芳基-CM-烷基、C5-do-雜芳基-C2-4-烯基-和C5-C,o-雜芳基-C24-炔基，優(yōu)選地為F、Cl、Br、Cw-烷基、OH、CN、陽O-C,隱r烷基、C2—3-烯基、C2.r炔基、CF3和CHF2，特別優(yōu)選地為F、Cl、Br和CF"或任選被取代的選自下列的基團O-C,.r烷基、d.r烷基、C3-6-環(huán)烷基-CM-烷基-和C6-C14-芳基-CM-烷基，優(yōu)選地為F、Cl、CF3，或任選被取代的基團O-d-r烷基或d.3-烷基。取代基R可表示選自氫、COI^和CONRSl^中的基團，或選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cwo-炔基、C3-6-環(huán)烷基-CM-烷基、(:3.6-環(huán)烷基《3.1()-烯基、C3-6-環(huán)烷基-Cw。-炔基、C3.6-環(huán)烯基-d.4-烷基、(^3_6-環(huán)烯基-C3—ltr一&、C3—%^"l-C3_io—*AI、Gg—Gi4-*l、Ci_io—^<I-Cg—Ci4-*|、C2i烯基-C6-d4-芳基、C2.Kr炔基-Q-d4-芳基、C5-C,Q-雜芳基、Cw2-烷基-Cs-CKr雜芳基、Cw2-烯基-C5-Q()-雜芳基-和Cw2-炔基-C5-CKr雜芳基，其任選被基團R"且被基團R"取代。R7，可相同或不同，優(yōu)選可表示氪、COR9或conr8r9,特別優(yōu)選地為0)119和conr8r9。取代基R8可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3_10-烯基、Cw。-炔基、C3-6-環(huán)烷基-d-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3,烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3—1()-炔基、C3-6-環(huán)烯基-CM-烷基、C3-6-環(huán)烯基-Cw。-烯基、C3-6-環(huán)烯基-Cwo-炔基、(VQ4-芳基-d(烷基、C6-d4-芳基-Cw『烯基-與CVd4-芳基-Cwo-炔基、C5-d『雜芳基、Crd(r雜芳基-CM-烷基、Crd(r雜芳基-CM-烯基、Crd()-雜芳基-CM-炔基、d-4-烷基-0-C2(烷基、CM-烷基-0-C4-6-烯基-和CM-烷基-0-C4-6-炔基-。RS優(yōu)選可表示氬，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cw(r烯基、Cw(r炔基和d.4-烷基-0-C2.4-烷基，特別優(yōu)選地為氫或Cw()-烷基。取代基R9可表示選自氫或任選被取代的選自下列的基團Cw2-垸基、C3—12-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、C3-6-環(huán)烷基-Cw2-烯基、C3-6-環(huán)烷基-Cw2-炔基、C3-6-環(huán)烯基-CM-烷基、C3-6-環(huán)烯基-C3-K)-烯基、<33-6-環(huán)烯基-C3i炔基、C6-C『芳基-Cw2-烷基、C6-C,4-芳基-Cw2-烯基、CVd4-芳基-Cw2-炔基、CVC!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C『芳基、Cw2-烯基-CVd4-芳基、C2—,2-炔基一C6-d4-芳基、C5-do-雜芳基、CVd(r雜芳基-Cw2-烷基、C5-C10-雜芳基《3-12-烯基、C5-Cur雜芳基-Cw2-炔基、C3-r環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、艦"1112《3.8-環(huán)烷基、NRUR^Q-8-環(huán)烯基-和NR"R'2-Cs-8-環(huán)炔基，或任選被取代的(:3.8-雜環(huán)烷基-(012、基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR"基團。W優(yōu)選可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cw2-烯基、(:3.12-炔基、C3-6-環(huán)坑基-Ci-l2一坑基、C6一Ci4—芳基、Ci.i2-坑基誦C6一Ci4陽芳基、C2-12-歸基-C6-Ci4一芳基、Cw2-炔基-C6-C『芳基、Crd()-雜芳基、C5-Cur雜芳基-C"2-烷基、Crd。-雜芳基-Cw2-烯基、Crd(r雜芳基-Cw2-炔基、C^-環(huán)烷基、(:3_8-環(huán)烯基和NR"R^-C3-8-環(huán)烷基，或任選被取代的。3.8-雜環(huán)烷基-(012、-,在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR"基團。R"尤選可表示氬或任選被取代的選自下列的基團C"2-烷基、Cw2-烯基、(:3_12-炔基、C3-6-環(huán)烷基-Cm-烷基、cvc!4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、(:2-12-烯基-(:6-(:14-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-Q『雜芳基、C5-d。-雜芳基-Cw2-烷基、C5-d『雜芳基-Cw2-烯基、Crd(r雜芳基-Cw2-炔基、Cs-8-環(huán)烷基、C3-r環(huán)烯基和NR"R"-C3-8-環(huán)烷基，特別優(yōu)選地為C"2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C^-環(huán)烷基-Cw2-烷基、CVd4-芳基、Cw2-烷基-CVC"-芳基、Cw2-烯基-C6-C,4-芳基、C2-12-炔基_C6-C14-芳基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烯基和NR"R^-C3.8-環(huán)烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>取代基W與R"可一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2，或NRSRS表示5-至6-元雜環(huán)基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"RU和NRHRUCL4-烷基中的基團取代，或表示以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R10,其中z、q、g、d^皮jt匕3蟲立J4^示1、2或3。優(yōu)選地118與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、l或2;或服8119表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，(B4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3。取代基111()可表示選自氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、Cw。-炔基、C3.r環(huán)烷基-Cwo-烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cw。-烯基、C3.7-環(huán)烷基-C3,炔基、Cw-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3.7-環(huán)烷基、C2-4-烯基-C3.7-環(huán)烷基、<^2-4-炔基-(:3-7-環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw。-烷基。優(yōu)選地R"可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3.7-環(huán)烷基-Cwo-烷基、C3.7-環(huán)烷基、CL6-烷基-C3.7-環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw()-烷基。取代基R11、R12，可相同或不同，可表示氫或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基和Cwo-炔基、(33.6-環(huán)烷基《1.4-烷基-和(33.6-環(huán)烷基，優(yōu)選地為Cwo-烷基、Q.K)-烯基、C5.6-環(huán)烷基-CM-烷基-和C5—6-環(huán)烷基，或R11與R"—起形成4-至7-元，優(yōu)選地為5-至6-元烷基鏈，其任選地含有雜原子。取代基R'3可表示F、Cl、Br、0H、CN、CF3、CHF2或CM-烷基-O。取代基R"可表示NR"R^或任選被取代的C3-r雜環(huán)烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR"基團，優(yōu)選地為任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>取代基1113與R"可一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，優(yōu)選地為5至6員烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p表示0、l或2;優(yōu)選地為0或2。制備方法通式(I)化合物可根據(jù)下列合成流程圖(圖l-4)制備，其中通式(I)的取代基各自具有上文所提及的含義。這些方法是為了用來說明本發(fā)明，而不是將其限制于該內(nèi)容。圖1:Y.VI或la基團R"可具有上文所給的含義。R3，可表示任選被取代的選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02和4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環(huán)己基和4-甲氧羰基-曱基-苯基。Y可表示C廣C4-烷基或-S-Q-Cr烷基，優(yōu)選地為甲基或乙基。根據(jù)圖1，式n化合物與式m化合物反應(yīng)得到式iv化合物。然后，式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，并環(huán)化，形成式VI或Ia化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>基團r2、r6、118及119均可具有上文所予的含義。根據(jù)圖2a，式VIa化合物與堿金屬氫氧化物，優(yōu)選LiOH反應(yīng)，獲得式vii化合物。然后，式vn化合物與式vm化合物反應(yīng)，獲得式Ib化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>基團R2、R6、RS及W各自可具有上文所給的含義。根據(jù)圖3，式VIb化合物用H2/PdC在硝基處還原，獲得式IX化合物。然后，式IX化合物與式Vin化合物反應(yīng)，獲得式Ic或Id化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>基團R2、R6、RS及R"可具有上文所給的含義。根據(jù)圖4，式VIc化合物反應(yīng)，獲得式Ie、If或Ig化合物。新的通式(I)化合物可以以類似下述實施例的方式制備。下述實施例是用來說明本發(fā)明，而不是對其進行限制。試劑的合成1)式III化合物1.1)咪唑-l-基-環(huán)丙基-曱酮(III.l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在室溫下，將75克(046摩爾)CDI與30.0克(0,35摩爾)環(huán)丙烷羧酸攪拌20小時。然后，將反應(yīng)混合物用200毫升氯化鈉溶液洗滌兩次，干燥有機相，并在真空下除去溶劑。產(chǎn)量45.5克(96%)。1.2)環(huán)戊基-咪唑-l-基-曱酮(IIL2)將17.70克(155.07毫摩爾)環(huán)戊烷羧酸置于350毫升二氯曱烷中，分批添加30.00克(181.00毫摩爾)CDI。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后冷卻至0。C,并添加一些冰。將混合物攪拌0.1小時，接著以半飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。產(chǎn)量25.00克(98%)。下列化合物是以類似方式制備1.3)咪唑-1-基-(1-甲基-環(huán)丙基)-曱酮(III.3)使用10.50克(0.105摩爾)1-曱基環(huán)丙基羧酸與2100克(0.D6摩爾)CDI。產(chǎn)量16.10克(94%)。1.4)環(huán)丁基-咪唑-i-基-曱酮(in,4)NIII.2NIII.449使用20.00克(200毫摩爾)環(huán)丁烷羧酸與37.00克(224毫摩爾)CDI。產(chǎn)量29.10克(97%)。2)式V化合物2.1)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯(V.1)將31.99克(0.172摩爾)4-氨基-3-氯苯曱酸曱酯懸浮于160毫升濃鹽酸中，并冷卻至-l(TC。在-5。C下，滴加11.98克(0.174摩爾)亞硝酸鈉與，毫升水的溶液。將于140毫升鹽酸中的170.98克(0.759摩爾)氯化錫(II)滴加至所形成的溶液中。形成濃的沉淀物。使反應(yīng)混合物冷凍過夜。解凍后，用IO摩爾濃度氫氧化鈉溶液使此懸浮液呈堿性。添加二氯曱烷后，產(chǎn)物溶解，并與有機相一起分離出。后者用水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)量18.3克(53%)。下列化合物是以類似方式制備2.2)(3-氯-4-肼基苯基)-乙酸曱酯(V.2)使用于30毫升鹽酸中的5.00克(25毫摩爾)(4-氨基-3-氯苯基)-乙酸曱酯、80毫升濃鹽酸、1.90克(28毫摩爾)亞硝酸鈉及22.60克(100毫摩爾)氯化錫(II)-二水合物。產(chǎn)量2.33克(43%)。2.3)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯(V.3)使用于250毫升濃鹽酸中的49.08克(0.221摩爾)4-氨基-2-氯-苯曱酸曱酯鹽酸鹽、250毫升濃鹽酸、18.23克(0.264摩爾)亞硝酸鈉及199.12克(0.883摩爾)氯化錫(II)-二水合物。自異丙醇結(jié)晶后的產(chǎn)量24.7克(56%)。2.4)4-肼基-2-甲氧基-苯曱酸曱酯(V4)將25.00克(0.138摩爾)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸曱酯懸浮于124毫升濃鹽酸中，并冷卻至2。C。緩慢滴加11.42克(0.166摩爾)亞硝酸鈉在124毫升水中的溶液，然后，將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。配置60.45克(0.318摩爾)焦亞硫酸鈉在248毫升水中的溶液(用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH6,5),并緩慢滴加已冷卻的重氮溶液。pH值保持在6.3與6.5之間。將反應(yīng)混合物在攪拌下回流4小時，接著添加至260毫升濃鹽酸中，并在環(huán)境溫度下放置16小時。然后，使溶液呈堿性，并用四氫呋喃與乙酸乙酯萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物自異丙醇結(jié)晶，于是沉淀出其鹽酸鹽。產(chǎn)量9.72克(30%)。2.5)2-氯-4-硝基-苯基-肼鹽酸鹽(V.5)將25.00克(0.140摩爾)2-氯-4-硝基-氟苯與7.00克(0.M0摩爾)肼水合物置于45毫升l-曱基-2-吡咯烷酮中，并將混合物在65。C下攪拌3.5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物與水混合，將所形成的沉淀物抽濾。將該用水潤濕的結(jié)晶自異丙醇重結(jié)晶，以其鹽酸鹽沉淀出來。產(chǎn)量11.4克(36%)。2.6)2.6.1)4-(叔丁氧羰基-亞肼基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯將10.00克(50.19摩爾)BOC-哌啶酮與6.63克(50.19摩爾)BOC-肼和20克分子篩在250毫升正-己烷中一起在攪拌下回流4小時。然后將混合物蒸干，殘余物在乙腈中攪拌2小時，通過硅藻土抽濾，并蒸干。產(chǎn)量8.00克(51%)。2.6.2)哌啶-4-基-肼(V.6)在環(huán)境溫度下，將8.00克(25.53毫摩爾)4-(叔丁氧羰基-亞肼基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在26.00毫升(26毫摩爾)硼烷-四氬呋喃絡(luò)合物(l摩爾濃度)中攪拌24小時，然后與4摩爾濃度鹽酸的二哺烷溶液混合，在環(huán)境溫度下攪拌24小時。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，結(jié)晶，并抽濾。將粗產(chǎn)物與水混合，用氯化鈉飽和，且用四氫呋喃萃取。蒸干水相，將殘余物用四氫呋喃研制，過濾，并蒸干。沉淀出其鹽酸鹽。產(chǎn)量4.30克(90%)。2.7)2.7.1)順式/反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環(huán)己烷羧酸乙酯將10.50克(61.69毫摩爾)4-氧代-環(huán)己基羧酸乙酯置于200毫升己烷中，添加8.15克(61.69毫摩爾)肼基曱酸叔丁酯。使混合物在攪拌下回流4小時，冷卻至環(huán)境溫度，且與70毫升(70毫摩爾)硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(l摩爾濃度)混合。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后添加5毫升水，并將混合物蒸干。將殘余物與乙酸乙酯混合，并添加硫酸鎂。將此懸浮液抽濾，濾液蒸發(fā)至干。殘余物在2.5升硅膠柱上通過層析分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯)。產(chǎn)量6.97克(40%)順式-化合物與7.32克(42%)反式-化合物。2.7.2)順式4-肼基環(huán)己烷羧酸乙酯(V.7)將6.90克(24.10毫摩爾)順式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環(huán)己烷羧酸乙酯溶于75毫升二嘈、烷中，添加50毫升鹽酸的二喁烷溶液(4摩爾濃度)。將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌16小時。冷卻后，添加乙醚，將沉淀物抽濾，用乙醚洗滌，并千燥。產(chǎn)量5.06克(94%)。2.8)反式-4-肼基環(huán)己烷羧酸乙酯(V.8)使用7,30克(25.49毫摩爾)反式-4-(N，-叔丁氧羰基-肼基)-環(huán)己烷羧酸乙酯。產(chǎn)量5.60克(99%)。3)式vm化合物3.1)順式-(4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯將10.00克(0.0467摩爾)順式-4-氨基環(huán)己烷氨基曱酸叔丁酯、12.10克(0.0560摩爾)1,4-二溴代丁烷及25.00克(0.250摩爾)碳酸氫鉀置于400毫升二甲基曱酰胺中，然后在環(huán)境溫度下攪拌24小時。然后蒸干混合物，用乙醚與水萃取殘余物。，將有機相干燥，并蒸發(fā)至千。使仍然不純的產(chǎn)物以鹽沉淀，自乙腈結(jié)晶，并再次釋出。產(chǎn)量6.0克(48%)。下列化合物是以類似方式制備3,2)3.2.1)順式-(4-哌啶-l-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用于450毫升二曱基曱酰胺中的10.00克(47毫摩爾)順式-4-氨基環(huán)己烷氨基曱酸叔丁酯、7.63毫升(56毫摩爾)1,5-二溴戊烷及23.36克(233.31毫摩爾)碳酸氫鉀。產(chǎn)量14.23克(100%)。下列化合物是以類似方式制備3.2.2)順式-4-哌啶-l-基-環(huán)己胺二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用7.12克(25摩爾)順式-4-哌啶-l-基-環(huán)己基-氨基曱酸叔丁酯與201.54毫升(202毫摩爾)1摩爾濃度的鹽酸醚溶液。產(chǎn)量8.44克(100%)。3.3)3.3.1)曱基-(順式-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯將4.00克(O.0149摩爾)(順式-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯置于40毫升二曱基曱酰胺中，并添加0.660克(0.0165摩爾)氫化鈉(60%，于油中)。在已停止起泡后，添加2.32克(0.0163摩爾盧典曱烷，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。用水洗滌反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物作為草酸鹽沉淀出來。產(chǎn)量1.58克(38%)。3.3.2)曱基-(順式-4_吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-胺將1.70克(6毫摩爾)曱基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯與20毫升三氟乙酸置于IOO毫升二氯曱烷中，然后在環(huán)境溫度下攪拌4小時。接著，將反應(yīng)混合物蒸干，殘余物作為鹽沉淀出來。產(chǎn)量1.45克(94%)。3.4)順式-(4-環(huán)丙基曱基-曱基氨基-環(huán)己-1-基)-氨基曱酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，將10克(46.6毫摩爾)順式-4-氨基環(huán)己烷氨基甲酸叔丁酯與3.5毫升(46.6毫摩爾)環(huán)丙基曱醛在500毫升二嚅烷中攪拌3小時。然后添加20.8克(93.3毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，并繼續(xù)攪拌過夜，添加200毫升5%碳酸鐘溶液，并將混合物攪拌l小時。分離各相，并用二氯曱烷萃取水相。合并有機相，并用水萃取一次，接著干燥，并蒸干。將粗產(chǎn)物施加至硅膠上，并在硅膠柱上分離。合并合適的級分，蒸干，且在500毫升二氯乙烷中與3.8毫升37%的曱醛水溶液混合，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時。然后，添加10克(48毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物攪拌過夜。第二天，該混合物用5°/。碳酸鉀溶液萃取，分離各相，并將有機相用飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相千燥，并蒸干。產(chǎn)量6.49克(40.3%)。3.5)3.5.1)乙基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯該堿是從5.00克(0.0139摩爾)(順式-4-吡咯烷-l-基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯草酸鹽中釋出的。將0.600克(0.0150毫摩爾)氫化鈉(60%，于油中)置于15毫升二曱基乙酰胺中，并加熱至40。C。滴加該游離堿于15毫升二曱基乙酰胺中的25。/。溶液。然后，將混合物加熱至55-60。C,并滴加其余溶液。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌1小時，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。冷卻至-l(TC后，添加1.20毫升(0.0M8摩爾)碘乙烷，接著，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物與水混合，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)量0.170克(4%)。3.5.2)乙基-(順式4-吡咯烷-l-基-環(huán)己基)-胺二鹽酸鹽將170毫克(0.573毫摩爾)乙基-(順式-4_吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-氨基曱酸叔丁酯溶于5毫升的鹽酸的甲醇溶液(1.25摩爾濃度)中，并在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在真空中蒸掉甲醇，將殘余物與丙酮混合。將形成的沉淀抽濾，洗滌，并干燥。產(chǎn)量100毫克(65%)。4.)'可制備下述化合物以供式(VIc)化合物的反應(yīng)，從而獲得式(If)化合物:4.1)4丄1)l-環(huán)戊基-哌啶4-羧酸乙酯將22.90克(145.67毫摩爾)哌啶-4-羧酸乙酯與13.48克環(huán)-戊酮置于400毫升四氫呋喃中，添加0.750克對-曱苯磺酸與12.50毫升(218.50毫摩爾)冰乙酸。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時，然后分批添加42.25克(189.36毫摩爾)乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，接著蒸干。殘余物用二氯曱烷與碳酸鈉溶液萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。將水相調(diào)節(jié)至pH8，并用氯仿萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。將兩種物質(zhì)合并。產(chǎn)量39.70克(100%)。4丄2)l-環(huán)戊基-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽將30.00克(133.140毫摩爾)l-環(huán)戊基-哌啶-4-羧酸乙酯與150毫升濃鹽酸置于150毫升水中，然后于IO(TC下攪拌16小時。使反應(yīng)混合物在真空中濃縮，在此期間形成沉淀。將其抽濾，并干燥。產(chǎn)量12.1克(39%)。4.2)4.2.1)1-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯將10.19克(64.82毫摩爾)哌啶-4-羧酸乙酯與4.80毫升(66.45毫摩爾)丙醛置于150毫升乙醇中，添加6.55亳升(64.84毫摩爾)硼烷-吡啶絡(luò)合物。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后蒸干。殘余物用二氯甲烷與水萃取,將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)量1.90克(15%)。4.2.2)l-丙基-口農(nóng)梵-4-羧酸在環(huán)境溫度下，將1.90克(9.53毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-羧酸乙酯與30.00毫升(30毫摩爾)1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液在10毫升曱醇中攪拌2小時。然后，將溶液用1摩爾濃度的鹽酸調(diào)節(jié)至pH6,并蒸干。將殘余物溶于曱醇中，通過硅膠過濾。蒸干濾液，與曱醇一起攪拌。產(chǎn)量1.70克(100%)。可制備下述化合物以供式(IX)化合物的反應(yīng)，從而獲得式(Id)化合物4.3)l-環(huán)戊基-哌啶-4-碳酰氯將65毫克(0.278毫摩爾)l-環(huán)戊基-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽與100微升(1.38毫摩爾)亞硫酰二氯置于8毫升曱苯與50微升二曱基曱酰胺中，回流3小時，并攪拌。然后蒸干混合物，與曱苯合并，并再次蒸干。直接進一步反應(yīng)。下列化合物是以類似方式制備:4.4)l-丙基-哌啶-4-碳酰氯58使用240毫克(L40毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-羧酸與2毫升(27.57毫摩爾)亞好u酰二氯。產(chǎn)量270毫克(85%)。中間體化合物的合成5)式IV化合物5.1)N-(6-環(huán)丙基羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.l)將34.0克(0.16摩爾)^(7-氧代_4，5,6，7-四氫苯并噻唑-2_基)-乙酰胺置于3.5升THF中，冷卻至-30。C，并在最高-20。C下，滴加500毫升1摩爾濃度的LHMDS溶液。添加結(jié)束后，將混合物在-30。C至-2(TC下攪拌4小時。然后在最高-20。C下，滴加溶于50毫升THF中的45.0克(0.33摩爾)咪唑-l-基-環(huán)丙基-曱酮。將混合物放置過夜以升溫至室溫，然后通入HC1氣體，直到達到pH3為止。將形成的黃色懸浮液添加至1500毫升磷酸鹽緩沖液中，分離出有機相，并將水相用乙酸乙酯萃取一次。有機相用MgS04干燥，并在真空中蒸干。油狀殘余物結(jié)晶過夜，且添加一些乙腈后，將產(chǎn)物抽氣過液，并干燥，產(chǎn)量33.2克(74%)。5.2)仆(6-環(huán)丁烷羰基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將20.00克(93.22毫摩爾)N-(7-氧代-4，5,6，7-四氬-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于400毫升四氫呋喃中，并冷卻至-70。C。緩慢添加280毫升(280毫摩爾)鋰-雙-(三曱基曱硅烷基)-胺(LHMDS)，然后在-60至-7(TC下攪拌3小時。滴加于100毫升四氫呋喃中的18.00克(120毫摩爾)環(huán)丁基-咪唑-l-基-曱酮，在16小時內(nèi)，使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。接著在冷卻下使用4摩爾濃度的鹽酸二p惡烷溶液將其酸化，添加磷酸鹽緩沖液，將混合物用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至pH6.5。添加乙酸乙酯與氯化鈉溶液后，萃取混合物。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。13.30克(66%)。下列化合物是以類似方式制備5.3)N-[6-(l-曱基-環(huán)丙烷羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(IV.3)使用12.00克(57.07毫摩爾)>^-(7-氧代-4,5，6,7-四氬-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、172毫升(172毫摩爾)LHMDS及16.10克(98.63毫摩爾)咪唑-l-基-(l-曱基-環(huán)丙基)-曱酮。產(chǎn)量24.70克(100%)。HPLC:方法B，！OM.59分鐘，MH+=2935.4)1^-(6-環(huán)戊烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(IV.4)使用20.00克(93.22毫摩爾)1^-(7-氧代-4，5,6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、280.00毫升(280.00毫摩爾)LHMDS及2S.00克(152,25毫摩爾)環(huán)戊基-咪唑-l-基-甲酮。產(chǎn)量21.56克(53%)。6)式VIa化合物6.1)4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.1)將2.00克(0.00719摩爾)N-(6-環(huán)丙基羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于50毫升冰乙酸中，添加1.75克(0.00872摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌90小時。然后在真空下將水乙酸蒸干，殘余物用5%碳酸鉀溶液與乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥，蒸發(fā)至干，接著自乙腈中結(jié)晶。異構(gòu)體的混合物通過層析分離。產(chǎn)量1.61克(51%)。下列化合物是以類似方式制備6.2)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸曱酯(VIa.2)使用1.50克(0.539摩爾)N-[l-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺、30毫升水乙酸及1毫升濃鹽酸與1.20克(0.598毫摩爾)2-氯-4-肼基苯曱酸甲酯。產(chǎn)量1.22克(51%)。6.3)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯(VIa.3)使用4.00克(0.0144摩爾)N-(6-環(huán)丙基羰基-7-氧代-4，5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、3.40克(0.0146摩爾)4-肼基-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。產(chǎn)量4.70克(75%)。6.4)4-[7-乙酰基氨基-3-(l-曱基-環(huán)丙基)-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.4)使用8J0克(20.83毫摩爾)]^-[6-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-7-氧代-4,5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺、7.00克(34.89毫摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及100毫升水乙酸。產(chǎn)量1.50克(16%),HPLC-MS:方法A,RTK3.22分鐘，MH+=457/459。6.5)4-[7-乙?；被?3-環(huán)丁基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯(VIa.5)使用13.30克(30毫摩爾)N-(6-環(huán)丁烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氬-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、9.13克(45毫摩爾)3-氯-4-肼基苯曱酸曱酯及150毫升水乙酸。產(chǎn)量7.00克(51%),HPLC-MS:方法B,RT-2.15分鐘，MH+=457。7)式VIb化合物7.1)N-[l-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基]-乙酰胺(VIb.1)使用9.00克(0.0323摩爾)N-(6-環(huán)丙基羰基-7-氧代-4,5，6，7-四氫苯并噻唑-2_基)-乙酰胺、724克(0.0323摩爾)(2-氯-4_硝基-苯基)-肼鹽酸鹽及100毫升冰乙酸。產(chǎn)量10.24克(74。/o)。HPLC-MS:RT=3.09分鐘，MH+=429/431。8)式VII化合物8.1)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]p塞唑-l-基)-3-氯-苯曱酸將1,60克(0.00361摩爾)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]笨并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯甲酸曱酯置于40毫升四氫呋喃中，添加0.500克(0.0209摩爾)氫氧化鋰在5毫升水中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后用水乙酸酸化。在真空下蒸干溶劑，將殘余物與水混合。將所沉淀的結(jié)晶抽濾，并用水洗滌。產(chǎn)量1.51克(98%)。下列化合物是以類似方式制備8.2)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d〗噻唑-l-基)-2-氯-苯曱酸使用1.20克(0.00271摩爾)4-(7-乙?；被?3_環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3'，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-氯-苯甲酸曱酯與0.500克(0.0209摩爾)氫氧化鋰。產(chǎn)量1.12克(96%)。8.3)4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氬-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸使用4.70克(0.0108摩爾)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]瘞唑-l-基)-2-曱氧基-苯曱酸曱酯。產(chǎn)量4.38克(96%)。8.4)4-[7-乙?；被?3-(l-曱基-環(huán)丙基)-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-1-基]-3-氯-苯曱酸使用于15毫升二喝烷中的1.50克(3,28毫摩爾)4-[7-乙?；被?3-(1-甲基-環(huán)丙基)-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基]-3-氯-苯曱酸曱酯與于1毫升水中的0.245克(10.23毫摩爾)氫氧化鋰。產(chǎn)量1.45克(100%)，HPLC-MS:方法B,RT=1.93分4中，MH+=443/45。8.5)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丁基-4,5-二氫-p比唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸使用于100毫升二p惡烷中的6.70克(15摩爾)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丁基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯-苯曱酸曱酯與于10毫升水中的1.20克(49.10毫摩爾)氫氧化鋰。產(chǎn)量5.80克(89%)，HPLC畫MS:方法A,RT二3.0分4中，MH+=443。9)式IVc化合物9.1)N-(3-環(huán)丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氬-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]漆唑-7-基)-乙酰胺(VIc.1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在50。C下，將6.12克(21.99毫摩爾)^(6-環(huán)丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺與4.30克(22.86毫摩爾)哌啶-4-基-肼在50毫升冰乙酸中攪拌48小時。然后蒸干混合物，殘余物自乙腈中結(jié)晶。產(chǎn)量3.00克(38%)。9.2)N-p-環(huán)丙基-l-[l-(哌啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-4,5-二氬-lH-吡唑并[3',4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺(VIc.2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在環(huán)境溫度下，將1.00克(1.76毫摩爾)4_[4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氳-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(^塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯與20毫升三氟乙酸在200毫升二氯曱烷中攪拌24小時。將反應(yīng)混合物蒸干，用氫氧化鈉溶液將殘余物調(diào)節(jié)為堿性。將沉淀抽濾，并干燥。產(chǎn)量0.800克(97%)。10)其他中間體化合物的合成10.1)[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]*唑-1-基)-3-氯苯基]-乙酸曱酯使用2.70克(IO毫摩爾)N-(6-環(huán)丙烷羰基-7-氧代-4,5，6,7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺、2.29克(ll毫摩爾)(3-氯-4-肼基-苯基)-乙酸曱酯及36毫升冰乙酸。產(chǎn)量2.71克(61%)。10.2)4-[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]笨并[l，2畫d]p塞唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在環(huán)境溫度下，將1.00克(2.80毫摩爾)N-(3-環(huán)丙基-l-哌啶-4-基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺、0.700克(3.05毫摩爾)哌啶-l,4國二羧酸單-叔丁酯、0.980克(3.05毫摩爾)O-(lH陽苯并三唑畫l隱基)-N,N，N，，N，-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽(TBTU)及3毫升三乙胺在100毫升二氯曱烷中攪拌24小時。然后用10%碳酸氫鉀萃取混合物，將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘余物自乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量1.00克(65%)。10.3)[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噢唑-l-基)-3-氯苯基]-乙酸使用于95毫升四氫呋喃中的2.70克(6毫摩爾)[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸曱酯與于10毫升水中的0.764克(31.91毫摩爾)氬氧化鋰。產(chǎn)量2.11克(61%)。10.4)順式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[1,2-d]p塞唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸使用于10毫升四氫呋喃中的300毫克(0.700毫摩爾)順式-4-(7-乙?；被?-環(huán)丙基-4,5-二氫-p比唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸乙酯與于2毫升水中的150毫克(6.26毫摩爾)氫氧化鋰。產(chǎn)量262毫克(94%)。10.5)反式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1》d]p塞唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸使用于30毫升四氫呋喃中的500毫克(U7毫摩爾)反式-4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸乙酯與于10毫升水中的250毫克(10.44毫摩爾)氫氧化鋰。產(chǎn)量457毫克(98%)。10.6)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸在氮氣和絕對無水條件下，將500毫克(0.979毫摩爾)N-[l-(2-氯-4-碘-苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氬-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺溶于3毫升四氫呋喃中，添加41.49毫克(1.00毫摩爾)氯化鋰。將該混合物冷卻至-3(TC,添加0.489毫升(0.979毫摩爾)異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(1摩爾濃度)與0.326毫升(0.979毫摩爾)曱基氯化鎂的四氫呋喃(3摩爾濃69度)。將反應(yīng)混合物在-10。C下攪拌1.5小時。然后在-20。C下，滴加0.51毫升(4.89毫摩爾)硼酸三曱酯。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，接著與2.5毫升鹽酸(2摩爾濃度)混合。將水添加至所形成的溶液中，在真空下蒸干四氫呋喃。將所形成的沉淀物抽濾，并通過層析純化。使產(chǎn)物自乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶。產(chǎn)量192.6毫克(46%)。10.7)順式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-d]瘞唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸乙酯將3.00克(10.78毫摩爾)N-(6-環(huán)丙烷羰基-7-氧代-4,5,6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于IOO毫升冰乙酸中，添加2.70克(12.12亳摩爾)順式-4-肼基-環(huán)己烷羧酸乙酯，并將該混合物在80。C下攪拌72小時。然后，將其蒸干，殘余物用乙酸乙酯與半濃氨水萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化(RP-HPLC)。產(chǎn)量0.317克(7%),HPLC-MS:方法A，RT:3.06分鐘，MH+=429。10.8)反式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氪-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]遂唑-1-基)-環(huán)己烷羧酸乙酯在65。C下,將1.95克(7,01毫摩爾)N-(6-環(huán)丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氬-苯并嗥唑-2-基)-乙酰胺與1.60克(7.18毫摩爾)反式-4-肼基-環(huán)己烷羧酸乙酯在100毫升乙醇中攪拌144小時。然后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物與乙酸乙酯混合。將不溶性物質(zhì)抽濾，將濾液首先用水，接著用5°/。碳酸鉀溶液萃取。將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)量365毫克(12%)。式(I)化合物的合成使用下述HPLC-MS方法來表征式(I)化合物WatersZMD,Alliance2690/2695HPLC，Waters2700自動進樣器，Waters996/2996二極管陣列檢測器(波長范圍210-400納米)。固定相(柱溫恒溫"。C):方法A:柱XTerra⑧，MSds2.5微米；4.6毫米x30毫米。方法B:柱MerckChromolithSpeedRODRP-18e，4.6毫米x50毫米。方法C:WatersZQ2000，Gilson215自動進樣器，HP1100HPLC+二極管陣列檢測器(波長范圍210-500納米)；柱乂丁60^@，MSC183.5微米；4.6毫米x50毫米。流動相Ll:含有0.10。/。TFA的水；L2:含有0.10%TFA的乙腈流速方法A:1.00毫升/分鐘方法B:2.00毫升/分鐘方法C:1.00毫升/分鐘時間(分鐘)％A%B0.09550.19553.12984.52985.0955在表A至G中，應(yīng)當(dāng)明白取代基的結(jié)構(gòu)式中所使用的符號X2、X6等是71與該分子其余部分的連結(jié)點。取代基置換其相應(yīng)的基團R2、W等。實施例實施例1:N-[l-(2-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唾_7-基]-乙酰胺將100毫克(0.359毫摩爾)N-(6-環(huán)丙烷羰基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺置于5毫升水乙酸中，添加75毫克(0.419毫摩爾)鄰-氯苯基肼-鹽酸鹽，然后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌90小時。接著，將反應(yīng)混合物與水混合，并結(jié)晶。將所沉淀的結(jié)晶抽濾，并自乙腈中重結(jié)晶。產(chǎn)量86毫克(62%)。HPLC-MS:方法C,RT=3.91分鐘，MH+=385。下列化合物是以類似方式制備表A<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例2:N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4,:3，4]苯并[1,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺HZN將溶于150亳升冰乙酸中的10.24克(0.0238摩爾)N-[l-(2-氯4-賄基-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺置于70。C下。添加12.00克(0.215摩爾)鐵粉。將反應(yīng)混合物在95。C下攪拌1.5小時，然后經(jīng)硅藻土抽濾，并用水乙酸洗滌。用水稀釋濾液。將所形成的沉淀抽濾，用水洗滌，并干燥。使產(chǎn)物通過層析純化。產(chǎn)量6.07克(64%)，HPLC-MS:方法A,RT-2.54分4中，MH+=399。下列化合物是以類似方法制備實施例3:N-[l-(4-氨基-3-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-d]瘞唑-7-基]-乙酰胺使用3.92克(9.1毫摩爾)N-[l-(3-氯-4-硝基-苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-m-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺與4.50克(80.5毫摩爾)鐵粉。產(chǎn)量3.6克(100%)，HPLC-MS:方法A,RT-3.99分鐘，MH+=399。N-[l-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]p塞唑-7-基]-乙酰胺在60。C下，將600毫克(1.50毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-111-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[1，2-^噻唑-7-基]-乙酰胺、50毫克(1.67毫摩爾)多聚甲醛、700毫克(3毫摩爾)乙酰氧基硼氫化鈉及130毫克(2毫摩爾)乙酸鈉在10毫升四氫呋喃中攪拌72小時。由于沒有反應(yīng)完全，再添加5毫克的多聚曱醛、200毫克乙酰氧基硼氫化鈉及40毫克乙酸鈉，并將混合物在60。C下攪拌16小時。然后添加稀碳酸氬鈉溶液，并分離各相。用水洗滌有機相，干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)量160毫克(26%),HPLC-MS:方法A,RT=2.73分鐘，MH+=414/16。4-《[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-p比唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯實施例4:實施例5:將500毫克(1,25毫摩爾)N-[l-(4-氨基-t氯-苯基)-3-環(huán)丙基4,S-二氫—1H-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]p塞唑-7-基]-乙酰胺、319.90毫克(1.50毫摩爾)l-Boc-4-哌咬曱醛、380.50毫克(1.75毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉及71.50微升(1.25毫摩爾)水乙酸置于8毫升二氯乙烷中，并在環(huán)境溫度好氮氣下攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物與5%碳酸鉀溶液混合，分離出有機相。用二氯曱烷萃取水相。將合并的有機相干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物通過層析純化，合并適當(dāng)?shù)募壏?，蒸發(fā)至干，且自乙酸乙酯/石油醚中沉淀。產(chǎn)量281.6毫克(38%)。下列化合物是以類似方式制備實施例6:4-([4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯基氨基]-曱基}-環(huán)己烷使用150毫克(0.375毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氬-1H-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺、50微升(0.42毫摩爾)環(huán)己基曱醛及117毫克(0.525毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉。產(chǎn)量93.3毫克(50%);HPLC-MS:方法C，RT-3.20分鐘，MH+=565。N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽將281毫克(0.471毫摩爾)4-{[4-(7-乙'?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基氨基]-曱基p底啶-l-羧酸叔丁酯與72.50微升(0.941毫摩爾)三氟乙酸置于20毫升二氯曱烷中，然后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。添加少量磷酸鹽緩沖液后，將溶液在真空下蒸干。將殘余物與水混合，并使其呈堿性。將水相用氯化鈉飽和，并用四氫呋喃萃取。將合并的有機相干燥，并蒸發(fā)至干。沉淀出其鹽酸鹽。產(chǎn)量236毫克(94%)。HPLC-MS:方法C,RT二3.18分《t,MH+=497。N-(l-(2-氯-4-[(l-環(huán)戊基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基卜3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，，4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺三氟乙酸鹽實施例7:實施例8:在環(huán)境溫度下，將128毫克(0.240毫摩爾)N-(l-(2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-111-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1，2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽、25.49微升(0.28S毫摩爾)環(huán)戊酮、7《93毫克(OJ36毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉及13.72微升(0.240毫摩爾)冰乙酸在6毫升二氯乙烷中攪拌48小時。將反應(yīng)混合物與5%碳酸鉀溶液混合，并分離液相。水相用二氯曱烷萃取，將合并的有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙腈、水及三氟乙酸中，并通過層析純化。產(chǎn)量40.10毫克(25%)。HPLC-MS:方法C，IQ^3.39分鐘，MH+=565。下列化合物是以類似方式制備實施例9:N-(l-(2-氯-4-[(l-曱基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基》乙酰胺三氟乙酸鹽使用150毫克(0.240毫摩爾)N-(H2-氯-4-[(哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基》-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽、47.5微升(0.6毫摩爾)曱醛(37%)及141.4毫克(0.64毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉。產(chǎn)量204毫克(92%);HPLC-MS:方法C,RT=3,22分鐘，MH+=511。實施例10:^(1-{2-氯-4-[(1-丙基-哌啶-4-基曱基)-氨基]-苯基}-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-1^吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺三氟乙酸鹽使用l50毫克(0.240毫摩爾)N-(l-(2-氯4-[(哌啶4-基曱基)-氨基]-苯基〉-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽、26微升(0.36毫摩爾)丙醛及l(fā)34.7毫克(0.6毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉。產(chǎn)量103毫克(44%);HPLC-MS:方法C，RT-3.32分鐘，MH+=539。實施例11:l-環(huán)戊基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯苯基]-酰胺79將100毫克(0.250毫摩爾)N-[l-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-111-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[1,2-(1]噻唑-7-基)-乙酰胺、96微升(0.300毫摩爾)TBTU及100微升(0.721毫摩爾)三乙胺置于5毫升二氯甲烷中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時。添加70.10毫克(0.278毫摩爾)l-環(huán)戊基-哌啶_4-碳酰氯，接著，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后，將反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離各相，將水相用二氯曱烷再萃取一次。將合并的有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。合并相應(yīng)的級分，并蒸干。產(chǎn)物自乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶，接著再次通過層析純化(HPLC)，并凍干。產(chǎn)量48.20毫克(28%);HPLC-MS:方法A，RT=2.53分鐘，MH+=579。實施例12:1-丙基-哌啶-4-羧酸[4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-甲基-酰胺在環(huán)境溫度下，將50毫克(0.121毫摩爾)^[1-(2-氯-4-曱基氨基-苯基)-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺與60毫克(0.265毫摩爾)l-丙基-哌啶-4-碳酰氯在1.50毫升吡啶中攪拌16小時。然后，將反應(yīng)混合物用二氯曱烷與稀釋碳酸鉀溶液萃取。將有機相用Extrelut蒸干，接著通過層析純化。合并相應(yīng)的級分，并蒸干。殘余物自乙酸乙酯/正-庚烷中結(jié)晶。產(chǎn)量25毫克(36%);HPLC-MS:方法A，RT=2.51分鐘，MH+=567/69。80下列化合物是以類似方式制備:表B<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例13:4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1,2-(1]噻唑-1-基)-3-氯^-曱基-N-(順式-4』比咯烷-1-基-環(huán)己基)-苯曱酰胺將80毫克(0.187毫摩爾)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3',4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯曱酸置于5毫升二氯曱烷中，添加70毫克(0.218毫摩爾)O-(lH-苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲鐨四氟硼酸鹽與0.15毫升(1.08毫摩爾)三乙胺。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后添加50毫克(0.196毫摩爾)甲基-(順式-4-吡咯烷-l-基-環(huán)己基)-胺。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，接著用二氯甲烷稀釋，并用5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離出有機相，并蒸發(fā)至干。殘余物自乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量70毫克(63%);HPLC-MS:方法A,RT=2.49分鐘，MH+=593/5。下列化合物是以類似方式制備表C<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實施例cr2r6r16nr8r9(-r24)方法rt[分鐘]m+h73、,h、c3.4658774H、、c3.3957375、^"H、x16c3.3254576、^^H、x16c3.3555977H、c3.1857578、,Hc3.4359395<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實施例cR2R6R16NRSR9(=R24)方法RT[分鐘]M+H145H、6'agA2.56593146、^^、、FHA2.7590147、,HA2.49579148、,HA2.59548149、,HF、x16A2.59576150、,HF、、A2.49579107<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>實施例cR2R6Rl6NR8R9(=R24)方法RT[分鐘]M+H217HHA2.68607218力HHA2.77621219HHA2.68607220xr^3H\A2.69621實施例14:2-[4_(7_乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[1，2-(1]噻唑-1-基)-3-氯苯基]-乙酰胺o119在環(huán)境溫度下，將50毫克(0.113毫摩爾)[4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基]-乙酸、55.80毫克(0.147毫摩爾)HATU及95.45微升(0.700毫摩爾)三乙胺在4毫升二氯曱烷中攪拌0.5小時，然后添加225.78微升(0.452毫摩爾)的2摩爾濃度的氨的乙醇溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。接著混合物用5%碳酸鉀溶液與二氯曱烷萃取，將有機相干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化。產(chǎn)物自乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶。產(chǎn)量16.60毫克(33%);HPLC-MS:方法A，RT^2.57分4t,MH+=441。下列化合物是以類似方式制備:表D0(ID)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>在環(huán)境溫度下，將192毫克(0.448毫摩爾)4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-3-氯-苯基-硼酸與38.51微升(0.448毫摩爾)過氧化氫(35%)在4毫升水中攪拌16小時。然后，將產(chǎn)物抽濾，用水洗滌，并千燥。產(chǎn)量134.7毫克(75%);HPLC-MS:方法C,RT二3.58分鐘，MH+=401。實施例16:反式—4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，，4，:3，4]苯并[l,2-d]p塞唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸(l-環(huán)戊基-哌啶-4-基)-酰胺將50毫克(0.125毫摩爾)反式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3,4]苯并[l,2-d]噻唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸置于3毫升二曱基曱酰胺中，添加60毫克(0.158毫摩爾)HATU與100微升(0,588毫摩爾)二異丙基乙胺。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.25小時，然后添加35毫克(0.145毫摩爾)4-氨基-l-環(huán)戊基-哌啶二鹽酸鹽。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將懸浮液抽濾，沉淀用二曱基曱酰胺與水洗滌，并干燥。產(chǎn)量56毫克(81%)。HPLC-MS:方法A，RT-2.40分鐘，MH+=551。下列化合物是以類似方式制備實施例17:順式—4-(7-乙酰基氨基-3-環(huán)丙基-4,5-二氫-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l,2-d]噻唑-1-基)-環(huán)己烷羧酸(1-環(huán)戊基-哌啶-4-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>將50毫克(0.125毫摩爾)順式-4-(7-乙?；被?3-環(huán)丙基-4，5-二氫-吡唑并[3，,4，:3，4]苯并[l，2-d]噻唑-l-基)-環(huán)己烷羧酸置于3毫升二曱基曱酰胺中，添加60毫克(0.158毫摩爾)0-(7-氮苯并三唑-l-基)-N,N，N，，N，-四曱基脲錯六氟磷酸鹽(HATU)與100微升(0.588毫摩爾)二異丙基乙胺。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.25小時，然后添加35毫克(0,M5毫摩爾)4-氨基-l-環(huán)戊基-哌啶二鹽酸鹽。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。溶液用二氯甲烷與5%碳酸鉀溶液萃取。使用相分離柱分離出有機相，并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析純化(半制備型RPHPLC)。合并相應(yīng)的級分，并凍干。74毫克(89%)。NMR:LG102885.HPLC-MS:方法A,RT-2.32分4中，MH+=551。下列化合物是以類似方式制備表E<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>下列化合物是以類似方式制備:表F<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>生物學(xué)測試實施例中例舉的式(I)化合物的特征為對PI3-激酶的親和力，即在本試驗中其ICso值小于600納摩爾/升。為了測定化合物對PI3Ky的抑制活性，使用體外激酶測試。來自Sf9細(xì)胞(Spodoptemfrugiperda9)的G卩m-His與pl01-GST/pl01y的表達與純化已被公開(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)?；蛘撸褂孟率龇椒▉頊y定活性將10微升待測化合物置于96孔PVDF濾板(0.45pM)中，并用含有1-3納克PI3Ky與20-60納克G卩m-His的30微升脂質(zhì)嚢泡(lipidvesicles)(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰絲氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂酰膽堿(3.2微克/孔))培養(yǎng)20分鐘。反應(yīng)通過添加10微升反應(yīng)緩沖液(40mMHepes，pH7.5,100mMNaCl，lmMEGTA,lmM(3-甘油磷酸酯，lmMDTT,7mMMgClz和0.1%BSA;l(iMATP和0.2pCi[Y-"P]-ATP)開始，并在環(huán)境溫度下培養(yǎng)120分鐘。反應(yīng)溶液通過施加真空來抽濾，并用200微升PBS洗滌。當(dāng)將板在50。C下干燥后，添加50微升閃爍液體后，使用Top-Count測量裝置測定板中殘留的放射活性。適應(yīng)癥范圍現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的特征為在治療領(lǐng)域上的多種應(yīng)用可能。由于其作為PI3-激酶調(diào)節(jié)劑的藥物活性，應(yīng)特別指出的是優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物的應(yīng)用。通常而言，這些疾病是其中病理學(xué)涉及PI3-激酶的疾病，特別是炎性疾病和變應(yīng)性疾病。應(yīng)該特別指出的是炎性與變應(yīng)性呼吸道疾病、胃腸道的炎性疾病、運動神經(jīng)器官的炎性疾病、炎性與變應(yīng)性皮膚病、炎性眼病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或變應(yīng)性疾病或腎炎。此治療可為征狀性、適應(yīng)性、治愈性或預(yù)防性。值得特別指出的呼吸道疾病為慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根據(jù)本發(fā)明式l化合物，由于其藥理學(xué)性質(zhì)，故可導(dǎo)致降低下列病癥-組織損傷-氣道的炎癥支氣管反應(yīng)過度由于發(fā)炎所造成肺部變形的過程疾病的惡化(進展)。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別優(yōu)選用于制備藥物，該藥物用于治療慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲所造成的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過敏性)、兒科孝喘、支氣管擴張、變應(yīng)性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣肺、間質(zhì)性肺病，例如肺纖維變性、石綿沉著病與硅土沉著病及肺泡炎；反應(yīng)過度性氣道、鼻息肉、肺水腫，例如毒性肺水腫與ARDS/IRDS,不同起源的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或傳染性肺炎，膠原性疾病，例如紅斑狼癡、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病或伯克病。式(I)化合物也適合用于治療皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson綜合征)、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮滲(蕁麻滲)、紅斑狼瘡、毛嚢與表面膿皮病、內(nèi)源與外源性痤瘡、酒渣鼻及其他炎性與過敏性或增生皮膚病。例如炎性腸疾病，例如節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎；關(guān)節(jié)炎類型的疾病，例如風(fēng)濕性或銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎及其他關(guān)節(jié)炎癥狀或多發(fā)性硬化。下列一般的發(fā)炎或過敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的藥劑治療■眼睛的炎癥，例如不同種類的結(jié)膜的結(jié)膜炎，例如因被真菌或細(xì)菌感染所造成者、過敏性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、藥物所引起的結(jié)膜炎、角膜炎、葡萄膜炎-鼻粘膜疾病，例如過敏性鼻炎/竇炎或鼻息肉-炎性或過敏性癥狀，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肝炎、腎臟發(fā)炎，例如腎'j、球腎炎、間質(zhì)性腎炎或特發(fā)性腎病綜合征?？梢院惺?I)化合物的藥物，以其藥理學(xué)活性為基礎(chǔ)治療的其他疾病，包括毒性或敗血性休克綜合征、動脈粥樣硬化、中耳感染(中耳炎)、心臟肥大、心臟機能不全、中風(fēng)、缺血性再灌注損傷，或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏癥或阿爾茲海默氏病。組合式(I)化合物可獨自使用或與式(I)的其他活性物質(zhì)組合使用。若需要則式(I)化合物也可與W組合使用，其中W表示具藥理學(xué)活性的物質(zhì)，且(例如)是選自(3模擬劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，優(yōu)選地為PI3-Y激酶抑制劑。此外，W的雙重或三重組合可與式(I)化合物并用。W的組合可為例如-W表示卩模擬劑、與選自抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合，-W表示抗膽堿能劑、與選自卩模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合，-W表示皮質(zhì)類固醇、與選自PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合，-W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合，-W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑組合。作為(3模擬劑使用的化合物優(yōu)選是選自沙丁胺醇、阿弗莫特羅、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、異丙喘寧(metaproterenol)、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙曱胺醇、沙美特羅、索特諾(soterenol)、沙風(fēng)特羅(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托魯特羅(tolubuterol)、凈特羅、CHF-1035、H0KU-81、KUL-1248及_3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)_千基_磺酰胺；-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮；_4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；—1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；-1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并P惡。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；-1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并"惡螓-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇；-5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-211-1，4-苯并喝嗪-3-(4印-酮；-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l，4;r惡嗪-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r惡溱-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4r惡嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[l，4]嗜嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l，4]P惡嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l，4]P惡嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯并[1,4]"惡嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-211-苯并[1,4]11惡嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基H-羥基-乙基}-6-羥基-411-笨并[1，4]喁。秦-3-酮；-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，p模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸和對曱苯磺酸鹽。所使用的抗膽堿能劑優(yōu)選地為選自p塞托銨鹽，優(yōu)選地為遂托溴銨，氧托銨鹽，優(yōu)選地為氧托溴銨，氟托銨鹽，優(yōu)選地為氟托溴銨，異丙托銨鹽，優(yōu)選地為異丙托溴銨，格隆銨鹽，優(yōu)選地為格隆溴銨，曲司銨鹽，優(yōu)選地為曲司氯銨，托特羅定(tolterodine)中的化合物。于上文所提及的鹽中，陽離子為藥理學(xué)活性的成份。作為陰離子，上述所提及的鹽優(yōu)選可含有氯離子、澆離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或?qū)?曱苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、曱磺酸根或?qū)?曱苯磺酸根是優(yōu)選作為抗衡離子。在所有這些鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸鹽為特別優(yōu)選。其他所指定的化合物為-2，2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸萊菪品(scopine)酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品酯曱基溴化物-2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯曱基溴化物-3，3，，4,4，-四氟二苯乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-3,3，,4,4，-四氟二苯乙醇酸荒菪品酯曱基溴化物-4,4，-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-4，4，-二氟二笨基乙醇酸莨菪品酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯曱基溴化物-3，3，-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯曱基溴化物-9-羥基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羥基-藥-9-羧酸^菪品酯曱基溴化物-9-氟-芴-9-羧酸萊菪品酯甲基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-曱基-藥-9-羧酸萊菪品酯曱基溴化物-三苯乙醇酸環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-2,2-二苯基丙酸環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-9-羥基-沾噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-9-曱基-芴-9-羧酸環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-9-甲基-坫噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-9-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基托品酯甲基溴化物一4，4，-二氟二苯乙醇酸曱酯環(huán)丙基托品酯曱基溴化物-9-羥基-坫噸-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羥基-坫噸-9-羧酸荒菪品酯曱基溴化物-9-曱基-坫噸-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-曱基-p占噸-9-羧酸t(yī)菪品酯曱基溴化物-9-乙基-p占噸-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-二氟曱基-沾噸-9-羧酸托品醇酯曱基溴化物-9-羥基曱基-坫噸-9-羧酸茛菪品酯甲基溴化物。作為皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選是使用以下化合物，選自潑尼松龍、潑尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate),氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、地塞米松、|3-美塞松、地弗雜可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及-(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll-羥基-16-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸氟曱酯，-(S)-6,9-二氟-ll-羥基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-l，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，-本潑尼醇-二氯乙酸鹽任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選地呈其鹽與衍生物，其溶劑合物和/或水合物形式。任何對類固醇的指稱是包括指稱任何其可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能鹽與衍生物的實施例可為堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或糠酸鹽。可使用的PDE4-抑制劑優(yōu)選地為以下化合物，選自恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、樸馬吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿羅茶堿(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS畫613、CDP-840、D隱4418、PD-168787、T陽440、T-2585、V陽11294A、Cl畫1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及-N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基曱氧基苯甲酰胺一(-)對-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l,2,3，4,4a,10b-六氫-8-曱氧基-2-曱基苯并[s][l，6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯曱酰胺-(R)-(+H-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮-3-(環(huán)戊基氧基-4-曱氧苯基H-(4-N，-[N-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮-順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]-2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮-順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-l-醇]_(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯_(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯-9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-911-吡唑并[3,4《]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡咬任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，且任選地呈其藥理學(xué)可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，|3模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的LTD4-拮抗劑優(yōu)選地為以下化合物，選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、畫-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及-l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸-1-(((R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙烷乙酸-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸任選呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，且任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，卩模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬械酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及-對-曱苯磺酸鹽。所謂LTD-4拮抗劑任選能夠形成的鹽或衍生物，是指例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽、磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三曱基乙酸鹽或糠酸鹽?？墒褂玫腅GFR-抑制劑優(yōu)選地為以下化合物，選自西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF、MablCR-62及_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯_1-基]氨基}_7—環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟笨基)氨基]-6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代J-丁烯-l-基]氨基}_7_環(huán)丙基曱氧基]-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代—2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氳呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-環(huán)戊基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(]^^-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[!^(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(四氫吡喃-4-基)-:^-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}_7_((11)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l匿氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-環(huán)丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉_4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-(W-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-會唑啉—4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；-4-{[3-氯-4-(3-氟-千基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酸基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉_4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氬呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]一6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基—P奎唑淋_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱磺酸基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7畫曱氧基-p奎唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4_[(3_氯_4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-?？蜻鴂4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二曱基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-l-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-壹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基_壹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{化[(四氫吡喃-4-基)羰基]^-曱基-氨基}-環(huán)己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{1^[(嗎啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-環(huán)己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(嗎啉-4-基)磺酰基]-N-曱基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑淋一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉一4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙酰基氨基-環(huán)己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-p套唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基—p奎哇淋-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-甲基-氨基卜環(huán)己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-查哇啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-曱基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-p奎哇淋-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[1^-(2-曱氧基-乙?；?-^曱基-氨基]環(huán)己-1-基氧基}-7-曱氧基-會唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎淋-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-壹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，3)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶_4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(1^乙酰基-:^曱基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-曱磺酸基-N-曱基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉_4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基,奎唑啉—4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜環(huán)己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹峻啉-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉任選地呈其外消旋體、對映.異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的形式，及任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，p模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的多巴胺激動劑優(yōu)選地為以下化合物，選自溴隱亭、卡麥角林、a-二氫麥角卡里堿、利蘇來得(lisuride)、培高利特、普拉克索、羅克吲哚、羅匹尼羅、他利克索、特麥角脲和維歐簡(viozan),任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，及任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式。根據(jù)本發(fā)明，(3模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、杵檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及-對-曱苯磺酸鹽?？墒褂玫腍l-抗組胺藥優(yōu)選地為以下化合物，選自依匹斯汀、西替利n秦、氮革斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚定、氯馬斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘暈寧、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛溱，任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，P模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氪溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的PAF-拮抗劑優(yōu)選地為以下化合物，選自-4-(2-氯苯基)-9-曱基鄰陽(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-fHl,2,4]三唑并[4,3-][l,4]二氮雜萆-6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-l-曱基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環(huán)-戊-[4,5]噻吩并-[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-][l，4]二氮雜萆任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，(3模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所使用的PB-激酶-S-抑制劑優(yōu)選地為選自以下中的化合物IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-6,7-二曱氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基曱基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟_311-會唑啉-4_酮；2-(6-氨基嘌呤-0-基曱基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基口票呤-9-基曱基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹峻啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-聯(lián)苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9&嘌呤-6-基硫基甲基)-311-喹唑啉_4_酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-聯(lián)苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二曱氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤—6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-會唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4_酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羥基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6,7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-噤呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉_4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-異丙基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-3-氯-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-環(huán)丙基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環(huán)丙基曱基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-#唑啉-4-酮；2-(6-氨基噪呤-9-基曱基)-3-環(huán)丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(2-氨基-9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3-環(huán)丙基曱基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-噪呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環(huán)戊基-5-曱基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-環(huán)戊基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-311-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-氯。比啶-3-基)—5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-曱基-4-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-環(huán)丙基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-環(huán)丙基-5-曱基-3H-喹唑啉_4-酮；5-甲基-3-(4-硝基千基)-2-(9H-。票呤-6-基硫基曱基"H-喹唑啉-4-酉同；3-環(huán)己基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環(huán)己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-環(huán)-己基-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-(E-2-苯基環(huán)丙基)-2-(9H-嘌呤_6_基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)曱基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-全唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4_酮；2_[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)曱基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二曱基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2_爺氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；曱基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氬-喹唑淋-2-基曱基]-2-(9H-嘌呤-6-基疏基)-乙酰胺；2-[l-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-鄰-曱苯基-311,奎唑啉畫4-酮；2-(6-二曱氨基。票呤-9-基曱基-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基-6-氧代-l，6-二氬-噪呤-7-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5_曱基-2-(2-曱基-6-氧代-1,6-二氫-嘌呤-9-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉_4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-l,3,5-三嗪-2-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(7-曱基-7H-噪呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1,2-二氫-嘧啶-4-基硫基曱基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基_2-"票呤-7-基曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-嗓呤-9-基曱基_3-鄰-曱苯基-3H-會唑啉-4-酮；5-曱基-2-(9-曱基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)_3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(5-曱基-[l,2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-曱基硫基-9H-嗓呤-6—基硫基甲基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羥基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-111-咪唑-2-基硫基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-鄰-曱苯基-2-(H-[1,2，4]三唑-3-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l，2，3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基-基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基曱基)-5-曱基_3-鄰-曱苯基-3H-唾唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基曱基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基—3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-曱基硫基-l,2，4-三唑-l-基曱基)_5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-l酮；2-(5-氨基_3-曱基硫基-1，2,4-三唑-1-基曱基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(6-曱基氨基-嘌呤-9-基曱基)-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-芐氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基曱基-)-5-曱基_3_鄰-曱笨基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(911-嘌呤-6-基硫基曱基)-3-鄰-甲苯基-311-喹哇啉-4-酮；3-異丁基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑淋-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基卜乙酰胺；5-曱基-3-(E-2-曱基-環(huán)己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-曱基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-{2-[(2-二曱氨基乙基)曱氨基]苯基}-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-2-(911-噪呤-6-基硫基曱基)-311-唾唑啉_4-酮；3-千基-5-曱氧基-2-(9H-噤呤-6-基硫基曱基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-芐氧基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-羥基苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-噤呤—6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-^[l-(9H-嘌呤_6-基氨基)丙基]-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-芐氧基-l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)_5_曱基_3-{2-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基卜3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-3-(2-(3-二曱氨基-丙氧基)-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基噤呤-9-基曱基)-5-曱基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-[l-(6-氨基嘌呤-9-基曱基)-5-曱基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉_4-酮；3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,6-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3&喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2,3-二氟-苯基)-5-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-曱基-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-311-喹唑啉-4-酮；5-曱基-3-苯基-2-[(9H-噪呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-911-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3,5-二氟-苯基)-5-曱基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-[(2-二乙氨基-乙基)-曱基-氨基]-苯基)-5-曱基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉_4_酮；5-氯-2-[(9^1-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-曱基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(911-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[l-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-S同；及其藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑合物。制劑根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過口服、透皮、吸入、腸胃外或舌下途徑給藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物在常規(guī)制劑中作為活性成份存在，常規(guī)制劑例如在基本上包含惰性藥物載體與有效劑量的活性物質(zhì)的組合物中，例如片劑、包衣片劑、膠嚢、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、栓劑、透皮體系等。根據(jù)本發(fā)明化合物的有效劑量，對于口服給藥而言，在O.l與5000之間，優(yōu)選在1與500之間，更優(yōu)選在5-300毫克/劑之間，而對于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，在0.001與50之間，優(yōu)選在0.1與10毫克/劑之間?？晌胫苿┑膶嵤├晌敕勰?、含推進劑的計量的劑量的氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語不含推進劑的可吸入溶液也包括濃縮液或無菌立即可用的可吸入溶液。對于通過吸入使用，優(yōu)選4吏用粉劑、醇性或水性溶液。對于吸入而言，根據(jù)本發(fā)明，含有0.01至1.0,優(yōu)選地為0.1至0.5%活性物質(zhì)的溶液是合適的。也可使用根據(jù)本發(fā)明的化合物，作為供輸液的溶液，優(yōu)選在生理鹽水或營養(yǎng)鹽水溶液中。使用，任選地也組合其他具藥理學(xué)活性的物質(zhì)。合適的制劑包括例如片劑、膠嚢、栓劑、溶液、糖漿、乳劑或可分散粉劑。相應(yīng)的片劑可通過例如將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸4丐或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于延遲釋出的作用劑，例如羧曱基纖維素、纖維素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片劑也可包含數(shù)層。包衣片劑可因此通過以常用于片劑包衣的物質(zhì)涂覆類似片劑所制成的核芯而制成，該物質(zhì)例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達到延遲釋出或防止不相容性，核芯也可包含許多層。同樣地，片劑包衣可包含數(shù)層，以達到延遲釋出，可使用上文關(guān)于片劑所提及的賦形劑。含有根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合的糖漿，可另外含有增甜劑，例如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及矯味增強劑，例如矯味劑，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有懸浮助劑或增稠.劑，例如羧曱基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，例如對-羥基苯曱酸酯類。注射用溶液是以常規(guī)方式制備，例如通過添加防腐劑，例如對-羥基苯曱酸酯，或穩(wěn)定劑，例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，且被轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿瓶中。含有一或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合的膠囊可通過例如將活性物質(zhì)與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合，并將其填充至明膠膠嚢中而制成。合適的栓劑可通過例如與為此目的所提供的載體混合物而制成，例如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。獨自或與合適的生理學(xué)上可接受的賦形劑混合。若根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)是與生理學(xué)上可接受的賦形劑混合而存在，則下述生理學(xué)上可接受的賦形劑可用以制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉劑單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖與多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)，或這些賦形劑的混合物。優(yōu)選的情況是，使用單-或二糖，同時優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，特別的，但并非排外地，呈其水合物形式。對本發(fā)明的目的而言，乳糖為特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選的。在根據(jù)本發(fā)明可吸入粉劑的范圍內(nèi)，賦形劑是具有最高平均粒子大小為至多250微米，優(yōu)選是在10與150微米之間，最佳是在15與80微米之間。在一些情況中，似乎可適當(dāng)?shù)靥砑泳哂衅骄Ｗ哟笮閘至9微米的較細(xì)賦形劑部分至上文所述的賦形劑中。這些較」微細(xì)賦形劑也選自前文所列的可能賦形劑。最后，為了制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉劑，將根據(jù)本發(fā)明的微粉化活性物質(zhì)，優(yōu)選具有平均粒子大小為0.5至IO微米，更佳為1至5微米，添加至賦形劑混合物中。通過研磨與微粉化，以及最后將各成份一起混合以制造根據(jù)本發(fā)明可吸入粉劑的方法，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉劑可使用得知于現(xiàn)有技術(shù)的的吸入器給藥。或呈分散形式的根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)?？捎糜谥苽湮霘馊苣z的推進劑氣體得自于現(xiàn)有技術(shù)。合適的推進劑氣體選自烴類，例如正-丙烷、正丁烷或異丁烷，與卣代烴類，例如曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推進劑氣體可獨自或以互混物使用。特別優(yōu)選的推進劑氣體為卣代烷烴衍生物，選自TG134a與TG227，及其混合物。含推進劑驅(qū)動的吸入氣溶膠也可含有其他成份，例如助溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調(diào)節(jié)劑。所有這些成份均是在本領(lǐng)域中已知的。上文所指出根據(jù)本發(fā)明的含推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑，可使用本領(lǐng)域中已知的吸入器給藥(MDI二計量的劑量吸入器)。另外，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)可以以不含推進劑的可吸入溶液與懸浮液形式給藥。所使用的溶劑可為水性或醇性，優(yōu)選地為含乙醇溶液。溶劑可獨自為水，或水與乙醇的混合物。與水相比，乙醇的相對比例并不受限，但最高優(yōu)選是高達70體積百分比，更特別是高達60體積百分比，而最佳為高達30體積百分比。體積的其余部分是由水構(gòu)成。含有根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)的溶液或懸浮液，使用合適的酸調(diào)節(jié)至pH值2至7，優(yōu)選地為2至5。pH可使用選自無機或有機酸的酸來調(diào)節(jié)。特別合適的無機酸的實施例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別合適的有機酸的實施例包括抗壞血酸、杵檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。優(yōu)選無機酸為鹽酸與硫酸。也可使用已與活性物質(zhì)之一形成酸加成鹽的酸。對于有機酸，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優(yōu)選。若需要，可使用上述酸的混合物，特別是在酸具有其酸化性質(zhì)以外的其他性質(zhì)的情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH?？稍谶@些制劑中任選地省略添加作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽(乙二胺四乙酸鈉)之一。其他具體實施例可含有此化合物或這些化合物。在優(yōu)選的實施方案中，用乙二胺四乙酸鈉為基礎(chǔ)的含量低于100毫克/100毫升，優(yōu)選低于50毫克/100毫升，更優(yōu)選低于20毫克/100毫升。一lt而言，優(yōu)選其中乙二胺四乙酸鈉的含量為0至10毫克/100毫升的可吸入〉容液。可將助溶劑和/或其他賦形劑添加至不含推進劑的可吸入溶液中。優(yōu)選助溶劑為含有羥基或其他極性基團，例如醇-特別是異丙醇，二醇-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。就此而言，賦形劑與添加劑術(shù)語表示任何藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但其可與一種或多種活性物質(zhì)一起調(diào)配于藥理學(xué)上合適的溶劑中，以改良活性物質(zhì)制劑的定性性質(zhì)。這些物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理學(xué)作用，或關(guān)于所要的療法，沒有少許或至少沒有不想要的藥理學(xué)作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨醇酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或防腐劑，其保證或延長最后完成的藥物制劑的存放期，矯味劑、維生素和/或其他本領(lǐng)域中已知的添加劑。添加劑也包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如氯化鈉，作為等滲劑。優(yōu)選的賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，條件是其尚未被使用以調(diào)節(jié)pH值，維生素A、維生素E、生育酚，及存在于人類身體中的類似維生素與維生素原。防腐劑可用以保護制劑免于被病原污染。合適的防腐劑為本領(lǐng)域已知的，特別是鯨蠟基吡錠《敏氯化物、苯扎氯銨或苯曱酸或苯甲酸鹽，例如苯曱酸鈉，以本領(lǐng)域中已知的濃度。上文所述的防腐劑優(yōu)選是以至多50毫克/100毫升的濃度存在，更優(yōu)選在5與20毫克/100毫升之間。優(yōu)選的制劑，除了含有溶劑水與根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)以外，僅含有笨扎氯銨與乙二胺四乙酸鈉。在另一優(yōu)選的實施方案中，沒有乙二胺四乙酸鈉存在。治療上有效的日劑量為，每一成人在1與2000毫克之間，優(yōu)選地為10-500毫克。下述實施例是用來說明本發(fā)明而不是對其進行范圍152藥物制劑的實施例A)片劑每片活性物質(zhì)100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將微細(xì)研磨過的活性化合物、乳糖以及部分玉米淀粉相互混合。將混合物過篩，然后用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液濕潤，捏合，趁潮濕造粒，并干燥。將此顆粒、其余的玉米淀粉以及硬脂酸鎂過篩，并混合在一起。將混合物壓制，形成合適形狀與大小的片劑。B)片劑每片活性物質(zhì)80毫克玉米淀粉190毫克乳糖55毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧曱基淀粉鈉23毫克硬脂酸鎂2亳克400毫克將微細(xì)研磨過的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，將混合物過篩，并與其余的玉米淀粉和水一起加工以形成顆粒，使其干燥并過篩。添加羧曱基淀粉鈉與硬脂酸鎂，并混合，將混合物壓制，形成合適大小的片劑。C)包衣片劑活性物質(zhì)玉米淀粉乳糖每包衣片5毫克41.5毫克30毫克3毫克0.5毫克80毫克聚乙烯基吡咯烷酮硬脂酸鎂將活性物質(zhì)、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水濕潤。將潮濕團塊擠壓經(jīng)過1毫米網(wǎng)目大小的篩網(wǎng)，在約45。C下干燥，然后將顆粒通過相同篩網(wǎng)。在硬脂酸鎂已被混合于其中之后，將直徑為6毫米的凸片劑核芯在制片機中壓制。將經(jīng)如此制成的片劑核芯以已知方式，使用基本上包含糖與滑石的涂覆物包衣。最終制成的包衣片劑用蠟拋光。D)膠嚢每膠嚢活性物質(zhì)50毫克玉米淀粉268.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克將物質(zhì)與玉米淀粉混合，并用水濕潤。將潮濕團塊過篩，并千燥。將無水顆粒過篩，并與硬脂酸鎂混合。將最終制成的混合物裝填至1號硬明膠膠嚢中。E)安瓿溶液將活性物質(zhì)溶于水中，在其自身pH下，或任選地在pH5.5至6.5下,320毫克活性物質(zhì)氯化鈉注射用水50毫克50毫克5毫升154添加氯化鈉，使其成為等滲溶液。將所獲得的溶液過濾除去熱原，并將濾液在無菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，然后將其殺菌并通過熔封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物質(zhì)。F)栓劑活性物質(zhì)50毫克固體脂肪1650毫克1700毫克將固體脂肪熔融。在4(TC下，將磨碎的活性物質(zhì)均勻地分散。將其冷卻至38°C,并倒入稍微經(jīng)冷卻的栓劑模具中。G)口服懸浮液活性物質(zhì)50毫克羥乙基纖維素50毫克山梨酸5毫克山梨醇(70%)600毫克甘油200毫克調(diào)味劑15毫克加水至5毫升將蒸餾水加熱至70°C。在攪拌下，將羥乙基纖維素溶解于其中。在添加山梨醇溶液與甘油之后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下，添加山梨酸、調(diào)味劑和物質(zhì)。為了從懸浮液中排除空氣，將其在攪拌下抽真工。H)計量的劑量氣霧劑(懸浮液)活性物質(zhì)三油酸山梨醇酯HFA134A:HFA2272:10.3重量％0.6重量％99.1重量％將懸浮液轉(zhuǎn)移至具有計量閥的常規(guī)氣霧劑容器中。優(yōu)選每次噴霧遞送15550微升懸浮液。若需要，活性物質(zhì)也可以較高劑量作為計量。I)計量的劑量氣霧劑(溶液)活性物質(zhì)無水乙醇HCl水溶液0.01摩爾/升HFA134A0.3重量％20重量％2.0重量％77.7重量％溶液是以常規(guī)方式通過將單個成份混合在一起而制成?？晌敕勰┗钚晕镔|(zhì)80微克乳糖單水合物加至10毫克供吸入的粉末是以常規(guī)方式通過將單個成份混合在一起而制成。權(quán)利要求1.通式(I)化合物其中R1表示氫、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2、CO-NHR4；R2表示選自下列的基團C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-烯基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-炔基-C3-6-環(huán)烷基、C5-6-環(huán)烯基、C1-6烷基-C5-6-環(huán)烯基、C2-4-烯基-C5-6-環(huán)烯基、C2-4-炔基-C5-6-環(huán)烯基、C5-6-環(huán)炔基、C1-6-烷基-C5-6-環(huán)炔基、C2-4-烯基-C5-6-環(huán)炔基和C2-4-炔基-C5-6-環(huán)炔基，其任選被一或兩個基團CH3、F、OCH3、OH或NH2所取代；R3表示選自下列的基團C6-C14-芳基、C1-6-烷基-C6-C14-芳基、C2-6-烯基-C6-C14-芳基、C2-6炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C1-12-烷基-C5-C10-雜芳基、C3-12-烯基-C5-C10-雜芳基、C3-12-炔基-C5-C10-雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-烯基-C3-6-環(huán)烷基、C2-4-炔基-C3-6-環(huán)烷基、C5-6-環(huán)烯基、C1-6-烷基-C5-6-環(huán)烯基、C2-4-烯基-C5-6-環(huán)烯基、C2-4-炔基-C5-6-環(huán)烯基、C5-6-環(huán)炔基、C1-6-烷基-C5-6-環(huán)炔基、C2-4-烯基-C5-6-環(huán)炔基-和C2-4-炔基-C5-6-環(huán)炔基，其任選被基團R5以及至多三個基團R6所取代；或表示任選被取代的下式基團其中n、m彼此獨立地表示1或2；R4表示任選被取代的選自下列的基團C1-4-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基-和鹵代烷基；R5表示CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9、-C1-4-烷基-CONR8R9；R6其可相同或不同，表示F、C1、Br、OH、CN、CF3、CHF2，或表示任選被取代的選自下列的基團-O-C1-3-烷基、-O-C3-4-烯基、-O-C3-4-炔基、C1-3-烷基、C2-6-烯基與C2-3-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C2-4-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C2-4-炔基、C5-6-環(huán)烯基-C1-4-烷基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-烯基、C5-6-環(huán)烯基-C2-4-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C2-4-烯基-、C6-C14-芳基-C2-4-炔基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基-C2-4-烯基-和C5-C10-雜芳基-C2-4-炔基；R7表示氫、COR9、CONR8R9，或選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-炔基、C5-6-環(huán)烯基-C1-4-烷基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-烯基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基、C1-10-烷基-C6-C14-芳基、C2-10-烯基-C6-C14-芳基、C2-10-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C1-12-烷基-C5-C10-雜芳基、C3-12-烯基-C5-C10-雜芳基-和C3-12-炔基-C5-C10-雜芳基，其任選被基團R14和被基團R13取代；R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3-10-炔基、C5-6-環(huán)烯基-C1-4-烷基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-烯基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-4-烷基、C6-C14-芳基-C3-10-烯基-與C6-C14-芳基-C3-10-炔基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-4-烯基、C5-C10-雜芳基-C1-4-炔基、C1-4-烷基-O-C2-4-烷基、C1-4-烷基-O-C4-6-烯基-和C1-4-烷基-O-C4-6-炔基-；R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-12-烷基、C3-12-烯基、C3-12-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-12-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C3-12-烯基、C3-6-環(huán)烷基-C3-12-炔基、C5-6-環(huán)烯基-C1-4-烷基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-烯基、C5-6-環(huán)烯基-C3-10-炔基、C6-C14-芳基-C1-12-烷基、C6-C14-芳基-C3-12-烯基、C6-C14-芳基-C3-12-炔基、C6-C14-芳基、C1-12-烷基-C6-C14-芳基、C2-12-烯基-C6-C14-芳基、C2-12-炔基-C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C5-C10-雜芳基-C1-12-烷基、C5-C10-雜芳基-C3-12-烯基、C5-C10-雜芳基-C3-12-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、NR11R12-C3-8-環(huán)烷基、NR11R12-C5-8-環(huán)烯基-和NR11R12-C5-8-環(huán)炔基，或表示任選被取代的C3-8-雜環(huán)烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR10基團，或R8與R9一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、1或2；或NR8R9表示5-至6-元雜環(huán)基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R10、NR11R12和NR11R12C1-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團其中z、q、g、d彼此獨立地表示1、2或3；R10表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-7-環(huán)烷基-C1-10-烷基、C3-7-環(huán)烷基-C3-10-烯基、C3-7-環(huán)烷基-C3-10-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C1-6-烷基-C3-7-環(huán)烷基、C2-4-烯基-C3-7-環(huán)烷基、C2-4-炔基-C3-7-環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR4)2CH-C1-10-烷基，R11、R12可相同或不同，表示氫，或任選被取代的選自下列的基團C1-10-烷基、C3-10-烯基、C3-10-炔基、C3-6-環(huán)烷基-C1-4-烷基-和C3-6-環(huán)烷基，或R11與R12一起形成任選含有雜原子的4-至7-元烷基鏈；R13表示F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2或C1-4-烷基-O-，R14表示NR11R12，或任選被取代的C3-8-雜環(huán)烷基-(CH2)q基團，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR10基團，或R13與R14一起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W與RS至R"可具有所指定的含義，且R2表示任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團取代的選自下列的基團C3-6-環(huán)烷基、d-6-烷基-Cw環(huán)烷基-和C2-4-烯基-C3-6-環(huán)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1、W與W至R"可具有所指定的含義，且R3表示選自下列的基團苯基和C^-環(huán)烷基，其任選被基團R5以及至多三個基團W所取代，或表示任選被取代的下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>，其中n、m4皮it匕獨立地表示1或2。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中之一項所述的化合物，其中E^至R與R^至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、Cwo-烯基、C3.H)-炔基和Ci-4""貌基-o-C2-4-坑基;R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cwr烯基、Cw2-炔基、C3.6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、C6-C!4-芳基、Cw2-烷基-C6-C,4-芳基、Cw2-烯基-C6-Q4-芳基、C2.,2-炔基-CVCw-芳基、Crd(r雜芳基、C5-do-雜芳基-Cw2-烷基、C5-d。-雜芳基-Cw2-烯基、Crd(T雜芳基-Cw2-炔基、C3-8-環(huán)烷基、(:5.8-環(huán)烯基和NR"R人C3-8-環(huán)烷基，或表示任選被取代的C3(雜環(huán)烷基-(CH2)q-，在該3-至8-元雜環(huán)基團中含有至少一個NR^基團，或RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示O、1或2,或NRSr"表示5-至6-元雜環(huán)基團，其任選含有另外的N原子且任選被選自R1Q、NR"R^和NR"RUd-4-烷基中的基團所取代，或表示下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中z、q、g、(U皮此獨立地表示l、2或3;5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中之一項所述的化合物，其中R!至R與R"至R"可具有所指定的含義，且R8表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cn烷基、Cwo-烯基、Cwo炔基和d《烷基-0-C"4-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cw2-烷基、Cw2-烯基、Cw2-炔基、C3-6-環(huán)烷基-CM2-烷基、C6-C,4-芳基、Cw2-烷基-Q-d4-芳基、C^2-烯基-C6-d4-芳基、Cw2-炔基-C6-d4-芳基、C5-C，Q-雜芳基、Cs-d(r雜芳基-Cn烷基、C5-C,。-雜芳基-Cw烯基、Cs-d(T雜芳基-Cw2-炔基、C3-8-環(huán)烷基、05.8-環(huán)烯基和NR"R^C3-r環(huán)烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)(A10)(A11)(A12)或R8與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q彼此獨立地表示0、1或2;或NRS^表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，其中z、q、g、d彼此獨立地表示l、2或3。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中之一項所述的化合物，其中Ri至RS與RW至R^可具有所指定的含義，且R7表示COR9或CONR8r9。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中之一項所述的化合物，其中W至rS與r至r"可具有所指定的含義，且R6可相同或不同，表示F、Cl、CF3，或任選被取代的基團-O-Cw-烷基或Ci-3-坑基。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中之一項所述的化合物，其中114至116與111()至1112可具有所指定的含義，且R1表示CO-CH3、CO-CHrR4;R2表示環(huán)丙基，其任選被一或兩個選自CH3、F、OCH3、OH或NH2中的基團所取代；R3表示任選被取代的下式基團其中n、m彼此獨立地表示1或2;R7表示氫、COR9或CONR8r9，R8表示氫或Cw。-烷基，R9表示氫，或任選被取代的選自下列的基團(:3.8-環(huán)烷基和nr"r12《3—8環(huán)烷基,或表示任選被取代的選自通式(a1)至(a12)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(A5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(A10)(A11)或NR8r"表示5-至6-元雜環(huán)基團，其含有1至3個n-原子，任選被選自r1NR"R。和NR"RUd,烷基中的基團所取代。9.根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的化合物，其中114至116與111()至1112可具有所指定的含義，且r1表示co-CH3、co-chrr4,r2表示<:3.6-環(huán)烷基，其任選被一或兩個選自ch3中的基團所取代；R3表示選自下列的基團苯基和Cs-6-環(huán)烷基，其任選被一個RS與至多三個RS所取代，R5表示NR8R9、CONRSr9、nr8c0r9或-CM扁烷基-C0NR8R9，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6可相同或不同，表示F、Cl、Br、CF3，或任選被取代的選自下列的基團-O-Cw-烷基、C!.3-烷基、C^環(huán)烷基-CM-烷基-和CVd4-芳基-CM-烷基，R8表示氫，或任選被取代的Cwo-烷基，R9表示氬，或任選被取代的選自下列的基團Cwr烷基、Q-6-環(huán)烷基-Cw2-烷基、(:6-(:14-芳基、(:1.12-烷基-(:6-(:14-芳基、(:5-(:10-雜芳基、(:5-(:1()-雜芳基《1_12-烷基、Q(環(huán)烷基、C5-r環(huán)烯基和NR"R^-C3-8-環(huán)烷基，或表示任選被取代的選自通式(A1)至(A12)中的基團，(A5)(A6)(A7)(A8)(A9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A11)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A12)RS與W—起形成飽和或不飽和的4-至7-元烷基橋，其任選含有O原子或S(O)p基團，其中p、q;f皮此獨立地表示0、1或2;NRS^表示任選被取代的選自通式(B1)至(B8)中的基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中z、q、g、dj皮jt匕3蟲立i也表示1、2或3，R1G表示氫，或任選被取代的選自下列的基團Cwo-烷基、C3-7-環(huán)烷基-d.K)-烷基、C3-7-環(huán)烷基、d-6-烷基-C3.7-環(huán)烷基、四氫吡喃基和(NR、CH-Cw(r烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的化合物，其用作藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的化合物在制備用于治療在其病理學(xué)中涉及PI3-激酶活性的疾病的藥物中的用途，其中治療有效量的式(I)化合物可提供治療益處。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于其為氣道的炎性與過壽文-性疾病。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于所述疾病選自慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲所引起的支氣管炎、過敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過敏性)、兒科哮喘、支氣管擴張、變應(yīng)性肺泡炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嚢性纖維化或粘液粘稠病、al-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質(zhì)性肺病、肺泡炎、反應(yīng)過度性氣道、鼻息肉、肺水腫,各種原因的肺炎，例如輻射所引起的或因呼吸造成的肺炎，或傳染性肺炎,膠原性疾病，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病和伯克病。14.根據(jù)權(quán)利要求U所述的用途，其特征在于其涉及皮膚的炎性與過壽文'f生疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>15.根據(jù)權(quán)利要求11或14所述的用途，其特征在于其涉及選自下列的疾病牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson綜合征)、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮瘆(蕁麻滲)、紅斑狼瘉、毛嚢與表皮膿皮病、內(nèi)源與外源性痤瘡、酒淦鼻及其他炎性與過敏性或增生性皮膚病。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于其涉及眼睛的炎癥。17.根據(jù)權(quán)利要求11或16所述的用途，其特征在于其涉及選自下列的疾病不同種類的結(jié)膜發(fā)炎(結(jié)膜炎)，例如因真菌或細(xì)菌感染所引起的結(jié)膜炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、因藥物所引起的結(jié)膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于其涉及鼻粘膜疾病。19.根據(jù)權(quán)利要求11或18所述的用途，其特征在于其涉及選自過敏性鼻炎、過敏性鼻竇炎和鼻息肉。20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于其涉及涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過敏性癥狀。21.根據(jù)權(quán)利要求11或20所述的用途，其特征在于其涉及選自下列的疾病節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎。22.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于其涉及腎臟發(fā)炎。23.根據(jù)權(quán)利要求11或22所述的用途，其特征在于其涉及選自下列的疾病腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎和特發(fā)性腎病綜合征。24.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物的藥物制劑，其適于吸入給藥。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物的藥物制劑，其適于口服給藥。27.藥物組合，其除了含有一項或多項根據(jù)權(quán)利要求1-9中之一項所述的式(I)化合物以外，含有一種或多種化合物作為其他活性物質(zhì)，其選自(3模擬劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，或其雙重或三重組合。28.—種制備通式(I)化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>基團W可具有所指定的含義，R3，表示任選被取代的基團，所述基團選自下列的基團4-PhCOOMe、4-PhN02、4-哌啶基、順式/反式-4-烷氧羰基環(huán)己基和4-甲氧羰基-甲基-苯基,且Y=C-C4-烷基或-S-CrCr烷基，其特征在于(a)式(ii)化合物與式(ni)化合物反應(yīng)其中W可具有所指定的含義，和(b)將步驟(a)所形成的式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，并環(huán)化，得到式(VI)化合物，H/N、(V)其中R3，可具有所指定的含義。29.—種制備通式(Ib)化合物的方法(lb)其中R2、R6、RS和W可具有所指定的含義，G表示苯基或環(huán)己基，且X表示0或1,其特征在于(a)式(VIa)化合物與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，形成式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(Via)其中R2、W及Y可具有所指定的含義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(VII)和(b)將步驟(a)所形成的式(vn)化合物與式(vin)化合物反應(yīng)，形成式(ib)化合物，其中R8與W可具有所指定的含義。30.—種制備通式(Ic)或(Id)化合物的方法其中R2、R6、R8、W和Y可具有所指定的含義，其特征在于(a)將式(VIb)化合物還原，形成式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(IX)和將步驟(a)所形成的式(IX)化合物通過還原胺化反應(yīng)，形成式(Ic)或(Id)化合物。31.—種制備通式(Ie)、(If)或(Ig)化合物的方法其中R2、R7、R8、RS和Y可具有所指定的含義，其特征在于式(VIc)化合物通過還原胺化反應(yīng)，形成式(Ie)、(If)或(Ig)化合物(vie)32.通式(VI)化合物N—N其中R2、R3，和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。33.通式(IX)化合物H2N(1X〉其中R2、W和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。34.通式(VII)化合物(VII)其中R2、W和Y可具有所指定的含義，任選地呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。全文摘要本發(fā)明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氫-吲唑，其中基團R¹、R²及R³各自如權(quán)利要求與說明書中所定義，它們的互變異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，以及任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物以及水合物的形式，以及制備這些噻唑基-二氫-吲唑的方法，及其作為藥物的用途。文檔編號C07D513/04GK101466717SQ200780021166公開日2009年6月24日申請日期2007年3月27日優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日發(fā)明者亞歷山大·波奇,克勞斯·厄爾布,克里斯托夫·霍恩科,安妮·T·喬爾根森,尤多·梅爾,斯蒂芬·布雷特費爾德,斯蒂芬·朔伊勒,特里克西·布蘭德爾,英戈·普拉格斯特,邁克爾·皮珀,馬賽厄斯·格勞爾特,馬賽厄斯·霍夫曼申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司