專利名稱：苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含磷雜環(huán)化合物，特別是涉及苯并烯醇膦酸內(nèi)酯(膦異香豆素)類化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
異香豆素是一類具有許多重要生物活性的雜環(huán)化合物，它們是有效的絲氨酸蛋白酶的自殺性抑制劑(J.C.Powers，J.L.Asgian，.D.Ekici，K.E.James，Chem.Rev.2002，102，4639-4750，and references therein)、血管形成抑制劑(J.J.Lee，H.S.Kim，J.H.Lee，Y.S.Hong，Y.J.Park，WO 2000075124，2000.[Chem.Abstr.2000，134，37026])、淀粉質(zhì)肽的形成抑制劑(F.Bihel，M.Delaage，C.Jouve，J.L.Kraus，O.Pourquie，T.L.Williamson，C.Drouot，WO 2002048102，2002.[Chem.Abstr.2002，137，47116])，這些性質(zhì)使得它們在治療炎癥、肺氣腫、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、早老性癡呆、糖尿病等方面有潛在的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的要解決的問題是提供一種新含磷雜環(huán)化合物，可以看作異香豆素的含磷類似物和苯并的分子內(nèi)的烯醇膦酸酯，也可以作為其他膦異香豆素的合成中間體。
本發(fā)明的要解決的另一問題是提供一種這類新苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的合成方法。
本發(fā)明提供一種這類新型苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物具有如下分子式B其中，R＝R＝H，C1-10的烷基，C3-7的環(huán)烷基，芳基，及它們的取代衍生物；R1＝H，C1-5的烷基；Y＝H，C1-4的烷基，CH3O，鹵素，CN，CF3，NO2，OH，胺基，羰基、芳基；X＝H，Cl，Br，I。所述的芳基包括碳芳環(huán)和雜芳環(huán)，推薦為苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基等，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基的取代衍生物的取代基推薦為C1-5的烷基、羰基、烷基、C1-5的烷氧基、鹵素、NO2、氨或胺基。上述的烷基均可以含有不飽和鍵。所述的羰基例如羧基、烷氧羰基、酮基，后二者的烷基部分和R代表的范圍相同，例如C1～C10的烷基。
鄰炔基苯膦酸單酯的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可以用過渡金屬催化完成，或者用鹵化試劑如I2，NIS，NBS，Br2或NCS直接得到鹵代的膦異香豆素，反應(yīng)具有高度區(qū)域選擇性，六元環(huán)產(chǎn)物占絕對優(yōu)勢。
許多過渡金屬可以催化此環(huán)化反應(yīng)，得到環(huán)化合物B(R2＝H，X＝H)。使用CuI最為方便，價(jià)格便宜。銀鹽如AgI，AgNO3的催化效果與CuI相當(dāng)，其他催化劑，如二價(jià)鈀絡(luò)合物如PdCl2(PPh3)3，PdCl2，PdCl2(MeCN)2，汞鹽如Hg(OAc)2，釕絡(luò)合物如RuCl2(PPh3)(p-CH3C6H4CH(CH3)2)即RuCl2(PPh3)(p-cymene)同樣可以用于關(guān)環(huán)反應(yīng)。
以膦酸單酯A(R2＝H)為起始原料，NBS或Br2及NCS可以在有機(jī)溶劑(例如DMF)中直接鹵環(huán)化，分別得到溴代環(huán)化產(chǎn)物和氯代環(huán)化產(chǎn)物。
膦酸單酯A(R2＝H)或膦酸二酯(R2＝烷基，推薦C1～C10的烷基)均可用I2或NIS進(jìn)行碘環(huán)化反應(yīng)，室溫?cái)嚢杓茨芤暂^高產(chǎn)率得到單一的碘環(huán)化產(chǎn)物。
所述的有機(jī)溶劑，包括甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、HMPA和DMSO均可應(yīng)用。
反應(yīng)體系中加入堿有利反應(yīng)的進(jìn)行，尤其在非極牲溶劑中加堿將有利提高產(chǎn)物的收率，無機(jī)堿和有機(jī)堿均可使用，例如KOH，K2CO3，CsCO3，NaH，BuLi，t-BuOK，Et3N，吡啶等。
上述反應(yīng)中，鄰炔基苯膦酸酯、鹵化劑反應(yīng)摩爾比推薦為1∶1～5，反應(yīng)在-40℃～回流溫度下反應(yīng)2～24小時(shí)，推薦在室溫反應(yīng)；鄰炔基苯膦酸酯、過渡金屬催化劑的反應(yīng)摩爾比推薦為1∶0.01-0.5，反應(yīng)在0℃～回流溫度下反應(yīng)2～24小時(shí)，推薦在室溫～回流溫度下反應(yīng)。
異香豆素中的羰基用膦?；〈螅玫降南┐检⑺醿?nèi)酯(異香豆素的含磷類似物)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和相關(guān)領(lǐng)域具有應(yīng)用前景。
本發(fā)明提供了一種全新的烯醇膦酸內(nèi)酯，且在醫(yī)藥、農(nóng)藥和相關(guān)領(lǐng)域具有應(yīng)用前景。本發(fā)明還提供了該類化合物的簡便、高效的合成方法。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例一 碘催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.130g(0.29mmol)(5-甲氧基-2-苯乙炔基-苯)-膦酸二乙酯，0.251g(0.989mmol)碘和5ml CHCl3，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次經(jīng)5％NaS2O3水溶液洗滌2遍和飽和NaCl水溶液洗滌2遍后，加入無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后，對殘液進(jìn)行快速柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得淡黃色固體0.155g，產(chǎn)率為93％，用正己烷/乙酸乙酯＝3/1的溶液進(jìn)行重結(jié)晶，可得淡黃色長方形片狀晶體，mp145-146℃；1H NMRδ＝7.86(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.18-7.45(m，5H)，4.22-4.32(m，2H)，3.92(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C17H16PO4I，計(jì)算值C，46.17；H，3.65。實(shí)測值C，46.35，H，3.67。
實(shí)施例二 NBS催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.265g(0.883mmol)[5-氯-2-(己炔-1)-苯]-膦酸單乙酯，0.318g(1.767mmol)NBS和14ml DMF，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次經(jīng)5％NaS2O3水溶液洗滌2遍和飽和NaCl水溶液洗滌2遍后，加入無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后，對殘液進(jìn)行快速柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得淡黃色液體0.285g，產(chǎn)率為85％。1HNMRδ＝7.72-7.81(m，2H)，7.57-7.61(m，1H)，4.22-4.27(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，1.23-1.46(m，5H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C14H17PO3BrCl，計(jì)算值C，44.29；H，4.52。實(shí)測值C，44.64；H，4.47。
實(shí)施例三 NCS催化環(huán)化的典型操作其中所用磷酸單乙酯是[5-氯-2-(4-乙基苯乙炔基)-苯]-膦酸單乙酯，反應(yīng)物的摩爾用量與實(shí)施例二相同，實(shí)驗(yàn)操作基本同NBS催化環(huán)化的典型操作(見實(shí)例二)，該產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率為72％，mp105-107℃。1HNMRδ 7.84-7.92(m，2H)，7.66-7.75(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)；元素分析C18H17PO3Cl2，計(jì)算值C，56.41；H，4.48。實(shí)測值56.36；H，4.54。
實(shí)施例四
CuI催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.10g(0.349mmol)鄰苯乙炔基苯膦酸單乙酯，7mg(0.0368mmol)CuI和2.5ml DMF，加熱至90-100℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌3遍后，加入無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后，對殘液進(jìn)行快速柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)即得乳白色半油半固物80mg，產(chǎn)率為80％。1H NMRδ＝7.79-7.94(m，3H)，7.35-7.63(m，6H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，4.19-4.25(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C16H14PO3Cl，計(jì)算值C，67.12；H，5.29。實(shí)測值C，66.90；H，5.33。
實(shí)施例五 AgNO3催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.11g(0.359mmol)(5-氯-2-苯乙炔基-苯)-膦酸單甲酯，6mg(0.0353mmol)AgNO3和3ml DMF，加熱至90-100℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻，后處理同實(shí)例四，得白色固體89mg，產(chǎn)率81％。mp137.5-138.5℃。1H NMRδ＝7.78-7.90(m，3H)，7.30-7.58(m，5H)，6.67(d，J＝2.1Hz，1H)，3.67(d，J＝10.5Hz，3H)；元素分析C15H12PO3Cl，計(jì)算值C 58.74，H 3.95。實(shí)測值C，58.59，H，4.04。
實(shí)施例六 PdCl2(PPh3)2催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入75mg(0.264mmol)(5-氯-2-環(huán)丙烷乙炔基-苯)-膦酸單乙酯，19mg(0.0271mmol)PdCl2(PPh3)2，2ml DMF和0.74ml(0.532mmol)Et3N，加熱至90-100℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻，后處理同實(shí)例四，得黃色液體38mg，產(chǎn)率51％。1H NMRδ＝7.74-7.80(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，5.98(d，J＝0.9Hz，1H)，4.12-4.23(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.34(dt，J1＝6.9Hz，J2＝3.6Hz，3H)，1.03-1.10(m，1H)，0.82-0.97(m，3H)；元素分析C13H14PO3Cl，計(jì)算值C，54.84，H，4.97。實(shí)測值C，54.68，H，5.13。
實(shí)施例七 Hg(OAc)2催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.10g(0.365mmol)[5-氯-2-(3-羥基-1-丙炔)-苯]-膦酸單乙酯，12mg(0.0377mmol)Hg(OAc)2，5ml無水甲苯，加熱至90-100℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻，后處理同實(shí)例四，得白色固體70mg，產(chǎn)率70％。Mp101-102℃。1H NMRδ＝7.75-7.81(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.16(d，J＝0.9Hz，1H)，4.31(d，J＝5.4Hz，2H)，4.11-4.25(m，2H)，3.19(br s，1H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)；元素分析C11H12PO4Cl，計(jì)算值C，48.10，H，4.41。實(shí)測值C，48.06，H，4.31。
實(shí)施例八 RuCl2(PPh3)(p-cymene)催化環(huán)化的典型操作25ml蛋形瓶內(nèi)加入0.175g(0.608mmol)[5-氯-2-(3-甲氧基-1-丙炔)-苯]-膦酸單乙酯，35mg(0.0615mmol)RuCl2(PPh3)(p-cymene)，10ml無水甲苯，加熱至90-100℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻，后處理同實(shí)例四，得黃色液體110mg，產(chǎn)率63％。1H NMRδ＝7.78-7.84(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，6.17(d，J＝0.9Hz，1H)，4.04-4.26(m，4H)，3.45(d，J＝1.5Hz，3H)，1.35(dt，J1＝7.2Hz，J2＝0.9Hz，3H)；元素分析C12H14PO4Cl，計(jì)算值C，49.92，H，4.90。實(shí)測值C，49.66，H，4.92。
實(shí)施例九 鄰苯乙炔基苯膦酸單乙酯在不同溶劑條件下CuI催化環(huán)化除了所用溶劑不同外，實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)例四，分離產(chǎn)率分別為二氧六環(huán)(40％)；甲苯(45％)；乙腈(58％)；DMF(80％)；DMSO(78％)。
實(shí)施例十 鄰苯乙炔基苯膦酸單乙酯加堿條件下CuI催化環(huán)化，以甲苯做溶劑，加入2當(dāng)量Et3N，反應(yīng)物的摩爾用量與實(shí)施例四相同，其它實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)例四，產(chǎn)率為77％。如果加入2當(dāng)量K2CO3，產(chǎn)率為80％。
實(shí)施例十一 [5-氯-2-(己炔基-1)-苯]-膦酸單乙酯為原料環(huán)化，反應(yīng)物的摩爾用量與實(shí)施例一相同，實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)例一，產(chǎn)物為淡黃色晶體，產(chǎn)率70％。mp61-62℃。1H NMRδ＝7.61-7.82(m，3H)，7.39-7.45(m，1H)，4.18-4.25(m，2H)，2.79-2.97(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.32-1.49(m，5H)，0.97(dt，J＝7.2Hz，3H)；元素分析C14H18PO3I，計(jì)算值C，42.87；H，4.64。實(shí)測值C，42.99；H 4.651。
實(shí)施例十二按上述方法得到的其他一些含磷異香豆素見下表

權(quán)利要求
1.一種新型苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下分子式 其中，R＝H，C1-10的烷基，C3-7的環(huán)烷基，芳基，及它們的取代衍生物；R1＝H，C1-5的烷基；Y＝H，C1-4的烷基，烷氧基，羰基、鹵素，CN，CF3，NO2，OH，胺基，芳基；X＝H，Cl，Br，I。
2.如權(quán)利要求1所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物，其特征是所述的芳基包括碳芳環(huán)和雜芳環(huán)，推薦為苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基等等，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基的取代衍生物的取代基推薦為C1-5的烷基、羰基、羥基、C1-5的烷氧基、鹵素、NO2、氨或胺基。上述的烷基均可以含有不飽和鍵。
3.如權(quán)利要求1所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是由鄰炔基苯膦酸酯在過渡金屬鹽的催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)；或者用鹵化試劑直接得到鹵代的膦異香豆素，反應(yīng)式如下 式中R、R1、Y、X如權(quán)利要求1所述，R2為H或烷基。
4.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是所述的過渡金屬鹽可以是Cu(I)鹽，Ag(I)鹽，二價(jià)鈀絡(luò)合物，釕絡(luò)合物，汞鹽。
5.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是所述的Cu(I)如CuI，Ag(I)如AgI、AgNO3，二價(jià)鈀絡(luò)合物如PdCl2(PPh3)3、PdCl2、PdCl2(MeCN)2，釕絡(luò)合物如RuCl2(PPh3)(p-CH3C6H4CH(CH3)2)，汞鹽如Hg(OAc)2。
6.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是所述的鹵化試劑推薦I2，NIS，NBS，Br2，NCS。
7.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑，包括甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DMF、HMPA和DMSO均可應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是反應(yīng)體系中加入堿有利反應(yīng)的進(jìn)行，尤其在非極牲溶劑中加堿將有利提高產(chǎn)物的收率。
9.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是無機(jī)堿和有機(jī)堿均可使用，例如KOH，K2CO3，CsCO3，NaH，BuLi，t-BuOK，Et3N，吡啶。
10.如權(quán)利要求3所述苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是上述反應(yīng)中，用過渡金屬催化制備時(shí)，鄰炔基苯膦酸酯、催化劑的反應(yīng)摩爾比推薦為1∶0.01～0.5，反應(yīng)推薦在0℃～回流溫度反應(yīng)2～24小時(shí)；用鹵化試劑合成時(shí)，鄰炔基苯膦酸酯、鹵化劑反應(yīng)摩爾比推薦為1∶1～5，反應(yīng)推薦在-40℃～回流溫度下反應(yīng)2～24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型苯并烯醇膦酸內(nèi)酯化合物及其合成方法。本發(fā)明的化合物具有如右邊分子式，其中，R＝H，C
文檔編號C07F9/6574GK1524866SQ0315100
公開日2004年9月1日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日
發(fā)明者丁貽祥, 彭愛云 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所