專利名稱：2－取代的4,5－二芳基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-取代的4，5-二芳基咪唑及其用途，用于治療由TNFα和IL-1介導(dǎo)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨代謝疾病，如骨質(zhì)疏松癥。
因此，本發(fā)明提供了新穎的2-取代的4，5-二芳基咪唑，其中i)1位上的氮原子被含有三烷基甲硅烷基的取代基取代，或者ii)2位上的取代基是芳烷基、芳基磺?；?、芳硫基、芳硒基、芳碲基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、氨基或肼基，或者是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，其條件是2位上的取代基不是哌啶-4-基、1-羧酸叔丁酯-4-芐基哌啶-4-基、1，4-二甲基哌啶-4-基、4-芐基哌啶-4-基、或只在N原子進(jìn)一步被取代的哌啶-4-基，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和生理學(xué)上可分解的酯。
4-或5-芳基取代基可以是任何本領(lǐng)域中已知的那些，例如WO95/03297和WO 97/12876所述。例如，4-和5-芳基取代基可以是如下對(duì)式I的R1和R2所定義的，包括雜芳基取代基。
當(dāng)1位的氮原子被含有三烷基甲硅烷基的取代基取代時(shí)，該取代基適宜為三烷基甲硅烷基烷氧基烷基取代基。
當(dāng)2位的取代基是芳烷基時(shí)，它宜為苯基烷基。
當(dāng)2位的取代基是芳烷基、芳基磺?；?、芳硫基、芳硒基、芳碲基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、氨基或肼基，或者是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基時(shí)，它可以進(jìn)一步被取代，例如被至多6個(gè)取代基取代，選自鹵、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、羧酸鹽或酯。
本說(shuō)明書的上述和其他內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)鹵或鹵素指I、Br、Cl或F，優(yōu)選為F。
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了式I化合物，
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹唑啉-4-基、喹啉基、異喹啉基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，并可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NR5R6、或具有5至7個(gè)環(huán)原子的N-雜環(huán)，雜環(huán)可選地含有另外一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，其中R5和R6各自獨(dú)立為C1-4烷基；R2為苯基、萘-1-基或萘-2-基，并可選地被至多5個(gè)取代基取代；R3為氫，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基，可選鹵代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基C1-10烷基，可選一或二C1-4烷基取代的C0-10烷基-氧羰基或-氧硫代羰基，并可選地被C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基取代，或可選一或二C1-4烷基取代的C1-10烷基-氰基，-硝基，
-羥基、-C1-10烷氧基、-C3-7環(huán)烷氧基、-雜環(huán)氧基、-雜環(huán)基C1-10烷氧基、-芳氧基、-芳基C1-10烷氧基、-雜芳氧基、-雜芳基C1-10烷氧基(及其硫氧類似物)，以及可選取代的氨基、羧酸鹽、硫代羧酸鹽、羰基或硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；R4為-C0-4烷基一或二C3-7環(huán)烷基，并可選地被-鹵、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4硫代烷氧基、-硝基、-氨基、-C1-4烷基亞磺?；?、-C1-4烷基磺?；?、-羧酸鹽或-酯取代，-NR7R8、NHNHR9，其中R7、R8或R9各自獨(dú)立為C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基，-X-C5-10芳基(包括雜芳基)其中X為S、SO2、Se、Te或C1-4烷基，單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，或可選被至多4個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，其條件是當(dāng)R3不是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基時(shí)，R4不是可選被至多3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，除非R4是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，和其條件是R4不是哌啶-4-基、1-羧酸叔丁酯-4-芐基哌啶-4-基、1，4-二甲基哌啶-4-基、4-芐基哌啶-4-基、或只在N原子進(jìn)一步被取代的哌啶-4-基，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和生理學(xué)上可分解的酯。
R2被至多5個(gè)取代基取代，取代基可以是任何本領(lǐng)域中已知的取代基，例如WO 95/03297中所述的R4和WO 97/12876中所述的R。
當(dāng)R4是-X-C5-10芳基、且X是C1-4烷基時(shí)，該C5-10芳基或X可以被至多6個(gè)取代基取代，取代基選自鹵、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、羧酸鹽或酯。
當(dāng)R4是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基時(shí)，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，它可以是飽和或不飽和的，例如芳族的、雜環(huán)基。
當(dāng)R4是可選被至多4個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基時(shí)，R4可以包含常用于本領(lǐng)域的芳基或雜芳基之一；例如WO 93/03297的取代基R3所定義的。
具有2-取代基(例如上文所定義的R4)、并在4位和5位具有芳基取代基(例如上文R1和R2的定義)的咪唑是全新的，其中1位上的氮原子被含有三烷基甲硅烷基的取代基取代。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I’化合物，
其中R3’為三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基，R1、R2和R4是如上所定義的，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和生理學(xué)上可分解的酯。
其中R4是H并且R2、R3’和R4如上所定義的式I’化合物是重要的中間體，用于合成其中R3不是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基的其他式I化合物，如下所述。
取代基R1、R2、R3、R3’和R4’獨(dú)立地具有下列優(yōu)選的含義。
優(yōu)選地，R1是4-吡啶基或嘧啶基，尤其是4-吡啶基。
R2優(yōu)選為苯基，包括取代的苯基最優(yōu)選地，R3’是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。
當(dāng)R3是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基時(shí)，R1優(yōu)選為4-吡啶基。
當(dāng)R3是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基時(shí)，R2優(yōu)選為4-氟苯基。
當(dāng)R3是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基時(shí)，R4優(yōu)選為H。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面中，R4是-X-C5-10芳基，優(yōu)選為-X-苯基，其中X是如前文所定義的，例如式III化合物，
其中R1、R2、R3和X是如上所定義的，R11代表1-4個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自H、鹵、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；Ⅳ人猁}或酯，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和生理學(xué)上可分解的酯。
本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的方面中，R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基，或者是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，例如式IV化合物，
其中R1、R2和R3是如上所定義的，D為C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基或單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，X’為一條直接的鍵或-CR12R13-，其中R12為H或C1-4烷基，R13為H或可選被C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基取代的C1-4烷基，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和生理學(xué)上可分解的酯。
式IV中，X’和D可以進(jìn)一步被例如至多6個(gè)取代基取代，取代基選自鹵、OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4硫代烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、羧酸鹽或酯。
優(yōu)選地，D是環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)丙基、吡啶基(例如4-吡啶基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)、氮雜環(huán)己烯基(piperidenyl)(例如氮雜環(huán)己烯-4-基)、氮雜二環(huán)[3，2，1]辛基、氮雜二環(huán)[3，3，1]壬基或莨菪烷基二環(huán)N-雜環(huán)(以及該二環(huán)N-雜環(huán)的烯基類似物，例如8-氮雜二環(huán){3.2.1)辛-2-烯-3-基)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，-X’-D是1-羥基環(huán)己基、1-氨基環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、環(huán)丙基甲基、1，2-二環(huán)丙基乙基、2，3，5，6-四氟吡啶基、2-氨基-3，5，6-三氟吡啶基、2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶基、莨菪烷-3-醇基、4-羥基-1-甲基哌啶基、4-C1-6烷氧基-1-甲基哌啶基(例如4-正丁氧基-1-甲基哌啶基、8-甲基-8-氮雜二環(huán){3.2.1}辛-2-烯-3-基)、1-甲基-4-哌啶基。
當(dāng)R4是-X-芳基或-X’-D時(shí)，R1優(yōu)選為4-吡啶基。
當(dāng)R4是-X-芳基或-X’-D時(shí)，R2優(yōu)選為鹵代的苯基，尤其是4-氟-苯基。
當(dāng)R4是-X-芳基或-X’-D時(shí)，R3優(yōu)選為H。
特別優(yōu)選的式IV化合物是其中X’是一條直接的鍵，D是可選取代的吡啶基、例如4-吡啶基，或哌啶基、例如哌啶-4-基。
本發(fā)明新穎的2-取代的4，5-二芳基咪唑、特別是式I至IV化合物和實(shí)施例1-19的具體化合物以下被稱為“本發(fā)明化合物”。
包含游離羥基的本發(fā)明化合物也可以以藥學(xué)上可接受的、生理學(xué)上可分解的酯的形式存在，它們本身包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該藥學(xué)上可接受的酯優(yōu)選為前體藥物酯衍生物，在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解作用或裂解作用可轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的包含游離羥基的本發(fā)明化合物。適用的藥學(xué)上可接受的前體藥物酯來(lái)源于羧酸、碳酸一酯或氨基甲酸，更有益的酯來(lái)源于可選取代的低級(jí)鏈烷酸或芳基羧酸。
本發(fā)明化合物也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，它們本身包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的鹽包括與常規(guī)的酸所產(chǎn)生的酸加成鹽，酸例如無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者例如有機(jī)酸，如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或環(huán)己基氨基磺酸；以及氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸。對(duì)具有酸性基團(tuán)、例如游離羧基的本發(fā)明化合物來(lái)說(shuō)，藥學(xué)上可接受的鹽也代表金屬或銨鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺所產(chǎn)生的銨鹽。
制備如上定義的式III和IV的本發(fā)明化合物的方法可以是使式VIII化合物
其中R1和R2是如上文所定義的，與對(duì)應(yīng)的醛、酮、二磺酰胺、二硫化物、二硒化物、二碲化物或鹵化物反應(yīng)，如果需要的話引入所需的R3取代基或進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所得產(chǎn)物，并且可選地回收其游離形式或鹽形式。因此例如，在n-BuLi的存在下，例如在冷卻(例如-40℃)的THF溶液中，將式VIII化合物用對(duì)應(yīng)的醛、酮、二磺酰胺、二硫化物、二硒化物、二碲化物或鹵化物處理。
當(dāng)式VIII化合物用對(duì)應(yīng)的醛或酮處理時(shí)，所得最初產(chǎn)物的R4取代基是1-羥基取代的，例如當(dāng)酮是環(huán)己酮時(shí)，則R4是1-羥基環(huán)己基?？梢缘玫綄?duì)應(yīng)的脫水化合物，例如R4是1-環(huán)己烯基，例如是在回流下、在甲苯溶液中用pTsOH處理。
本發(fā)明包括一種方法，用于制備如上定義的式III和IV的本發(fā)明化合物或鹽，該方法包括使式VIII化合物
其中R1和R2是如上文所定義的，與對(duì)應(yīng)的醛、酮、二磺酰胺、二硫化物、二硒化物、二碲化物或鹵化物反應(yīng)，如果需要的話引入所需的R3取代基或進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所得產(chǎn)物，并且可選地以游離或鹽形式回收本發(fā)明化合物。
制備式VIII化合物的方法可以是例如在雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的存在下，在冷卻(例如-78℃)的DMF/THF溶液中，用2(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基鹵化物(例如氯化物)處理對(duì)應(yīng)的式I的1H-咪唑，即其中R4為H的對(duì)應(yīng)的式I化合物。該過程得到對(duì)應(yīng)的式VIII和IX的1-2(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑混合物
其中R1和R2是如上文所定義的。
式VIII化合物是新穎的中間體，用于制備其他的本發(fā)明化合物，本身也包括在本發(fā)明內(nèi)。式IX化合物是本發(fā)明的化合物。
另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用烷氧基烷基氮保護(hù)基團(tuán)，例如二烷氧基烷基氮保護(hù)基團(tuán)、尤其是二乙氧基甲基保護(hù)基團(tuán)，來(lái)代替三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保護(hù)基團(tuán)。引入該烷氧基烷基保護(hù)基團(tuán)的方法可以是用三烷基原甲酸酯、例如三乙基原甲酸酯處理對(duì)應(yīng)的式I的1H-咪唑，即其中R4為H的對(duì)應(yīng)的式I化合物，例如以下實(shí)施例所述。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明化合物的合成。
實(shí)施例實(shí)施例1和24-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)咪唑和4-(4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)咪唑
將4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(3)(1g，4.18mmol)溶于DMF/THF(50ml/20ml)，并冷卻至-78℃。在-78℃下加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(15％甲苯溶液；6.7ml 5mmol)，攪拌30分鐘，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫，2小時(shí)后傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，用色譜法(SiO2丙酮/己烷4/6至6/4)得到1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，首先洗脫得到的是白色晶體(218mg，14％)，然后是4-(4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)咪唑，為白色晶體(590mg，38％)。用ROESY、HSQC和HMBC光譜測(cè)定法得到結(jié)構(gòu)的正確分配。
1H-NMR(360MHz CDCl3)；1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(實(shí)施例1)0.00(s，9H)；0.92(t，2H)；3.55(t，2H)；5.15(s，2H)；6.95(t，2H)；7.36(d，2H)；7.42(dd，2H)；7.72(s，1H)；8.68(d，2H)4-(4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)咪唑(實(shí)施例2)0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；3.48(t，2H)；5.10(s，2H)；7.20(t，2H)；7.35-7.45(m，4H)；7.75(s，1H)；8.45(d，2H).
或者，可以將1H-咪唑原料轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(1，1-二乙氧基甲基)咪唑和4-(4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1-(1，1-二乙氧基甲基)咪唑產(chǎn)物。
1-(1，1-二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑和1-(1，1-二乙氧基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑
將4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(72.7g；0.304mol)和pTsOH.H2O(1.1g；5mmol)溶于熱的三乙基原甲酸酯(770ml)，并回流，同時(shí)緩慢蒸餾出大約300ml三乙基原甲酸酯和乙醇。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至于，溶于叔丁基甲基醚(500ml)。緩慢加入己烷(51)，濾出沉淀，用叔丁基甲基醚/己烷(1∶9)洗滌。濾液用1N Na2CO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。加入兩次二甲苯，并再次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃棕色粘性的油(79.3g；76％；-1∶1混合物)，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步精制。
實(shí)施例34-(4-氟苯基)-2-((RS)-1-羥基-4’-氟芐基)-5-(4-吡啶基)咪唑
在-40℃下，向1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(實(shí)施例2；50mg 0.13mmol)的THF(1.4ml)溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.085ml 0.13mmol)。在-40℃下15分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入4-氟苯甲醛(0.018ml 0.18mmol)的THF(0.4ml)溶液，使溫度升至室溫，10分鐘后傾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，得到所需的N-保護(hù)的標(biāo)題化合物(64mg)。為了除去SEM保護(hù)基團(tuán)，將后者物質(zhì)溶于THF(2ml)，在60℃下用Bu4NF(4.3ml；1M THF溶液)處理1小時(shí)，傾倒在NaHCO3飽和溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，用色譜法(SiO2甲苯/EtOH/濃NH390/10/0.6)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(32mg 67％，經(jīng)過2個(gè)步驟)。1H-NMR(360 MHz DMSO-d6)5.80(s，1H)；6.30(bs，OH)；7.15(t，2H)；7.20-7.30(bs，1H)；7.37(d，2H)；7.42-7.48(m，2H)；7.52-7.58(m，2H)；8.38-8.5 1(bs，2H)；12.50-12.60(bs，NH)在另一種過程中，可以使用如上所述制備的1-(1，1-二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑和3-(1，1-二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑代替1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；例如下述4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(2，3，5，6-四氟吡啶基)咪唑的制備。
4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，3，5，6-四氟吡啶基)咪唑
在-45℃下，向1-(1，1-二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑和1-(1，1-二乙氧基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑(15g；43mmol)的～1∶1混合物的THF(210ml)溶液中加入1.6M nBuLi(66ml；45mmol)。在-45℃下15分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻至-55℃，快速加入五氟吡啶(5.1ml；47mmol)。除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫度升至-15℃，傾倒在水(1l)上，然后用2N HCl(100ml)酸化。攪拌5分鐘后，將混合物與Na2CO3飽和溶液合并，并用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為棕色晶體(16.3g)。用色譜法(SiO2；丙酮/己烷1∶1)得到標(biāo)題化合物以及一些未反應(yīng)的和未被保護(hù)的咪唑原料，用丙酮洗滌可以除去，得到標(biāo)題化合物(8.7g；52.4％)。1H-NMR(360Mhz CDCl3)7.30-7.40(bt，2H)；7.45(d，2H)；7.58(bq；2H)；8.52(bs，2H).MS(m/z)388.9(MH+)
使用基本上與實(shí)施例3所述過程相同的過程和適當(dāng)?shù)脑希苽湎率絏化合物，列在表1中。
表1
實(shí)施例132-(1-環(huán)己烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑
將實(shí)施例7產(chǎn)物2-((1-羥基)環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(50mg 0.15mmol)溶于甲苯(100ml)，并用pTsOH(100mg)回流15分鐘。反應(yīng)混合物傾倒在飽和NaHCO3上，用乙酸乙酯萃取3次。合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，用色譜法(SiO2丙酮/己烷4/6)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(38mg 81％)。
1H-NMR(360MHz DMSO-d6)，NH-互變異構(gòu)體的8/2混合物1.60(m，2H)；1.68(m，2H)；2.18(bs，2H)；2.50(bs，2H)；6.55(bs，0.8H)；6.62(bs，0.2H)；7.15-7.60(m，6H)；8.40(d，1.6H)；8.52(d，0.4H)；12.25(bs，0.2H)；12.37(bs，0.8H)使用基本上與實(shí)施例13所述過程相同的過程和適當(dāng)?shù)脑?，制備下式X化合物，列在表2中。
表2
注1使用SOCl2的吡啶溶液代替pTsOH的甲苯溶液。
實(shí)施例16和174-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2-氨基-3，5，6-三氟吡啶基)咪唑和4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶基)咪唑
將實(shí)施例10產(chǎn)物、4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，3，5，6-四氟吡啶基)咪唑(2g；5.15mmol)懸浮在濃NH3(25％；200ml)中，在密封的鋼筒中加熱至150℃達(dá)5小時(shí)。蒸發(fā)掉水分，殘余物用色譜法(SiO2，TBME/MeOH/濃NH398/2/0.2)得到標(biāo)題化合物4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2-氨基-3，5，6-三氟吡啶基)咪唑(880mg；44.4％)和4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶基)咪唑(650mg；33％)，為淺色晶體。
4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2-氨基-3，5，6-三氟吡啶基)咪唑1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)互變異構(gòu)體的混合物6.80(s，2H)；7.25(bt，0.6H)；7.38(t，1.4H)；7.45(d，2H)；7.58(t，2H)；8.49(d，1.4H)；8.62(bd，0.6H)MS(m/z)385(M+)4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶基)咪唑1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)互變異構(gòu)體的混合物5.75(s，2H)；7.22(t，0.6H)；7.33(t，1.4H)；7.41-7.47(m，2H)；7.52-7.58(m，2H)；8.47(d，1.4H)；8.58(d，0.6H)MS(m/z)382(M+)實(shí)施例184-(4-氟苯基)-2-((1-氨基)環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)1-(4-氟苯基)-2-溴-2-(4-吡啶基)乙酮?dú)滗寤?
在21℃下，在10分鐘內(nèi)向4-氟苯基-4-吡啶基甲基酮(I.Lantos等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1984，27，72-75)(100g；0.46mol)的乙酸(800ml)溶液中加入溴(74.4g；0.46mol)的乙酸(160ml)溶液。濾出黃色晶體，用乙酸、乙醚和己烷洗滌，然后在減壓下干燥，得到所需化合物的氫溴化物(250g；72％)。
b)4-(4-氟苯基)-2-(1-N-芐酯基環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑
將1-N-芐酯基-1-環(huán)己烷羧酸(E.Didier等《四面體》1992，48(39)，8471)(13.9g；50mmol)和碳酸銨(Fluka；4.8g；50mmol)溶于DMF(50ml)，并加熱至110℃達(dá)10分鐘，直至氣體停止放出。反應(yīng)燒瓶冷卻至60℃，加入固體的1-(4-氟苯基)-2-溴-2-(4-吡啶基)乙酮?dú)滗寤?3.75g；10mmol)，并加熱至125℃達(dá)2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒在1M Na2CO3上，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，得到粗的標(biāo)題化合物(4.8g)，色譜法(SiO2；乙酸乙酯)后得到純的標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體(1.4g；30％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.25-2.40(m，10H)；5.12(s，2H)；7.08-7.16(m，2H)；7-30-7.50(m，9H)；8.50(d，2H)MS(m/z)471.2(MH+)c)4-(4-氟苯基)-2-(1-氨基環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑(243-653)
將4-(4-氟苯基)-2-((1-N-芐酯基)環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑(1.6g；4mmol)溶于EtOH(140ml)，在Pd/C(10％；0.7g)的存在下，在室溫、1大氣壓下氫化2小時(shí)。過濾并蒸發(fā)溶劑，然后從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶，得到所需的胺，為不完全白色的晶體(0.63g；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.25-1.78(m，8H)；1.95-2.10(bt，2H)；7.25-7.34(bt，2H)；7.40(d，2H)；7.47-7.52(m，2H)；8.43(d，2H)MS(m/z)336(M+)實(shí)施例194-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(4-正丁氧基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑
在加熱至40℃下，將實(shí)施例12產(chǎn)物、4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑(22.2g；63mmol)溶于1-丁醇(1l)。滴加濃H2SO4(27.8g；283mmol)，將最初得到的混懸液回流3.5小時(shí)，同時(shí)蒸餾除去～200ml 1-丁醇。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒在Na2CO3飽和溶液(500ml)上。含水相用乙酸乙酯萃取，合并了的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。用色譜法純化(SiO2，TBME/MeOH/濃NH396/4/0.4至70/30/1)，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體(15.5g；60.3％)。樣本從CH2Cl2/TBME中重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體熔點(diǎn)177℃。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)互變異構(gòu)體混合物，使芳族信號(hào)加倍； 0.80(bt，3H)；1.25-1.35(m，2H)；1.38-1.48(m，2H)；2.12(bs，4H)；2.18(s，3H)；2.35(m，2H)；2.42(m，2H)；3.12(t，2H)；7.18(t，0.5H)；7.32(t，1.5H)；7.40(m，2H)；7.48(m，2H)；8.40(d，1.5H)；8.53(d，0.5H).
MS(m/z)408(M+，20％)；351(100％)；335(95％).
以游離、藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，可用作例如治療的藥物，用于治療下列疾病和病癥，以下稱之為本發(fā)明試劑。
特別是本發(fā)明試劑具有p38 MAP激酶(促分裂原活化蛋白激酶)抑制活性。因此本發(fā)明試劑起到抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用，例如TNF-α和IL-1，還可有效阻滯這些細(xì)胞因子對(duì)其靶細(xì)胞的作用。本發(fā)明試劑的這些和其他藥理學(xué)活性可以在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法中得到證實(shí)，例如下述p38 MAP激酶測(cè)定在4℃下，將底物(GST-ATF-2；包含ATF-2的氨基酸1-109和通過在大腸埃希氏桿菌表達(dá)得到的GST蛋白質(zhì)的融合蛋白)涂在微量滴定板的小孔上(50μl/孔；1μg/ml PBS溶液/0.02％疊氮化鈉)過夜。第二天，微量滴定板用PBS/0.5％吐溫20/0.02％疊氮化鈉洗滌四次，在37℃下用PBS/2％BSA/0.02％疊氮化鈉封閉1小時(shí)。滴定板再用PBS/0.5％吐溫20/0.02％疊氮化鈉洗滌四次。然后，以10μl等分試樣加入下列反應(yīng)劑引發(fā)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直至最終的反應(yīng)體積為50μl。
1.在10倍稀釋液或溶劑(DMSO)或H2O中滴定為10至0.001μM的本發(fā)明試劑。
2.激酶緩沖液(5x)；pH 7.4；125mM Hepes(在1M下儲(chǔ)存；Gibco#15630-056)，125mM β-甘油磷酸酯(Sigma#G-6251)125mM MgCl2(Merck#5833)；0.5mM正釩酸鈉(Sigma#5-6508)，10mM DTT(Boehringer Mannheim#708992)。(5x)激酶緩沖液必須是在測(cè)定當(dāng)天、從保存在室溫下的5x儲(chǔ)備溶液新鮮制備的。DTT保存在-20℃下，是最后加入的試劑。
3.His-p38 MAP激酶(10ng/孔；Novartis-包含全長(zhǎng)鼠p38 MAP激酶和His標(biāo)記的融合蛋白，通過在大腸埃希氏桿菌中的表達(dá)得到)4.冷的ATP(最終濃度120μM；Sigma#A-9187)5.水在37℃下1小時(shí)后，滴定板如上所述洗滌四次以終止激酶反應(yīng)。然后檢測(cè)磷酸化的GST-ATF-2，通過加入1.PhosphoPlus ATF-2(Thr71)抗體(50μl/孔；在PBS/2％BSA/0.02％疊氮化鈉中的最終稀釋比為1/1000；New England Biolabs#9221L)，室溫下90分鐘。
2.生物素標(biāo)記的山羊抗兔IgG(50μl/孔；在PBS/2％BSA/0.02％疊氮化鈉中的最終稀釋比為1/3000；Sigma#B-9642)，室溫下90分鐘。
3.鏈霉抗生物素-堿性磷酸酶(50μl/孔；在PBS/2％BSA/0.02％疊氮化鈉中的最終稀釋比為1/5000；Jackson Immunoresearch#016-050-084)，室溫下30分鐘。
4.底物(100μl/孔；Sigma 104磷酸底物片，5mg/片；#104-105；1mg/ml底物緩沖液溶液，二乙醇胺(97ml/l；Merck#803116)+MgCl2.6H2O(100mg/l；Merck#5833)+疊氮化鈉(0.2g/l)+HCl 1M至pH 9.8)，室溫下30分鐘。
經(jīng)過步驟1、2和3后，微量滴定板用PBS/0.5％吐溫20/0.02％疊氮化鈉洗滌四次。經(jīng)過步驟4后，滴定板在Bio-Rad微量滴定板讀數(shù)器中以雙波長(zhǎng)方式讀數(shù)(測(cè)量濾波器405nm，參比濾波器490nm)。減去背景值(不含ATP)，使用Origin計(jì)算機(jī)程序(4參數(shù)邏輯函數(shù))計(jì)算IC50值。
用上述測(cè)定測(cè)得，本發(fā)明試劑通常具有p38 MAP激酶抑制作用的IC50s在約1μM至約10nM或以下的范圍內(nèi)。例如在該測(cè)定中，實(shí)施例17化合物的IC50約為10nM。
抑制TNF-α從hPBMCS釋放的測(cè)定按照Hansell等《免疫方法雜志》(1991)145105的方法，利用菲科爾-海帕克(ficoll-hypaque)密度分離法，從健康志愿者的外周血液中獲得人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(hPBMCS)，存在于RPMI 1640加10％FCS，使用濃度為105個(gè)細(xì)胞/孔。細(xì)胞用供試化合物系列稀釋液在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后加入IFNg(100U/ml)和LPS(5mg/ml)，隨后進(jìn)一步培養(yǎng)三小時(shí)。以1400 RPM離心10分鐘終止培養(yǎng)。使用商用ELISA法(Innotest hTNFa，可從Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgium得到)測(cè)量上清液中的TNF-α。本發(fā)明試劑的檢測(cè)濃度為0至10mM。該測(cè)定中，供例證的本發(fā)明試劑通常抑制了TNF的釋放，該測(cè)定測(cè)得IC50為約1μM至約10nM或以下。例如該測(cè)定測(cè)得實(shí)施例17化合物的IC50約為90nM。
抑制TNF-α在LPS刺激的小鼠中的產(chǎn)生的測(cè)定注射脂多糖(LPS)誘發(fā)可溶性腫瘤壞死因子(TNF-α)快速釋放進(jìn)入外周。該模型用來(lái)分析體內(nèi)TNF釋放的預(yù)期阻滯劑。
對(duì)OF1小鼠(雌性，8周齡)靜脈內(nèi)注射LPS(20mg/kg)。一小時(shí)后從動(dòng)物體內(nèi)抽血，使用一種抗TNF-α的抗體，通過ELISA法分析血漿中的TNF水平。使用20mg/kg LPS通常誘發(fā)至多15ng TNF-α/ml血漿的水平。在LPS注射前1至4小時(shí)，將待評(píng)價(jià)的化合物口服或皮下給藥。讀出對(duì)LPS誘發(fā)的TNF釋放的抑制作用結(jié)果。
上述測(cè)定中，當(dāng)以10mg/kg口服給藥時(shí)，本發(fā)明試劑通常抑制約50％至約90％或以上的TNF產(chǎn)生。例如在該測(cè)定中，實(shí)施例17化合物抑制約80％的TNF產(chǎn)生。
正如上述測(cè)定所示，本發(fā)明試劑是有效的TNF-α釋放抑制劑。因此，該新穎的化合物具有下列藥學(xué)應(yīng)用
本發(fā)明試劑可用于預(yù)防和治療由TNFα和IL-1等細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或病理學(xué)狀態(tài)，例如炎性病癥、自體免疫疾病、嚴(yán)重感染、和器官或組織移植排斥，例如用于治療接受心、肺、聯(lián)合心肺、肝、腎、胰、皮膚或角膜移植的患者，用于預(yù)防移植物對(duì)宿主的疾病，如骨髓移植后發(fā)生的疾病。
本發(fā)明試劑特別可用于治療、預(yù)防或改善自體免疫疾病和炎性病癥，特別是病因中包括自體免疫成分的炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)育型關(guān)節(jié)炎(arthritis chronicaprogrediente)和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病。本發(fā)明試劑適用的具體自體免疫疾病包括自體免疫性血液病(例如包括溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、硬化病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、皮膚肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、牛皮癬、斯-約二氏綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自體免疫性炎性腸病(例如包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯氏病、肉樣瘤病、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬變、少年糖尿病(I型糖尿病)、(前及后)眼色素層炎、干性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維變性、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(有或沒有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或極小改變的腎病(minimal change nephropathy))。
本發(fā)明試劑也可用于治療、預(yù)防或改善哮喘、支氣管炎、肺塵埃沉著病、肺氣腫、和其他氣道的阻塞性或炎性疾病。
本發(fā)明試劑可用于治療由TNF介導(dǎo)的、尤其是由TNFα介導(dǎo)的不良的急性和超急性炎性反應(yīng)，例如急性感染，如膿毒性休克(例如內(nèi)毒素休克和成人呼吸窘迫綜合征)、腦膜炎、肺炎；和嚴(yán)重?zé)齻挥糜谥委煾腥?、癌、或器官機(jī)能障礙后繼發(fā)的與致病性TNF釋放有關(guān)的惡病質(zhì)或消瘦綜合征，尤其用于治療與AIDS有關(guān)的惡病質(zhì)，例如與HIV感染有關(guān)或HIV感染繼發(fā)的惡病質(zhì)。
本發(fā)明試劑特別可用于治療骨代謝疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和其他關(guān)節(jié)炎癥。
對(duì)上述指征來(lái)說(shuō)，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然要取決于例如所用的具體本發(fā)明試劑、受治療者、給藥方式和所治療病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性。不過一般來(lái)說(shuō)，在動(dòng)物體內(nèi)得到令人滿意的結(jié)果所需的每日口服劑量為約1至約10mg/kg/天。對(duì)大多數(shù)哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，例如人，所示每日劑量在約50至約750mg本發(fā)明試劑范圍內(nèi)，口服給藥一次，或者更適合于分二至四次/天給藥。
本發(fā)明試劑可以以任何常規(guī)途徑給藥，例如口服方式，例如以口服液、片劑或膠囊劑的劑型，或胃腸外方式，例如以可注射溶液或混懸液的劑型。通常對(duì)全身給藥來(lái)說(shuō)，口服劑型是優(yōu)選的，不過在某些情況下，本發(fā)明試劑也可以局部給藥或經(jīng)皮給藥，例如以皮膚藥膏或凝膠的劑型或類似制劑，或者為了眼用，以眼藥膏、凝膠的劑型或眼藥水制劑；或者可以通過吸入法給藥，例如治療哮喘。適用于口服給藥的單位劑型例如每單位劑型包含25至250mg新化合物。
按照上文所述，本發(fā)明也進(jìn)一步提供了系列實(shí)施方式A.在受治療者(即哺乳動(dòng)物，尤其是人)需要接受治療時(shí)抑制可溶性TNF、尤其是TNFα產(chǎn)生或者減少炎癥的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給以有效量的本發(fā)明試劑，或者治療任意上述病癥的方法，特別是治療炎性或自體免疫疾病或病癥的方法，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或者減輕任意上述病癥的一種或幾種癥狀的方法。
B.本發(fā)明試劑，用作一種藥物，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑，或者用于預(yù)防、改善或治療任意上述疾病或病癥，例如自體免疫或炎性疾病或病癥。
C.藥物組合物，包含本發(fā)明試劑以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑，或者用于預(yù)防、改善或治療任意上述疾病或病癥，例如自體免疫或炎性疾病或病癥。
D.本發(fā)明試劑在藥物制備中的用途，該藥物用作免疫抑制劑或抗炎劑，或者用于預(yù)防、改善或治療任意上述疾病或病癥，例如自體免疫或炎性疾病或病癥。
權(quán)利要求
1. 2-取代的4，5-二芳基咪唑，其中i)1位上的氮原子被含有三烷基甲硅烷基的取代基取代，或者ii)2位上的取代基是芳烷基、芳基磺?；?、芳硫基、芳硒基、芳碲基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、氨基或肼基，或者是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，其條件是2位上的取代基不是哌啶-4-基、1-羧酸叔丁酯-4-芐基哌啶-4-基、1，4-二甲基哌啶-4-基、4-芐基哌啶-4-基、或只在N原子進(jìn)一步被取代的哌啶-4-基，它們以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
2.式I化合物
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹唑啉-4-基、喹啉基、異喹啉基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，并可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NR5R6、或具有5至7個(gè)環(huán)原子的N-雜環(huán)，雜環(huán)可選地含有另外一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，其中R5和R6各自獨(dú)立為C1-4烷基；R2為苯基、萘-1-基或萘-2-基，并可選地被至多5個(gè)取代基取代；R3為氫，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基，可選鹵代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基C1-10烷基，可選一或二C1-4烷基取代的C0-10烷基-氧羰基或-氧硫代羰基，并可選地被C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基取代，或可選一或二C1-4烷基取代的C1-10烷基-氰基，-硝基，-羥基、-C1-10烷氧基、-C3-7環(huán)烷氧基、-雜環(huán)氧基、-雜環(huán)基C1-10烷氧基、-芳氧基、-芳基C1-10烷氧基、-雜芳氧基、-雜芳基C1-10烷氧基(及其硫氧類似物)，以及可選取代的氨基、羧酸鹽、硫代羧酸鹽、羰基或硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；R4為-C0-4烷基一或二C3-7環(huán)烷基，并可選地被-鹵、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4硫代烷氧基、-硝基、-氨基、-C1-4烷基亞磺?；?C1-4烷基磺?；?、-羧酸鹽或-酯取代，-NH2、-NR7R8、NHNHR9，其中R7、R8或R9各自獨(dú)立為C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基，-X-C5-10芳基(包括雜芳基)其中X為S、SO2、Se、Te或C1-4烷基，單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，或可選被至多4個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，其條件是當(dāng)R3不是三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基時(shí)，R4不是可選被至多4個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，除非R4是單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，和其條件是R4不是哌啶-4-基、1-羧酸叔丁酯-4-芐基哌啶-4-基、1，4-二甲基哌啶-4-基、4-芐基哌啶-4-基、或只在N原子進(jìn)一步被取代的哌啶-4-基，它們以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它為式I’
其中R3’為三C1-4烷基甲硅烷基C1-10烷氧基C1-4烷基，R1、R2和R4是如權(quán)利要求2所定義的，它們以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它為式III
其中R1、R2、R3和X是如權(quán)利要求2所定義的，R11代表1-5個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自H、鹵、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、羧酸鹽或酯，以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它為式IV
其中R1、R2和R3是如權(quán)利要求2所定義的，D為C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基或單環(huán)或二環(huán)的N-雜環(huán)基，其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子，X’為一條直接的鍵或-CR12R13-，其中R12為H或C1-4烷基，R13為H或可選被C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烯基取代的C1-4烷基，它們以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
6. 4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑；4-(4-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-((RS)-1-羥基-4’-氟芐基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(苯磺酰基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(苯硫基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(苯硒基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-((1-羥基)環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑；2-(1-環(huán)己烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；2-(1，2-二環(huán)丙基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；2-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，3，5，6-四氟吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(莨菪烷-3α-醇-3β-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑；+/-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-3-基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2-氨基-3，5，6-三氟吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-2-((1-氨基)環(huán)己基)-5-(4-吡啶基)咪唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(4-正丁氧基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑，或4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)2-(1-甲基-4-氮雜環(huán)己烯基)咪唑，它們以游離形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或生理學(xué)上可分解的酯形式存在。
7.制備如權(quán)利要求5所定義的式III化合物或如權(quán)利要求6所定義的式IV化合物的方法，包括使式VIII化合物
其中R1和R2是如上文所定義的，與對(duì)應(yīng)的醛、酮、二磺酰胺、二硫化物、二硒化物、二碲化物或鹵化物反應(yīng)，如果需要的話引入所需的R3取代基或進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所得產(chǎn)物，并且可選地回收其游離形式或鹽形式的化合物。
8.對(duì)需治療患者抑制可溶性TNF產(chǎn)生或者減少炎癥的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給以有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的化合物。
9.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物，用作一種藥物，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑。
10.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1或2所定義的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑。
11.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用作免疫抑制劑或抗炎劑。
全文摘要
提供了新穎的2－取代的4,5－二芳基咪唑,其中:i)1位上的氮原子被含有三烷基甲硅烷基的取代基取代,或者ii)2位上的取代基是芳烷基、芳基磺酰基、芳硫基、芳硒基、芳碲基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、氨基或肼基,或者是單環(huán)或二環(huán)的N－雜環(huán)基,其中的含N環(huán)具有六個(gè)環(huán)原子,特別是式Ⅰ化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1261885SQ98806673
公開日2000年8月2日 申請(qǐng)日期1998年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月30日
發(fā)明者L·雷夫茨 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司