專利名稱：一種佐芬普利制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種佐芬普利制備方法。
背景技術(shù)：
佐芬普利(zofenopril)是意大利Menarini公司研制的一種抗高血壓藥物，屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，于2001年在意大利、德國等多個(gè)國家上市。與已上市的ACE抑制劑相比，本品對急性心肌梗死有治療和預(yù)防的作用，能顯著降低急性心肌梗死的復(fù)發(fā)率和死亡率，因此有重要的臨床價(jià)值。
佐芬普利的化學(xué)名稱為(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，共有三個(gè)手性中心，獲得符合質(zhì)量要求的單一光學(xué)異構(gòu)體是合成本品的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道了一種佐芬普利的制備方法，先將側(cè)鏈酸(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸拆分得到單一構(gòu)型的(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸，再制成酰氯后與(4S)-苯硫基-L-脯氨酸縮合而制得，化學(xué)反應(yīng)過程如下 側(cè)鏈酸的制備，是以(R，S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸為原料，經(jīng)光學(xué)活性堿拆分得到(S)-(-)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸。不同的拆分方法在美國專利US4297282、US4346045、US4585595、US4224457、日本專利JP54-151912中皆有論述。用作拆分劑的有機(jī)堿分別有辛可尼定、脫氫松香胺、L-α-(對氯苯基)-β-苯乙胺、L-1-(α-萘基)乙胺、(R)-(-)-1，2二苯乙胺、D-(+)-N-芐基-乙胺、D-2-氨基丁醇等。這些拆分劑大多拆分效果差，結(jié)晶三次以上才能得到足夠光學(xué)純度的單一異構(gòu)體，而且有的拆分劑為天然產(chǎn)物，價(jià)格昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本很高。
美國專利US4316906報(bào)道將拆分好的側(cè)鏈酸制成酰氯，與(4S)-苯硫基-L-脯氨酸縮合后到得佐芬普利粗品，進(jìn)一步純化后得到佐芬普利。但該方法由于側(cè)鏈酸拆分效果差難以獲得光學(xué)純度高的產(chǎn)品，所得佐芬普利比旋光度僅為[α]25D＝-36.5°(c＝1，甲醇)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是公開一種新的佐芬普利制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在難以獲得高光學(xué)純度的佐芬普利，以及操作繁瑣、生產(chǎn)成本高的缺點(diǎn)。本發(fā)明所述方法可一次性制得光學(xué)純度高的佐芬普利，[α]25D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％≥99.0％。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將對映異構(gòu)體(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸與酰化試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有機(jī)溶劑中與(4S)-苯硫基-L-脯氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，采用堿做縮合劑，制得非對映異構(gòu)體(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。
其中，所說的?；噭┌ǘ葋嗧?、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
所說的?；磻?yīng)所用得有機(jī)試劑優(yōu)選鹵代烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；苯及其衍生物，如苯、甲苯；醚類，如四氫呋喃、二氧六環(huán)；亞砜類，如二甲亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；酮類；如丙酮，或包括上述溶劑的混合物。
所說的酰化反應(yīng)的溫度可以在一定寬度范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要。通常在-20℃～120℃，優(yōu)選為10℃～110℃。
所說的縮合反應(yīng)所用的堿的性質(zhì)并沒有限制，只要具有作為堿的功能即可。有機(jī)堿優(yōu)選為吡啶或三乙胺，無機(jī)堿優(yōu)選為氨水、堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣；堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、堿金屬的磷酸鹽，如磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉。
所說的縮合反應(yīng)所用有機(jī)溶劑優(yōu)選鹵代烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯；醚類，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃；亞砜類，如二甲亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；酮類，如丙酮、丁酮，或包括上述溶劑的混合物。
所說的縮合反應(yīng)的溫度可以在一定寬度范圍內(nèi)，精確的溫度對本反應(yīng)并不重要。通常在-20～120℃，優(yōu)選為0～80℃。反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，通常為30分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選為1～5小時(shí)。
所說的縮合反應(yīng)適宜的pH為5.0～12.0，優(yōu)選pH8.0～10.0。
(2)將制得的非對映異構(gòu)體(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸、(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在水或有機(jī)溶劑中與有機(jī)胺成鹽，利用兩種非對映異構(gòu)體的鹽在溶劑中有顯著溶解度差異來進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的分離，所需的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有機(jī)胺鹽結(jié)晶從溶液中析出，(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有機(jī)胺鹽留在溶液中。
其中，所說的有機(jī)胺包括環(huán)己胺、二環(huán)己胺、環(huán)戊胺、環(huán)庚胺、苯胺、二苯胺、鄰甲苯胺、對甲苯胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、1，2-乙二胺、精氨酸、賴氨酸、吡啶。
所說的非對映異構(gòu)體和上述有機(jī)胺優(yōu)選以摩爾比1∶0.5～1.1成鹽進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離。
所說的成鹽反應(yīng)所需的有機(jī)溶劑優(yōu)選醇類，如甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、正丁醇、異丁醇、異戊醇、己醇、環(huán)己醇；酮類，如丙酮、丁酮；酯類，如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯；腈類，如乙腈；醚類，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)；亞砜類，如二甲基亞砜；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯，或包含上述溶劑的混合溶劑。
(3)(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有機(jī)胺鹽在酸的水溶液中游離，用有機(jī)溶劑提取，再去除莠劑溶劑，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。
其中，所說的酸的性質(zhì)并沒有限制，只要具有作為質(zhì)子酸的功能即可。酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸及其酸式鹽如硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉。
所用酸的水溶液為[H+]＝10-7～2mol.L-1的酸性溶液，優(yōu)選pH＝1～3的酸性水溶液；所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選為酯類，如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯；醚類，如乙醚、異丙醚；苯及其衍生物，如苯、甲苯、二甲苯；烷烴類，如正己烷、石油醚；鹵代烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。反應(yīng)通式如下 其中，R1-N-R2R3為有機(jī)胺。R1，R2，R3代表C1～C12的烷烴、環(huán)烷烴、芳香烴，R1，R2，R3可相同或不同。
采用本發(fā)明方法制備佐芬普利具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)分離效果好母環(huán)(4S)-苯硫基-L-脯氨在本方法中既是反應(yīng)試劑又相當(dāng)于側(cè)鏈的拆分劑，其和消旋的側(cè)鏈酸縮合后形成的一對非對映異構(gòu)體有顯著的理化性質(zhì)差異，特別是與有機(jī)胺成鹽后溶解度差別更大，所需的佐芬普利的有機(jī)胺鹽從溶液中析出，收率達(dá)到37.5％，而不需要的另一非對映異構(gòu)體全部留在母液中。析出的鹽游離后得到的佐芬普利光學(xué)純度高，ee％≥99.0％.
(2)操作簡便側(cè)鏈酸由于性質(zhì)相近，用價(jià)格便宜的普通光學(xué)活性胺拆分效果差，與側(cè)鏈酸的一對對映異構(gòu)體成鹽后一般需重結(jié)晶三次才能得到所需的單一異構(gòu)體(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸，或甚至無法獲得合格品。拆分不完全的側(cè)鏈酸經(jīng)縮合反應(yīng)制得佐芬普利后雜質(zhì)較多，仍需再次提純方可得到光學(xué)純度的佐芬普利，操作繁瑣。本發(fā)明方法可一次性制得單一光學(xué)異構(gòu)的佐芬普利，收率提高，操作大為簡便。
(3)成本低廉文獻(xiàn)方法在側(cè)鏈酸拆分中所用的有機(jī)胺大多為光學(xué)活性的胺，價(jià)格較昂貴，而且由于多次重結(jié)晶導(dǎo)致收率降低，成本大大提高。本發(fā)明所用的有機(jī)胺為普通的有機(jī)胺，勿需光學(xué)活性的有機(jī)胺，價(jià)格遠(yuǎn)為低廉，從而成本大大下降，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸將(R，S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸69.9g(0.31mol)溶于500ml甲苯中，攪拌下依次加入二氯亞砜57.4ml(0.78mol)，加熱至微回流，反應(yīng)2.5小時(shí)，然后將溶液減壓濃縮，除盡未反應(yīng)的二氯亞砜。將剩余物溶于250ml甲苯中，滴加入含有(4S)-苯硫基-L-脯氨酸69.6g(0.31mol)的500ml水溶液中。在滴加過程中，用10％的Na2CO3溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液呈微堿性，滴加溫度控制在7℃，加畢，室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)，使反應(yīng)完全。反應(yīng)畢，溶液用稀鹽酸酸化至pH1.5，分出有機(jī)層。水層用600ml×2乙酸乙脂提取兩次，合并有機(jī)層，減壓濃縮，得到的油狀物直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例2制備(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸操作過程依實(shí)施例1所述，僅將二氯亞砜替換為三氯氧磷，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3制備(4S)-[(2R，2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸操作過程依實(shí)施例1所述，僅將10％的Na2CO3溶液替換為5％的氫氧化鈉溶液，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
將上述油狀物溶于750ml丙酮中，攪拌下滴加二環(huán)己胺63.4g(0.34mol)的250ml丙酮溶液，逐漸有固體析出。過濾析出的固體產(chǎn)物，用少量丙酮洗滌。干燥后得到結(jié)晶狀的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽71.3g，收率37.5％。
佐芬普利二環(huán)己胺鹽，熔點(diǎn)198～200℃。
元素分析數(shù)據(jù)(C34H46N2O4S2)實(shí)測值(計(jì)算值)C66.94(66.89)，H7.59(7.54)，N2.79(2.30)，S10.17.(10.49)實(shí)施例5制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為乙醇，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為異丙醇，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為乙酸乙酯，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8
制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為甲苯，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為乙醚，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽(佐芬普利二環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例4所述，僅將丙酮替換為丙酮和異丙醇1∶1的混合溶液，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)將縮合反應(yīng)所得的油狀物30g溶于125ml丙酮中，攪拌下滴加環(huán)己胺7.1g(0.07mol)的75ml丙酮溶液，逐漸有固體析出。過濾析出的固體產(chǎn)物，用少量丙酮洗滌。干燥后得到結(jié)晶狀的(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽14.7g(佐芬普利環(huán)己胺鹽)，收率39.3％。
佐芬普利環(huán)己胺鹽，熔點(diǎn)168～170℃。
實(shí)施例12制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為乙醇，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為異丙醇，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為乙酸乙酯，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為甲苯，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為乙醚，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為N，N-二甲基甲酰胺，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽(佐芬普利環(huán)己胺鹽)。
操作過程依實(shí)施例11所述，僅將丙酮替換為丙酮和異丙醇1∶1的混合溶液，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
將71.3克(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸二環(huán)己胺鹽溶于500ml KHSO4飽和溶液中，再加入500ml乙酸乙酯，劇烈攪拌20分鐘，靜置后分出有機(jī)層，水層再用400ml×2乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)層，干燥后減壓濃縮，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)47.5克，收率94.7％，[α]25D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％＝99.2％.
佐芬普利核磁數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.75(s，1H，-COOH)，7.91-7.22(m，10H，Ar-H)，4.55(t，1H，-CH-COOH)，4.09(q，1H，N-CH2-)，3.66(q，1H，N-CH2-)，3.44(t，1H，-CH-S-ph)，3.25(q，1H，-S-CH2-)，3.11(q，1H，-S-CH2-)，2.87(q，1H，-CH-CH3)，2.64(m，1H，-CH2-)，2.14(m，1H，-CH2-)，1.22(t，3H，-CH3)。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)TOFMS(m/z)430(M+1)。
實(shí)施例20制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
操作過程依實(shí)施例19所述，僅將提取試劑乙酸乙酯替換為二氯甲烷，可得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21將14.7克(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸環(huán)己胺鹽溶于100ml10％.鹽酸水溶液中，再加入100ml乙酸乙酯，劇烈攪拌20分鐘，靜置后分出有機(jī)層，水層再用100ml×2乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)層，干燥后減壓濃縮，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)11.0克，收率91.9％，[α]25D＝-68.5°(c＝1，甲醇)，ee％＝99.1％。
實(shí)施例22制備(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸(佐芬普利)。
操作過程依實(shí)施例21所述，僅將提取試劑乙酸乙酯替換為二氯甲烷，可得標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種佐芬普利制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將對映異構(gòu)體(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸與?；噭┰谟袡C(jī)溶劑中反應(yīng)制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有機(jī)溶劑中與(4S)-苯硫基-L-脯氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，采用堿做縮合劑，制得(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；其中所說的酰化試劑包括二氯亞砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一種；所說的酰化反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑包括鹵代烴類、苯及其衍生物、醚類、亞砜類、酰胺類或酮類中的一種及其混合物；所說的縮合反應(yīng)所用的堿包括有機(jī)堿或無機(jī)堿；所說的縮合反應(yīng)所用有機(jī)溶劑包括鹵代烴類、苯及其衍生物、亞砜類、酰胺類或酮類中的一種及其混合物；所說的縮合反應(yīng)的pH為5.0～12.0；(2)將制得的(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙?；鵠-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在水或有機(jī)溶劑中與有機(jī)胺成鹽，收集(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有機(jī)胺鹽；成鹽反應(yīng)所需的有機(jī)溶劑包括醇類、酮類、酯類、腈類、醚類、亞砜類、酰胺類或苯及其衍生物中的一種及其混合物；(3)(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有機(jī)胺鹽在酸性水溶液中游離，用有機(jī)溶劑提取，再去除有機(jī)溶劑，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，其中所說的酸包括無機(jī)酸及其酸式鹽；所用酸的水溶液為[H+]＝10-7～2mol.L-1酸性溶液；所說的有機(jī)溶劑包括酯類、醚類、苯及其衍生物、烷烴類或鹵代烴類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的酰化反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮或丁酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，?；磻?yīng)的溫度為-20℃～120℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用的堿包括吡啶、三乙胺、氨水、堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣；堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、堿金屬的磷酸鹽，如磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮或丁酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，縮合反應(yīng)的溫度為-20～120℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)胺包括環(huán)己胺、二環(huán)己胺、環(huán)戊胺、環(huán)庚胺、苯胺、二苯胺、鄰甲苯胺、對甲苯胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、1，2-乙二胺、精氨酸、賴氨酸或吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，所說的非對映異構(gòu)體與有機(jī)胺以摩爾比1∶0.5～1.1成鹽進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體分離。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，成鹽反應(yīng)所需的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、正丁醇、異丁醇、異戊醇、己醇、環(huán)己醇、丙酮、丁酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙腈、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯或二甲苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；酸式鹽包括硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉中的一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，從酸性溶液中提取出佐芬普利所用溶劑包括醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中的一種。
全文摘要
一種佐芬普利制備方法，包括1)將對映異構(gòu)體(R，S)－3－苯甲酰硫基－2－甲基丙酸與酰化試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得(R，S)－3－苯甲酰硫基－2－甲基丙酰氯，再在水或有機(jī)溶劑中與(4S)－苯硫基－L－脯氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)；2)將所獲得的產(chǎn)物與有機(jī)胺成鹽并進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的分離；3)將所獲佐芬普利的有機(jī)胺鹽在酸性水溶液中游離，用有機(jī)溶劑提取得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的方法，分離效果好，收率高(35.5％)，得到的佐芬普利光學(xué)純度高(ee％≥99.0％)，操作簡便，可一次性制得單一光學(xué)異構(gòu)的佐芬普利，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/00GK1594291SQ0315089
公開日2005年3月16日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者張福利, 安東, 潘林玉, 謝美華 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司