專利名稱：新穎咪唑化合物,其制備方法和其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新咪唑化合物。本發(fā)明的衍生物選擇性地與突觸前和/或突觸后α-2型腎上腺素能受體相互作用(J.Neurochem.2001，78，685-93)，在其上它們作為部分激動劑(agonist)、拮抗劑(antagonist)或反激動劑(reverse agonist)。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物有潛力用于治療易受由α-2型腎上腺素能受體控制的腎上腺素能調(diào)節(jié)影響的疾病或病況。被認為易受這樣調(diào)節(jié)影響的疾病可列舉很多。然而，本發(fā)明的范圍限于神經(jīng)變性疾病的治療及其進展的治療(Psychopharmacology(精神藥理學)1996，123(3)，239-49；Prog.Neuro-Psychopharmacol(神經(jīng)-精神藥理學).Biol.Psychiatry 1999，23(7)，1237-46；US5663167；FR2789681；WO9835670；WO9806393；WO9500145；WO9413285；WO9118886)，特別是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)的治療或其進展的治療(US5281607；FR2795727；WO9501791；WO9415603)。
阿爾茨海默病是老年人群中最廣泛的進行性退化(progressivedegenerative)疾病。預測超過1千5百萬人們患病(New Engl.J.Med.1999，341(22)，1670-79；Drug Benefit Trends(藥物益處趨勢)2001，13/7，27-40)。乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、多萘哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加蘭他敏(galantamine))在目前代表此疾病的唯一對癥治療。然而，獲得的治療益處在非常模式下不大(Drugs(藥物)2001，61/1，41-52)。由于抗阿爾茨海默病的有效治療策略有限(Curr.Opin.Invest.Drugs 2001，2(5)，645-56)，因此非常需要發(fā)現(xiàn)使用分子的新治療方法，該分子的作用模式不同于目前臨床實踐上采用的分子并能夠治療或延遲疾病的進展。
體外和對動物已經(jīng)展示活化去甲腎上腺素能系統(tǒng)的物質(zhì)首先抑制神經(jīng)元變性的進展(J.Neurophysiol.1998，79(6)，2941-63；Pharmacol.Biochem.Behav.1997，56(4)，649-55；J.Cereb.Blood Flow Metabolism(血流代謝)1990，10(6)，885-94)，其次，刺激神經(jīng)元生長(J.Comp.Neurol.1974，155(1)，15-42；neuroscience(神經(jīng)科學)1979，4(11)，1569-82；Neuroreport 1991，2，528-8)。結(jié)果是，在α-2腎上腺素能受體上，特別是在突觸前α-2受體上具有部分激動劑(agonistic)、拮抗劑或反拮抗劑(reverse antagonistic)性能的化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病。鑒于對α-2腎上腺素能受體具有部分激動劑、拮抗劑或反拮抗劑性能的化合物的治療潛力，非常需要發(fā)現(xiàn)具有這樣性能的新結(jié)構(gòu)。這樣地，申請人發(fā)現(xiàn)新咪唑衍生物選擇性地與α-2亞型腎上腺素能受體相互作用，在其上它們表現(xiàn)為部分激動劑、拮抗劑或反激動劑。
α-2型腎上腺素能受體的許多突觸前和/或突觸后拮抗劑和/或部分激動劑是已知的并描述于文獻。盡管討論的化合物屬于不同的化學類別(Idrugs 2001，4(6)，662-76)，一些在它們的化學結(jié)構(gòu)中包括普通的1H-咪唑類型結(jié)構(gòu)單元。例如，后者包括化合物如·4-(1-茚滿基烷基)-(WO1051472)；·4-(苯并噻吩基)-(WO9951593)；·二氫-吲哚-(FR2735776)；·二氫-茚基-(EP247764)；·4-(5-氟-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-(WO9500492)；·4(5)-(2-乙基-2，3-二氫-2-硅茚-2-基(-silainden-2-yl))-(Eur.J.Med.Chem.1996，31(9)，725-9；·噻吩并[3，4-c]吡咯(EP599697)；·4-(2-芳基-和-環(huán)烷基-3，3，3-三氟丙基)-(EP486385)；·4-取代-咪唑(J.Med.Chem.1992，35(4)，750-5)；·4(5)-(2，2-二苯基乙基)-(Eur.J.Med.Chem.1990，25(7)，557-68)；·咪唑衍生物(GB2225782；EP183492和WO9313074)；·4-(5-氟-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-(WO9500492)。
在以上所述的化合物中，一些僅包括相對最小的結(jié)構(gòu)差異。最相似的工藝狀況由多環(huán)茚滿基咪唑類型化合物表示，該化合物在WO0185698中要求權(quán)利保護，符合以下通式a
通式a其中尤其-A可以和與它連接的兩個碳原子形成3鏈含碳單環(huán)；-m可以是0或1；-R2可以是(C1-6)烷基；-t可以是0或1；-t是1和R1可以是鹵素或(C1-6)烷氧基；-R3可以是氫、OH、＝O、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。
因此，以上表示的化合物和本發(fā)明的化合物區(qū)別在于咪唑基團位置4的取代基性質(zhì)，特別的區(qū)別是本發(fā)明的化合物中存在6-螺-環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單元。已經(jīng)知道包括在位置4被取代的1H-咪唑基團的許多結(jié)構(gòu)的α-2腎上腺素能性能(參見以上內(nèi)容)。然而令人驚奇的是，顯現(xiàn)的是取代基6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基(-cyclopropa[a]inden-6a-yl)向本發(fā)明的化合物提供非常特異的藥理學輪廓(profile)。
事實上，我們已經(jīng)在體外證實-本發(fā)明的化合物關(guān)于人類α-2A亞型的親和力，-本發(fā)明的化合物在α-2A受體上的拮抗劑或反激動劑(reverseagonistic)性能。
此外，我們在體內(nèi)證實本發(fā)明的產(chǎn)物能夠抑制東莨菪堿在記憶缺失測試中的效果。此測試被認為是在阿爾茨海默病期間產(chǎn)生的記憶紊亂的代表性動物模式(Psychopharmacology 1992，106，26-30；Eur.J.Clin.Invest.1998，28，944-9；Exp.Neurol.2000，163，495-529)。具有這樣活性輪廓的本發(fā)明的化合物因此有潛力用于治療易受α-2型腎上腺素能受體的部分激動劑、拮抗劑或反激動劑作用影響的疾病或病癥，特別用于治療對其存在顯著治療要求的神經(jīng)變性疾病。
最后，本發(fā)明的化合物的制備方法不同于在專利WO0185698中要求保護的化合物的制備方法。
更具體而言，本發(fā)明涉及新4-(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑衍生物，該衍生物在它們的基礎形式中符合通式1 其中-R1表示氫原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳環(huán)上的取代基R1可能占據(jù)位置2、3、4或5；-R2表示氫原子或甲基；-R3表示氫原子、甲基或乙基；它們與藥用無機酸或有機酸的加成鹽和，如果適用，與藥用無機酸或有機酸的加成鹽水合物以及它們的互變形式、對映體和對映體混合物和立體異構(gòu)體，純物質(zhì)或以外消旋混合物形式或不是。
在本發(fā)明的特定實施方案中，根據(jù)通式1的化合物，其中-R1和R2具有以上相同的意義；-R3表示甲基或乙基；本發(fā)明的產(chǎn)物的優(yōu)選立體異構(gòu)體是那些其中R3和1H-咪唑取代基占據(jù)關(guān)于由環(huán)丙烷核(cyclopropanic nucleus)限定的平面的反疊(anti-periplanar)位置或順疊(syn-periplanar)位置。
術(shù)語反疊由本發(fā)明人用于表示分子1的相對構(gòu)型，對于該分子，R3和1H-咪唑取代基位于由環(huán)丙烷核定義的平面的兩側(cè)(either side)。術(shù)語順疊由本發(fā)明人用于表示分子1的相對構(gòu)型，對于該分子，R3和1H-咪唑取代基位于由環(huán)丙烷核定義的平面的相同側(cè)。
根據(jù)通式1的化合物可以采用幾種互變形式存在。這樣的互變形式，盡管它們未在本申請中清楚報導以簡化所開發(fā)的通式的圖示表示，然而包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物在它們的結(jié)構(gòu)中包括幾個不對稱碳原子。因此，它們以對映體和非對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明同樣涉及每種純立體異構(gòu)體，即，與少于5％的另一種立體異構(gòu)體或其它立體異構(gòu)體的混合物結(jié)合，和以所有比例的一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。因此，本發(fā)明的化合物可用作純立體異構(gòu)體或外消旋或非外消旋立體異構(gòu)體混合物。
最后，本發(fā)明涉及根據(jù)通式1的衍生物的制備方法。
可以使用以下反應圖中描述的方法獲得根據(jù)通式1的衍生物。
本發(fā)明的化合物的制備使用根據(jù)通式I的合適取代衍生物作為原材料，該衍生物的合成方法描述于法國專利申請No.0201839。使用Angew.Chem.Int.Ed.2000，39(24)，4539-42中報導的相似技術(shù)產(chǎn)生的雙鍵環(huán)丙烷化(cyclopropanation)導致通式II的螺衍生物。然后通過四氫呋喃中的硼氫化鋰根據(jù)常規(guī)有機化學方法，將通式II的化合物的酯官能還原成根據(jù)通式II的醇。通過三氧化硫吡啶配合物將伯醇III氧化成通式IV的醛。在一個步驟中根據(jù)描述于Heterocycles 1994，39(1)，139-53的方法，或根據(jù)Recl.Trav.Chim.Pays Bas 1979，98(5)，258-62中報導的方法通過通式V的甲苯磺?；?甲酰胺，將醛IV轉(zhuǎn)化成從通式1期望的咪唑。
本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的至少一種通式1的衍生物或其鹽或其鹽水合物的一種，結(jié)合有一種或多種惰性物質(zhì)或其它藥用載體。
本發(fā)明的藥物制劑可以是，例如，用于口服、鼻內(nèi)、舌下、直腸或胃腸外給藥的制劑。用于口服給藥的制劑的例子包括片劑、膠囊、顆粒、粉末和溶液或口服懸浮液。
適用于選擇的給藥形式的制劑是已知的和例如描述于Remington，The Science and Practice of Pharmacy(制藥科學與實踐)，第19版，1995，Mack Publishing Company。
本發(fā)明的化合物的有效劑量根據(jù)許多參數(shù)變化例如，選擇的給藥途徑，重量，年齡，性別，要治療的疾病的進展狀態(tài)和要治療的對象的敏感性。結(jié)果是，最優(yōu)劑量應當根據(jù)認為相關(guān)的參數(shù)由本領域的專家確定。盡管本發(fā)明的化合物的有效劑量在寬比例中變化，每日劑量可以為0.01mg-100mg每kg要治療對象的體重。然而，優(yōu)選本發(fā)明的化合物的每日劑量如下0.10mg-50mg每kg要治療對象的體重。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑用于治療神經(jīng)變性疾病。
實施例如下實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
在以下的實施例和參考例中(i)通過薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應的進展，結(jié)果將反應時間僅作為指示提及；(ii)不同的晶形可得到不同的熔點，本申請中報導的熔點是根據(jù)所述方法制備的產(chǎn)物的那些并且未進行校正；(iii)根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)由核磁共振(NMR)和紅外(IR)光譜和百分分析確認，最終產(chǎn)物的純度由TLC檢驗，反應中間體和最終產(chǎn)物的對映體純度由手性相HPLC確定；(iv)在特定的溶劑中記錄NMR光譜。以關(guān)于四甲基硅烷的份每百萬份(ppm)表示化學位移(δ)。信號的多重性規(guī)定如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；l，大。
(v)不同的單位符號具有它們的通常意義μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；mV(毫伏)；℃(攝氏度)；m摩爾(毫摩爾)；n摩爾(納摩爾)；cm(厘米)；nm(納米)，min(分鐘)；ms(毫秒)，Hz(赫茲)；[α](在589nm，25℃下和在濃度c下測量的特定旋光力；在本發(fā)明中總是理解量綱deg.cm2.g-1)；壓力以毫巴(mb)給出；(vi)縮寫具有如下意義F(熔點)；Eb(沸點)；AUC(曲線下的面積)；(vii)術(shù)語“環(huán)境溫度”表示20℃-25℃的溫度。
實施例1(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-乙基羧酸酯II-1在24.5g(0.124摩爾)2，4，6-三氯苯酚和300ml二氯甲烷的溶液中，在攪拌下和在氮氣中在-40℃下，逐滴加入113ml(0.124摩爾)甲苯ZnEt2(1.1M)溶液。在-40℃下攪拌15分鐘之后，將10ml(0.124摩爾)二碘甲烷加入并在加入6-亞甲基-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯(I-1)，13.22g(0.062摩爾)之前保持在攪拌下15分鐘。在攪拌下在環(huán)境溫度下保持獲得的懸浮液過夜。在加入二氯甲烷直到完全溶解之后，將溶液采用1N HCl洗滌兩次隨后由Na2SO4和0.5N NaOH(兩次)和鹽水溶液洗滌。將有機相在MgSO4上干燥，過濾和在真空中消除溶劑。使用環(huán)己烷與2％乙酸乙酯作為洗脫劑，由硅膠色層法精制獲得的油。
收率89.8％C15H16O2228.291H NMR(CDCl3)0.88(m，1H)；0.92(m，2H)；1.23(t，3H)；1.29(m，1H)；1.81(dd，1H)；2.35(m，1H)；3.17(dd，1H)；4.10(d，2H)；6.56(m，1H)；7.07(m，2H)；7.25(m，1H).
13C NMR(CDCl3)14.15；14.47；17.16；27.47；29.21；34.09；34.16；60.22；118.97；122.76；125.40；126.43；142.46；147.45；171.84.
實施例2(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-甲醇III-1將13g(0.234摩爾)KBH4，10.5g(0.239摩爾)LiCl和100ml無水THF的懸浮液在攪拌下在環(huán)境溫度下保持1小時。向此懸浮液中，將12.71g(0.056摩爾)(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-乙基羧酸酯II-1在70ml無水THF中的溶液逐滴加入和然后在攪拌下回流加熱4小時。真空濃縮懸浮液和采用水處理殘余物。將產(chǎn)物采用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相采用鹽水溶液洗滌，在MgSO4上干燥，過濾和真空濃縮。使用環(huán)己烷與20％乙酸乙酯作為洗脫劑，由硅膠色層法精制未加工的油。
收率85％C13H14O186.251H NMR(CDCl3)0.64(t，1H)；0.96(m，2H)；1.17(m，2H)；1.25(t，1H，可采用D2O交換)；1.54(m，1H)；2.49(q，1H)；3.56(dd，1H，(d，在采用D2O交換之后))；3.74(dd，1H，(d，在采用D2O交換之后)；6.58(m，1H)；7.06(m，2H)；7.25(m，1H).
實施例3(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-甲醛(-carboxaldehyde)IV-1在1.2g(6.44m摩爾)(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-甲醇III-1和6ml無水DMSO的溶液中，加入2.7ml(19.4m摩爾)三乙胺。將獲得的混合物在攪拌下在急冷水浴上放置并以3.1g(19.4m摩爾)級分加入吡啶-SO3配合物。在環(huán)境溫度下攪拌4小時之后，將溶液傾入急冷水(chilled water)。將產(chǎn)物采用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相采用檸檬酸水溶液洗滌和然后采用鹽水溶液洗滌。在通過MgSO4干燥和過濾之后，在減壓下消除溶劑。使用獲得的殘余油而在隨后的步驟中沒有任何其它的精制。
C13H12O184.231H NMR(CDCl3)0.97-1.03(m，2H)；1.15(t，1H)；1.23(m，1H)；2.01(dd，1H)；2.37(m，1H)；3.15(dd，1H)；6.62(d，1H)；7.12(m，2H)；7.26(t，1H)；9.26(s，1H).
實施例44-(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑1-1 在1.18g(6.4m摩爾)(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-甲醛IV-1，1.25g(6.4m摩爾)對甲苯基磺酰基甲基異氰化物和15ml無水乙醇的懸浮液中在攪拌下在環(huán)境溫度下，加入40mg氰化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌1小時之后，在減壓下消除大部分溶劑。向殘余物中加入20ml甲醇氨(4N)溶液并將獲得的溶液在90℃下保持16小時。在返回到環(huán)境溫度之后，將獲得的棕色溶液在減壓下加熱到干燥。將殘余物采用乙酸乙酯吸收和過濾不溶物。采用1N鹽酸萃取母液兩次。將酸性水相采用醚洗滌和然后堿化。將產(chǎn)物采用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相采用鹽水溶液洗滌，通過MgSO4干燥，過濾和在減壓下消除溶劑。使用氯仿與3％甲醇作為洗脫劑由二氧化硅色譜精制殘余物。
收率28.8％C15H14N2222.28標題中化合物的富馬酸鹽(fumarate)，F(xiàn)218-220℃元素分析，C19H18N2O4338.36計算值C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％發(fā)現(xiàn)值C 67.17％，H 5.36％，N 8.15％1H NMR(DMSOd6)0.61(t，1H)；0.79(m，2H)；0.94(m，1H)；1.09(m，1H)；1.46(dd，1H)；2.71(dd，1H)；6.62(s，2H)；6.68(m，1H)；6.90(s，1H)；7.06(m，2H)；7.28(m，1H)；7.63(s，1H).
根據(jù)結(jié)構(gòu)式1-1的化合物由液相色譜在CHIRALCEL OD底物上分離。
實施例5(+)-4-(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(+)-(1-1)標題中化合物的富馬酸鹽，F(xiàn)168-170℃25D＝+50.5°(c＝0.334，CH3OH)元素分析，C19H18N2O4338.36計算值C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％發(fā)現(xiàn)值C 67.24％，H 5.39％，N 8.12％實施例6(-)-4-(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(-)-(1-1)標題中化合物的富馬酸鹽，F(xiàn)170-172℃[α]25D＝-47.75°(c＝0.295，CH3OH)元素分析，C19H18N2O4338.36計算值C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％發(fā)現(xiàn)值C 67.23％，H 5.36％，N 8.16％實施例74-(1-外-甲基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(1-2) 使用1-外-甲基-6-亞甲基-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯I-2作為開始產(chǎn)物和遵循實施例1-4中描述的過程，獲得標題中的化合物。
標題中化合物的富馬酸鹽，F(xiàn)203-205℃元素分析，C20H20N2O4352.39計算值C 68.17％，H 5.72％，N 7.95％發(fā)現(xiàn)值C 68.69％，H 5.90％，N 8.07％1H NMR(DMSOd6)0.57(m，1H)；0.65(m，1H)；0.88(s，3H)；0.92(m，1H)；1.28(m，1H)；2.54(d，1H，J＝1.6Hz)；6.61(s，2H)；6.63(m，1H)；6.68(s，1H)；7.04(m，2H)；7.28(m，1H)；7.66(s，1H).
實施例84-(1-內(nèi)-乙基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(1-3) 使用(1-內(nèi)-乙基-6-亞甲基-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯I-3，它自身從(Z)-2-(1-丁烯基)-苯甲酸獲得(RN129780-54-7)，作為開始產(chǎn)物和遵循實施例1-4中描述的過程，獲得標題中的化合物。
標題中化合物的富馬酸鹽，F(xiàn)179-181℃元素分析，C21H22N2O4366.42計算值C 68.84％，H 6.05％，N 7.64％發(fā)現(xiàn)值C 68.36％，H 5.99％，N 7.63％1H NMR(D2O)0.62(m，1H)；0.86(t，3H)；0.95(m，2H)；1.14(m，1H)；1.20(m，1H)；1.38(m，1H)；1.74(m，1H)；3.03(d，1H，J＝8.8Hz)；6.66(s，2H)；6.75(m，1H)；7.21(m，2H)；7.31(s，1H)；7.39(m，1H)；8.56(s，1H).
實施例94-(1a-甲基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(1-4) 使用(1a-甲基-6-亞甲基-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)乙基羧酸酯I-4，它自身從2-異丙烯基-苯甲酸獲得(RN3609-46-9)，作為開始產(chǎn)物和遵循實施例1-4中描述的過程，獲得標題中的化合物。
實施例104-(4-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑(1-5)
使用(4-氟-6-亞甲基-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)乙基羧酸酯I-5作為開始產(chǎn)物和遵循實施例1-4中描述的過程，獲得標題中的化合物。
標題中化合物的富馬酸鹽，F(xiàn)214-216℃元素分析，C19H17N2FO4356.35計算值C 64.04％，H 4.81％，N 7.86％發(fā)現(xiàn)值C 63.87％，H 4.88％，N 7.81％1H NMR(DMSOd6)0.60(t，1H)；0.83(m，2H)；0.98(m，1H)；1.09(m，1H)；1.42(dd，1H)；2.68(dd，1H)；6.56(d，1H)；6.66(s，2H)；6.83(m，1H)；6.88(s，1H)；7.27(m，1H)；7.59(m，1H).
根據(jù)通式1的化合物和它們的治療用鹽提供有藥用意義的性能。
在下表中給出測試的結(jié)果
與α-2腎上腺素能受體的結(jié)合在Tris-HCl(pH＝7.6)中制備連續(xù)表達人類α-2A受體的C6細胞膜。采用2nM[3H]RX821002進行結(jié)合測試。培養(yǎng)基由0.4ml細胞膜(10μg蛋白質(zhì))，0.05ml放射性配體和0.05ml測試產(chǎn)物或酚妥拉明(10μM)組成以測定非特異性結(jié)合。在25℃下培養(yǎng)30分鐘之后通過加入3ml的50mM(pH＝7.6)冷Tris-HCl停止反應，隨后在Whatman過濾器，GF/B上使用Brandel過濾。根據(jù)公式Ki＝IC50/(1+C/Kd)計算Ki值，其中C是濃度和Kd是離解常數(shù)，pKi＝-logKi。在這些條件下，本發(fā)明的化合物顯現(xiàn)為對于人類α-2A腎上腺素能亞型受體具有強親和力。
α-2腎上腺素能受體活化的測量在20mM HEPES(pH＝7.4)的膜制劑上采用30μM的GDP，100mM的NaCl，3mM的MgCl2和0.2mM抗壞血酸產(chǎn)生GTPγS響應。將最大GTPγS刺激在10mM(-)-腎上腺素存在下測定和相對于基礎GTPγS響應進行計算。以相關(guān)于腎上腺素或RX811059表達結(jié)果。在這些條件下，本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的大部分化合物的區(qū)別之處在于它們對人類α-2A腎上腺素能受體表現(xiàn)得更象反激動劑(參見上表)。
東莨菪堿誘導的記憶缺失測試東莨菪堿在動物和人類中具有健忘性能。以此方式，它對健康人的給藥誘導相似于在阿爾茨海默病中觀察到那些的相似癥狀。因此，東莨菪堿誘導的記憶缺失用作此病況過程中觀察到的記憶紊亂的試驗藥理學模式。東莨菪堿在鼠中的被動回避(passive avoidance)測試中降低獲取，識記和回想能力。它由在記住之后，測量躊躇(hesitancy)組成，該躊躇由進入暗室的動物顯示，其中它接收低強度電擊。東莨菪堿的給藥消除此躊躇而所研究的化合物抑制東莨菪堿的效應。使用的試驗方案描述于Psychopharmacol(精神藥理學).1992，106，26-30。
本發(fā)明的化合物顯示高活性(參見上表)。采用本發(fā)明化合物獲得的效應幅度大于例如，用于阿爾茨海默病治療臨床實踐的多萘哌齊，一種乙酰膽堿脂酶抑制劑的那個效應幅度(Chem.Rec.2001，1(1)，63-73)。因此，本發(fā)明的化合物能夠有效抑制由東莨菪堿誘導的記憶缺失。
因此，測試的結(jié)果展示根據(jù)通式1的化合物-對于人類α-2A亞型腎上腺素能受體具有強親和力；-一般表現(xiàn)為在人類α-2A腎上腺素能受體上的部分激動劑或拮抗劑或反激動劑；-在體內(nèi)在動物模式中是活性的，該動物模式被認為代表在阿爾茨海默病過程中觀察到的記憶紊亂。
為此原因，本發(fā)明的化合物和它們的治療用鹽有潛力用作藥用產(chǎn)物，特別是用于治療一些進行性神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病。
本發(fā)明的化合物可以由口服、鼻內(nèi)、舌下、直腸或胃腸外途徑給藥。作為配制劑的非限制性例子，以下給出本發(fā)明的化合物的制劑?？梢圆捎闷渌壤敫鞒煞趾推渌委熒峡山邮艿奈镔|(zhì)而不改變本發(fā)明的范圍。用于以下配制劑實施例的術(shù)語“活性成分”表示根據(jù)通式1的化合物或加成鹽或，如果適當，根據(jù)通式1的化合物與藥用無機酸或有機酸的加成鹽。
藥物制劑的實施例用于1000個片劑的制劑配方，每個片劑包含10mg由至少一種根據(jù)本發(fā)明的咪唑類化合物組成的活性成分。
活性成分 10g乳糖 100g玉米淀粉 10g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.根據(jù)通式(1)的化合物 其中-R1表示氫原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳環(huán)上的取代基R1可能占據(jù)位置2、3、4或5；-R2表示氫原子或甲基；-R3表示氫原子、甲基或乙基；它們與藥用無機酸或有機酸的加成鹽和，如果適用，與藥用無機酸或有機酸的加成鹽的水合物以及它們的異構(gòu)體和互變體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它們選自如下化合物4-(6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(2-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(3-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(4-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(5-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-外-甲基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-外-甲基-2-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-外-甲基-3-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-外-甲基-4-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-外-甲基-5-氟-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1-內(nèi)-乙基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、4-(1a-甲基-6-螺-1’-環(huán)丙烷-1a，6-二氫-1H-環(huán)丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑，它們與藥用無機酸或有機酸的加成鹽和，如果適用，加成鹽的水合物以及它們的異構(gòu)體和互變體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的通式1的化合物的制備方法，其特征在于在二乙基鋅和酚存在下，將根據(jù)通式(I)的合成中間體 其中R1，R2和R3具有與通式(1)中相同的意義，與二氯甲烷反應并將形成的化合物的酯官能轉(zhuǎn)化成1H-咪唑基團以獲得根據(jù)通式(1)的化合物，其中R1，R2和R3具有與通式(1)中相同的意義，它們與藥用無機酸或有機酸的加成鹽和，如果適用，加成鹽的水合物以及它們的異構(gòu)體和互變體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3和1H-咪唑取代基占據(jù)關(guān)于由環(huán)丙烷核定義的平面的順疊位置，R1和R2具有與通式(1)中相同的意義和R3是甲基(CH3)或乙基(CH2CH3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3和1H-咪唑取代基占據(jù)關(guān)于由環(huán)丙烷核定義的平面的反疊位置，R1和R2具有與通式(1)中相同的意義和R3是甲基(CH3)或乙基(CH2CH3)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5任意項所述的根據(jù)通式(1)的化合物，其特征在于它選自根據(jù)通式(1)化合物的左旋對映體或右旋對映體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5和6任意項所述的化合物，其作為藥用產(chǎn)物。
8.藥物配制劑，其特征在于它們包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5和6任意項所述的衍生物，其結(jié)合惰性底物或其它藥用載體或，如果適用，另一種藥用產(chǎn)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物配制劑，其用于治療阿爾茨海默病或用于治療阿爾茨海默病的進展。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物配制劑，其用于治療阿爾茨海默病或用于治療帕金森病的進展。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物，其中R1表示氫原子、氟原子或甲氧基(OCH
文檔編號C07D233/64GK1653052SQ03811140
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月16日
發(fā)明者B·瓦謝, B·博諾, M·馬里安, P·保爾韋斯 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司