專利名稱：8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及賓氟沙星(Pradofloxacin)的三水合物，其制備方法以及含有該三水合物的抗菌藥物。
式(I)的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸以下用其INN(國際非專利商標名)稱為賓氟沙星。
賓氟沙星由WO 97/31001已知。根據(jù)公開，其是通過在輔助堿存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸與(1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷進行反應制得的。與水混合后，用二氯甲烷從水中萃取賓氟沙星，并通過除去萃取劑而分離。由此得到沒有明顯的晶體變型的粉末。不過，為了制備藥物，前提條件是，對于可以以不同晶體變型存在的活性物質，要清楚說明，使用哪種晶體變型來制備藥物。
此外，按照以上概述的制備方法有時得到的無定形粉末是吸濕性的。但是，無定形固體，特別是吸濕性固體，在藥物生產中難以處理，因為其具有例如較低的堆積密度和不能令人滿意的流動性。此外，要使用吸濕性固體，需要特別的加工技術和裝置，以便得到可再現(xiàn)的結果，例如關于所制得固體制劑中的活性物質含量或穩(wěn)定性。
賓氟沙星確定的晶型已經是已知的變型A(WO00/31075)、變型B(WO00/31076)、變型C(WO00/52009)和變型D(WO00/52010)以及半鹽酸鹽(WO00/31077)。
用于藥物的活性物質應該以即使在不利貯存條件如高的溫度和空氣濕度下也是穩(wěn)定的形式存在。不希望發(fā)生諸如晶體結構的改變，因為這常常也改變重要的性質，例如水溶解性。因此，原則上要尋求活性物質熱力學穩(wěn)定的晶型。
因此，本發(fā)明的目的是制備賓氟沙星熱力學穩(wěn)定的、確定的晶型，由于其性質的原因而適用于藥物制劑。
出人意料的是，本發(fā)明目前已發(fā)現(xiàn)熱力學非常穩(wěn)定的，迄今尚未知的賓氟沙星三水合物。
因此，本發(fā)明提供賓氟沙星三水合物，其可由下式(II)表示 該賓氟沙星三水合物的X射線粉末衍射圖具有下表1中所示的高和中等強度(＞30％相對強度)的反射(2θ)。
表1賓氟沙星三水合物的中等和高強度(IRel＞30％)的反射
附

圖1表示賓氟沙星三水合物的粉末-X射線衍射圖。
此外，可以通過對單晶的X射線結構分析來表征賓氟沙星三水合物。特征性數(shù)據(jù)為晶系 單斜空間群 P21單位晶胞的尺寸 a＝12.4790(18)α＝90°.
b＝12.1275(18) β＝111.009(6)°.
c＝15.010(2) γ＝90°.
體積 2120.6(5)3晶格結構表示在附圖2中。
可以按照以下方法制備賓氟沙星三水合物將賓氟沙星在極性非質子溶劑中的溶液加熱到50℃或更高溫度，然后與含有賓氟沙星三水合物晶種的水混合。
將極性非質子溶劑的溶液加入優(yōu)選至少同樣體積的水中，更優(yōu)選加入2到4倍體積的水中。有利的是，可以將所得混合物進一步加熱到50℃到沸點范圍的溫度。
所使用的極性非質子溶劑應該為其量足以與水充分混合，優(yōu)選的實例是二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、丙腈，特別是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用這些溶劑的混合物。
或者可以將賓氟沙星與少量賓氟沙星三水合物一起在水中加熱，而且優(yōu)選加熱到50～100℃的溫度。
此外，該賓氟沙星三水合物還可以經鹽再沉淀而得到，在這種情況下，在中和過程中，適當加入賓氟沙星三水合物晶種。
在再沉淀過程中，優(yōu)選將賓氟沙星溶于有水存在的合適的酸中。然后用堿將該溶液中和到pH7，并加入晶種。
在所有方法中都以固體析出賓氟沙星三水合物，如果必要，在冷卻(例如在室溫下)后析出。
需要情況下可以制備晶種，是將變型B的賓氟沙星樣品長時間保存于至少97％的空氣濕度下，而且通常在室溫下保存。
賓氟沙星三水合物出人意料地穩(wěn)定，而且即使較長時間存放也不轉變?yōu)槠渌?。此外，賓氟沙星三水合物沒有顯示出從空氣中吸收其它水的任何傾向。最后，可以通過結晶而簡單地加以純化。由于這些原因，特別適合制備藥物制劑，尤其是那些活性物質以固體存在的制劑。由于其穩(wěn)定性，賦予了這些制劑最希望的長期貯存穩(wěn)定性。因此，用該賓氟沙星三水合物可以制備賓氟沙星確定的并且受控制的穩(wěn)定制劑。
賓氟沙星三水合物對人或動物醫(yī)療領域中的病原性細菌是特別有效的。賓氟沙星三水合物的作用、因而還有其寬的使用領域都相應于賓氟沙星的作用和使用領域。
用于表征賓氟沙星三水合物的X射線-粉末衍射圖是用Stoe公司帶有位置靈敏的檢測計(PSD2)的STADI-P發(fā)射-衍射儀(CuKα-射線)得到的。
單晶的X射線結構分析是用Siemens P4衍射儀得到的，該衍射儀配備有SMART-CCD-1000雙面檢測計、帶有MoK-射線的旋轉陽極(MACScience Co.)、石墨單色儀和Siemens低溫裝置LT2(T＝120℃)。
以下實施例說明本發(fā)明，而非對其進行限制。以下實施例中使用的條件是特別優(yōu)選的。
實施例實施例A從NMP/水中重結晶。
A.1 120g賓氟沙星在960ml不含過氧化物的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中被加熱到75℃。該溶液經過折紙漏斗倒入2880ml水中，用賓氟沙星三水合物對其進行接種。未攪拌下使其達到室溫，并在室溫下靜置一天。抽吸出固體，每次用100ml水洗滌兩次，并在空氣中干燥。
產率115.73g 84.9％理論產率。
A.2 20g賓氟沙星在90ml不含過氧化物的NMP中被加熱到75℃。然后加入270ml水，并進一步加熱到100℃。所形成的溶液在該溫度下再保持15分鐘，然后稍微冷卻，并用賓氟沙星三水合物接種。為了結晶，使其靜置過夜。抽吸出固體，用少量水洗滌兩次，并在空氣中干燥。
產率20.44g 89.9％理論產率。
在所有情況下，在X射線粉末吸收后得到賓氟沙星三水合物。
實施例B在純水中加熱將5g賓氟沙星和100mg賓氟沙星三水合物加入指定量的水中，并在指定溫度下加熱3小時。
表2通過在水中加熱進行變型轉變
在所有情況下，根據(jù)X-射線粉末圖可知，得到賓氟沙星三水合物。
實施例C經鹽的再沉淀表3賓氟沙星的再沉淀
在每種情況下，將指足量的酸溶于12ml水中，加入2.4g(6mmol)賓氟沙星，將混合物攪拌15分鐘，然后用濃氨水溶液中和到pH7.0。一旦溶液變混濁，則加入賓氟沙星三水合物的晶種?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后抽吸過濾出固體，并在空氣中干燥。
在所有情況下，根據(jù)X-射線粉末圖，得到了賓氟沙星三水合物。
權利要求
1.賓氟沙星三水合物。
2.含有權利要求1的賓氟沙星三水合物的藥物。
3.權利要求1的賓氟沙星三水合物用于制備藥物的用途。
4.治療細菌性疾病的方法，其中，給藥適當量的賓氟沙星三水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及賓氟沙星的三水合物，其制備方法以及含有其的抗細菌藥物。
文檔編號C07D209/00GK1938304SQ200580010668
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月19日 優(yōu)先權日2004年4月1日
發(fā)明者H·拉斯特, I·希普, A·蓋魯南伯格, W·哈倫貝克, J·本納特-布奇霍爾茨 申請人:拜爾醫(yī)藥保健股份公司