專利名稱：1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有速激肽拮抗劑活性，尤其是物質(zhì)P拮抗劑活性的新的1-(1，2-二取代哌啶基)-4-(稠合咪唑)-哌啶衍生物，及其制備；本發(fā)明還涉及包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。
物質(zhì)P為天然存在的速激肽家族的神經(jīng)肽類。有充分的研究顯示，物質(zhì)P與其他速激肽與多種生物作用有關(guān)，且因此，在各種病癥中起關(guān)鍵作用(雷格利(Regoli)等人，藥理學(xué)評(píng)論46(4)，1994，p．551-599，“對(duì)于物質(zhì)P與相關(guān)肽類的受體及拮抗劑”)。至今速激肽拮抗劑的發(fā)展已產(chǎn)生一系列肽化合物，可以預(yù)料它們?cè)诖x上太不穩(wěn)定，以致無(wú)法用做為醫(yī)藥活性物質(zhì)(隆摩耳(Longmore)J．等人，醫(yī)藥新聞與進(jìn)展(DN&P)8(1)，1995年2月，p．5-23，“神經(jīng)激肽受體”)。本發(fā)明涉及非肽的速激肽拮抗劑，尤其是非肽的物質(zhì)P拮抗劑，它通常在代謝上較穩(wěn)定，因此更適合做為醫(yī)藥活性物質(zhì)。
工藝上已公開(kāi)了數(shù)種非肽的速激肽拮抗劑。例如，公告于1993年3月17日的EP-0，532，456-A，揭示1-?；哙せ衔铮绕涫?-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其做為物質(zhì)P拮抗劑的用途。
WO92／06981，公告于1992年4月30日，揭示了可用作為治療氣喘和其他過(guò)敏疾病及治療炎癥藥劑的11-[4-取代的-(哌啶基或亞哌啶基)]-咪唑并苯并吖庚因。WO92／22553，公告于1992年12月23日，揭示具有抗過(guò)敏活性的10-(哌啶基或亞哌啶基)-咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并與呋喃并[3，2-d]吖庚因衍生物。WO-94／13680，公告于1994年6月23日，揭示具有抗過(guò)敏活性的10-(哌啶基或亞哌啶基)-咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并與呋喃并[2，3-d]吖庚因衍生物。又，WO95／02600，公告于1995年1月26日，揭示其他也具有抗過(guò)敏活性的哌啶基-或亞哌啶基取代的咪唑并吖庚因衍生物。
本發(fā)明與工藝上已有的化合物的不同在于，它們總是在2-取代-(哌啶-或高哌啶)基團(tuán)之4-位置上，或在2-取代-吡咯烷基團(tuán)的3-位置上含有4-取代-哌啶部分，及其良好的藥理性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及下式新的化合物
其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0，1或2m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；=Q 為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或式-O-，-S-，-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任選地被羥基，C1-4烷氧基，氧基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2；Ar2C1-6烷基，Het或Het C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為下式基團(tuán)
其中虛線為任選存在的鍵；各-A-B-獨(dú)立為下式的二價(jià)基團(tuán)-Y-CR7=CH- (b-1)；-CH=CR7-Y- (b-2)；-CH=CH-CH=CH- (b-3)；-CH=CR7-CH=CH- (b-4)；-CH=CH-CR7=CH- (b-5)；或-CH=CH-CH=CR7- (b-6)
其中各Y獨(dú)立地為式-O-，-S-或-NR8-的二價(jià)基團(tuán)；各R7獨(dú)立地為C1-6烷基；鹵基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；羥基C1-6烷基；甲?；?；羧基或羥基羰基C1-6烷基；或者在-A-B-為式(b-1)或(b-2)基團(tuán)時(shí)，R7為氫；R8為氫；C1-6烷基或C1-6烷羰基；各Z 獨(dú)立地為Z1或Z2；其中Z1為式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；其條件為當(dāng)L為式(a-1)基團(tuán)且虛線為額外的鍵時(shí)，則Z1不為-CH2-；Z2為式-CH2-CHOH-，-CH2-O-，-CH2-C(=O)-或-CH2-C(=NOH)-的二價(jià)基團(tuán)，其條件為該二價(jià)基團(tuán)的-CH2-部分系與咪唑環(huán)的氮連接；各R4獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；鹵基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；羥基C1-6烷基；甲?；螋然桓鱎5獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；羥基C1-6烷基，Ar1或鹵基；或R4和R5也可共同形成式-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2的二價(jià)基團(tuán)；各R6為氫，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個(gè)獨(dú)立選自鹵基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，氰基，氨基羰基，C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；經(jīng)1、2或3個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基及單-或二(C1-4烷基)氨基羰基的取代基取代的苯基；且Het 為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在碳原子上被1或2個(gè)選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
在Het定義中的雜環(huán)，優(yōu)選由一個(gè)碳原子連接至分子的其他部位，即，X，-C(=Q)-或C1-6烷基。
當(dāng)用于先前定義及后文時(shí)，鹵基為氟基，氯基，溴基與碘基的通稱；C1-4烷基定義為具有1至4碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等；C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的高級(jí)同系物，例如，戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等；C1-4鏈烷二基定義為具有1至4碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，例如，亞甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基等；C1-6鏈烷二基意指包括C1-4鏈烷二基及其具有5至6碳原子的高級(jí)同系物，例如，1，5-戊二基，1，6-已二基等。
當(dāng)用于先前定義及后文時(shí)，鹵C1-4烷基定義為經(jīng)單或多鹵基取代的C1-4烷基，特別是經(jīng)1至6鹵素原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。
如上文所述及的醫(yī)藥上可接受的加成鹽類，意指包含式(Ⅰ)化合物可能形成的治療上具活性的非毒性酸加成鹽形式。該鹽類可方便地通過(guò)將式(Ⅰ)化合物的堿形式以適當(dāng)酸類，例如，無(wú)機(jī)酸類如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等；或有機(jī)酸類如醋酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對(duì)-氨基水楊酸，雙羥萘酸等酸類處理而獲得。
如上文所述及的醫(yī)藥上可接受的加成鹽類，也意指包含式(Ⅰ)化合物可能形成的治療上具活性的非毒性堿(特別是金屬或胺加成鹽形式。該鹽類可方便地通過(guò)將含有酸性氫原子的式(Ⅰ)化合物以適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)堿類處理而獲得，例如，銨鹽，堿及堿土金屬鹽類，例如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機(jī)堿所成的鹽類，例如芐星，N-甲基-D-葡萄糖胺，哈胺青霉素G鹽類，及與氨基酸，例如精氨酸，賴氨酸等所成的鹽類。
反過(guò)來(lái)，這些鹽形式可通過(guò)用適當(dāng)堿或酸處理，轉(zhuǎn)化成游離酸或堿形式。
前面所用的加成鹽一詞也包含式(Ⅰ)化合物及其鹽類可能形成的溶劑化物。這些溶劑化物為例如，水合物，醇化物之類。
為分離與純化的目的，也可能使用醫(yī)藥上不可接受的鹽類。在治療上則只使用醫(yī)藥上可接受的無(wú)毒性的鹽類，因此這些鹽類為優(yōu)選的鹽類。
用于前文中的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(Ⅰ)化合物可能擁有的所有可能的異構(gòu)以及構(gòu)象形式。除非另外敘述或指明，化合物的化學(xué)名稱表示立體化學(xué)上與構(gòu)象上所有可能的異構(gòu)物形式的混合物，特別是外消旋混合物，該混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)物，對(duì)映異構(gòu)物及／或構(gòu)象異構(gòu)物。特別是，立體生成中心可具有R-或S-構(gòu)型。對(duì)于具有兩個(gè)或更多立體生成中心的化合物，則根據(jù)化學(xué)文摘規(guī)則(化學(xué)物質(zhì)名稱選擇手冊(cè)(CA)，1982版，卷Ⅲ，第20章)使用相對(duì)立體標(biāo)記R*與S*。位于二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基，可具有順式-或反式-構(gòu)型。特別是，取代基R1和L是以順或反式構(gòu)型取代于含氮環(huán)系上。對(duì)于其中L為式(a-1)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，取代基R6(其條件為它不是氫)與稠合的咪唑基部分(其條件為它通過(guò)單鍵與哌啶環(huán)連接)，可以順或反式構(gòu)型取代于哌啶環(huán)上。基團(tuán)＞C=NR3與C3-6烯基可具有E-或Z-構(gòu)型。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，不論是純形式或其混合物，皆欲包含在本發(fā)明的范圍中。
某些式(Ⅰ)化合物也可能以其互變易構(gòu)形式存在。此類形式雖未在上式中明確指出，但欲包含于本發(fā)明的范圍中。例如，其中X為-NH-且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物，可能以其相應(yīng)的互變易構(gòu)形式存在。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式，意指包含其中一或數(shù)個(gè)氮原子經(jīng)氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中一或多個(gè)哌啶-氮被N-氧化的式(Ⅰ)化合物。
以下文中所稱“式(Ⅰ)化合物”皆意指也包括其N-氧化物形式，其醫(yī)藥上可接受的加成鹽類，及其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
一組特別的化合物為這樣的式(Ⅰ)化合物，其中Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在碳原子上被1或2個(gè)選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
第一組令人注意的化合物包括符合以下一或多項(xiàng)限制的式(Ⅰ)化合物a)R1為Ar1C1-6烷基；或b)R2為呋喃基；萘基；喹啉基；吲哚基；吡嗪基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；異噁唑基，喹喔啉基；各該單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)可任選地在碳原子上被1或2個(gè)選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵基)甲基的取代基取代；或R2為苯基-C1-6烷基；苯基或經(jīng)1，2或3個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基及鹵C1-4烷基，特別是選自甲基與三氟甲基的取代基取代的苯基；或c)n為1；或d)m為1；或e)=Q為=O；或f)X為共價(jià)鍵或式-O-或-NR3-的二價(jià)基團(tuán)。
第二組令人注意的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L為式(a-1)基團(tuán)，最好是其中的-A-B-是式(b-1)，(b-2)或(b-3)基團(tuán)的式(a-1)基團(tuán)；Z為Z1；R4為氫，甲?；蛄u基C1-6烷基；R5為氫；或R4與R5共同形成式-CH=CH-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫。
第三組令人注意的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L為式(a-2)基團(tuán)，最好是其中的-A-B-是式(b-3)基團(tuán)的式(a-2)基團(tuán)；Z為Z1；R4，R5與R6為氫。
第四組令人注意的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L其中的-A-B-是式(b-1)，(b-2)，(b-3)(b-5)或(b-6)基團(tuán)的式(a-1)基團(tuán)；Z為Z1或Z2；R4為氫，鹵基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷氧羰基或羥基C1-6烷基；R5為氫，C1-6烷基或羥基C1-6烷基；或R4與R5共同形成具式-CH=CH-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫。
特別重要的是其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物。
更為特別重要的是其中n與m為1的式(Ⅰ)化合物。
一組特別的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n與m為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O。
另一組特別的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L為式(a-1)基團(tuán)，其中的虛線為可任選存在的?。?A-B-是式(b-1)基團(tuán)，其中Y為-S-且R7為氫；或-A-B-是式(b-2)基團(tuán)，其中Y為-S-或-NR8-，且R7為氫；或-A-B-是式(b-3)基團(tuán)；Z為Z1或Z2其中Z1為式-CH2-或-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其條件為當(dāng)虛線為額外的鍵時(shí)，則Z1不為-CH2-；且Z2為式-CH2-O-，-CH2-CHOH-或-CH2-C(=O)-的二價(jià)基團(tuán)，其條件為該二價(jià)基團(tuán)的-CH2-部分是與咪唑環(huán)的氮連接；R4為氫，甲?；蛄u基甲基；R5為氫；或R4與R5共同形成式-CH=CH-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫。
又一組特別的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L為其中的-A-B-是式(b-3)基團(tuán)的式(a-2)基團(tuán)；Z為式-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)；R4，R5與R6為氫。
優(yōu)選的化合物為其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物。
更優(yōu)選的化合物為其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物。
最優(yōu)選的化合物是1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-(5，6-二氫螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4＇-哌啶]-1-基)-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，9，10-四氫-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；與1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-甲?；?5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]亞苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶；與4-[4-(5，6-二氫-6-氧-10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶；其立體異構(gòu)形式及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽類。
式(Ⅰ)化合物可通過(guò)將式(Ⅲ)中間體用式(Ⅱ)中間體還原性N-烷基化而制得。該還原性N-烷基化作用可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯或其混合物中，且于還原劑，例如，硼氫化物如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物存在下完成。如果使用硼氫化物做為還原劑，可方便地使用催化劑，例如在有機(jī)化學(xué)雜志(J．Org．Chem．)，1990，55，2552-2554中所述的異丙醇鈦(Ⅳ)。使用該催化劑亦可能改進(jìn)順／反比例，使之有利于反式異構(gòu)體。亦可方便地使用氫與適當(dāng)催化劑，例如鈀／炭或鉑／炭組合做為還原劑。如果使用氫做為還原劑，可有利地添加脫水劑至該反應(yīng)混合物中，例如，叔丁氧化鋁。為防止反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能基發(fā)生不希望的再氫化作用，向反應(yīng)混合物中加入適當(dāng)?shù)拇呋疚?，例如噻吩或喹?硫，可能會(huì)有好處。攪拌與任選的提升溫度及／或壓力可增加反應(yīng)速率。
在這種及以下的制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物自反應(yīng)介質(zhì)中分離，且若需要，進(jìn)一步根據(jù)工藝上一般已知的方法，例如，萃取，結(jié)晶，研制及層析術(shù)純化。
式(Ⅰ)化合物亦可通過(guò)將式(Ⅳ)中間體，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如，鹵素如氯或溴，或磺酰氧基離去基團(tuán)如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)而制備得。該反應(yīng)可于反應(yīng)-惰性溶劑，例如，氯化烴類如二氯甲烷，醇類如乙醇，或酮類如甲基異丁基酮，且于適當(dāng)堿，例如碳酸鈉，碳酸氫鈉或三乙胺存在下完成。攪拌可增加反應(yīng)速率。該反應(yīng)可方便地在介于室溫與回流溫度之間的溫度下完成。
式(Ⅰ)化合物也可依照工藝上已知的轉(zhuǎn)換作用而彼此互相轉(zhuǎn)變。舉例而言，其中R4，R5或R4與R5皆為羥基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，可通過(guò)與適宜試劑，例如，氧化錳(Ⅳ)，硝酸銀反應(yīng)而分別氧化成相對(duì)應(yīng)的醛或羧酸。
式(Ⅰ)化合物亦可依照工藝上已知用以將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物形式的方法，轉(zhuǎn)變成相對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)一般是通過(guò)將式(Ⅰ)起始物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而完成。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包含，例如，過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉，過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包含過(guò)氧酸類，例如，過(guò)氧苯甲酸或經(jīng)鹵基取代的過(guò)氧苯甲酸如3-氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧鏈烷酸類如過(guò)氧乙酸，烷基過(guò)氧化氫類如叔丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑為，例如，水，低級(jí)鏈烷醇類如乙醇之類，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，鹵化烴類如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
起始化合物與某些中間體為已知化合物，且為市售可得或可根據(jù)工藝上普遍已知的常用反應(yīng)方法制得。例如，其中L為式(a-1)基團(tuán)，其中的Z為Z1的式(Ⅲ)中間體用式(Ⅲ-a-1-1)表示，它可如EP-0，518，435-A，EP-0，518，434-A及EP-0，672，047中所述制備。
其中L為具式(a-1)基團(tuán)，其中的Z為Z2之式(Ⅲ)中間體用式(Ⅲ-a-1-2)表示，一般可通過(guò)將下式化合物
依照工藝上已知的方法，例如催化氫化作用去芐基而制得。
特別是，其中Z2為式-CH2-C(=O)-基團(tuán)的式(Ⅲ-a-1-2)中間體，該中間體以式(Ⅲ-a-1-2-a)表示，可通過(guò)將式(Ⅵ)中間體于酸，例如三氟甲磺酸之類存在下反應(yīng)而制得。
式(Ⅲ-a-1-2-a)中間體也可通過(guò)將式(Ⅶ)中間體于酸，例如氫溴酸，三氟乙酸之類存在下水解而制得。
其中Z2為式-CH2-CHOH-基團(tuán)的式(Ⅲ-a-1-2)中間體用式(Ⅲ-a-1-2-b)表示，它可通過(guò)將式(Ⅲ-a-1-2-a)化合物于還原劑，例如硼氫化鈉存在下，于反應(yīng)-惰性溶劑，例如甲醇之類中反應(yīng)而制得。
其中Z2為式-CH2-C(=NOH)-基團(tuán)的式(Ⅲ-a-1-2)中間體用式(Ⅲ-a-1-2-c)表示，它可通過(guò)將式(Ⅲ-a-1-2-a)化合物與羥胺或其鹽類，例如其氫氯酸鹽，于反應(yīng)-惰性溶劑，例如吡啶之類中反應(yīng)而制得。
其中L為具式(a-2)基團(tuán)，其中的Z為Z1的式(Ⅲ)中間體以式(Ⅲ-a-2-1)表示，它可通過(guò)將式(Ⅷ)中間體以適宜的試劑，例如三氟乙酸環(huán)化，且隨后將因此形成的中間體依照工藝上已知的方法，例如催化氫化作用去芐基而制備得。
式(Ⅱ)的中間體可通過(guò)將式(Ⅳ)中間體與式(Ⅸ)中間體以類似于EP-0，532，456-A中所述的方法縮合而制得。
式(Ⅸ)中間體的制備方法亦描述于EP-0，532，456-A中。然而，其中R1為可任選被取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(Ⅸ)中間體，該R1以-CH(R1a)2表示且該中間體以式(Ⅸ-a)代表，也可如流程

圖1所示制備。
在流程圖1中，式(Ⅹ-b)中間體可通過(guò)將式(Ⅹ-a)中間體與式(Ⅺ)的醛或酮反應(yīng)制得。在式(Ⅹ-b)中間體中的氨基甲酸C1-6烷基酯部分，可轉(zhuǎn)變成稠合的噁唑酮，隨后可還原成式(Ⅹ-d)中間體。該式(Ⅹ-d)中間體可接著被去保護(hù)，從而形成式(Ⅸ-a)中間體。接著，可將式(Ⅸ-a)中間體與式(Ⅳ)中間體反應(yīng)以制備其中R1被定義為-CH(R1a)2的式(Ⅱ)中間體，該中間體以式(Ⅱ-a)表示。在流程圖1中所完成的反應(yīng)，皆可依照工藝中普遍已知的常規(guī)方法進(jìn)行。
式(Ⅴ)中間體可適宜地通過(guò)將式(Ⅸ-1)中間體(它是用保護(hù)基P，例如C1-6烷氧羰基保護(hù)的式(Ⅸ)中間體)與式(Ⅲ)中間體根據(jù)先前所述的還原性N-烷基化方法反應(yīng)，并接著將由此形成的中間體去保護(hù)而制得。
尤其是，其中R1為-CH(R1a)2的式(Ⅴ)中間體，該中間體以式(Ⅴ-a)表示，可如流程圖2所示制得。
縮酮化的式(Ⅹ-c)中間體可轉(zhuǎn)換成相對(duì)應(yīng)的式(Ⅹ-e)酮類，隨后可與式(Ⅲ)的吡咯烷，哌啶-或高哌啶衍生物進(jìn)行還原性胺化作用。然后可將由此獲得的中間體用適宜的還原劑還原成式(Ⅴ-a)中間體。
式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)上的純異構(gòu)物形式，可利用工藝上已知的方法獲得。非對(duì)映異構(gòu)物可用諸如選擇性結(jié)晶作用與色層分析技術(shù)，如逆流分配法，液體層析法等物理方法分離。
式(Ⅰ)化合物在用前文所述方法制備時(shí)，通常為對(duì)映異構(gòu)物的外消旋混合物，它可依照工藝上已知的拆分方法彼此分離。具有足夠堿或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可通過(guò)分別與適宜的手性酸，手性堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)鹽形式。接著將該非對(duì)映異構(gòu)鹽形式以例如選擇性或分級(jí)結(jié)晶作用分離，并用堿或酸將對(duì)映異構(gòu)物釋放出來(lái)。另一種分離式(Ⅰ)化合物對(duì)映異構(gòu)形式的方法包含液體層析法，尤其是使用手性固定相的液體層析法。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式，亦可自適當(dāng)起始物質(zhì)的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生形成，其條件為該反應(yīng)是立體有擇地發(fā)生。最好是，若希望特定的立體異構(gòu)物，則該化合物將通過(guò)用立體有擇性的制備方法合成。這些方法最好是使用對(duì)映異構(gòu)上純的起始物。
式(Ⅰ)化合物的有用的藥理性質(zhì)在于，它能與速激肽受體相互作用，且能于活體內(nèi)或活體外拮抗由速激肽誘發(fā)的影響，特別是由物質(zhì)P誘發(fā)的影響，因此能用于治療速激肽-居間參與的疾病，特別是物質(zhì)P-居間參與的疾病。
速激肽，也稱為神經(jīng)激肽，為一族系肽類，其中可鑒定出物質(zhì)P(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)，神經(jīng)激肽B(NKB)及神經(jīng)激肽K(NPK)。它們自然存在于哺乳動(dòng)物(包括人類)中，且普遍分布于中樞及周邊神經(jīng)系統(tǒng)，在其中起神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用。其作用系經(jīng)由幾種亞型受體，例如，NK1，NK2與NK3受體居間參與。物質(zhì)P顯示出對(duì)NK1受體的親和性最高，而NKA優(yōu)先地與NK2受體結(jié)合，NKB則優(yōu)先地與NK3受體結(jié)合。然而，這些速激肽的選擇性相對(duì)較差，且于生理?xiàng)l件下，這些速激肽中任何一種的作用均可能受到一種以上受體的活化作用的調(diào)制。
物質(zhì)P與其他神經(jīng)激肽參與多種生物作用，例如疼痛傳遞(感受傷害)，神經(jīng)性炎癥，平滑肌收縮，血漿蛋白質(zhì)外滲，血管擴(kuò)張，分泌作用，肥大細(xì)胞脫粒作用，及免疫系統(tǒng)的活化。許多疾病被認(rèn)為系由神經(jīng)激肽受體，特別是NK1受體，被過(guò)量釋出的物質(zhì)P與在特定細(xì)胞如胃腸道神經(jīng)元叢，無(wú)髓初級(jí)感覺(jué)傳入神經(jīng)元，交感與副交感神經(jīng)元及非神經(jīng)元類細(xì)胞中存在的其它神經(jīng)激肽活化所引起(藥物新聞與展望(DN&P)8(1)，1995年2月，p．5-23，“神經(jīng)激肽受體”，隆摩爾(Longmore)等人著；藥理學(xué)評(píng)論46(4)，1994，p．551-599，“對(duì)于物質(zhì)P與相關(guān)肽類的受體及拮抗劑”雷葛利(Regoli)等人著。)。
本發(fā)明化合物是由神經(jīng)激肽-居間參與的作用，特別是經(jīng)由NK1受體居間參與者的有效抑制劑，因而可稱為速激肽拮抗劑，尤其是如同活體外對(duì)由物質(zhì)P所誘發(fā)的豬冠狀動(dòng)脈舒張的拮抗作用(敘述于后文)所表明的，可視為物質(zhì)P拮抗劑。本發(fā)明化合物對(duì)人類，豚鼠及沙鼠神經(jīng)激肽受體的親和性，可于活體外通過(guò)使用3H-物質(zhì)P做為放射性配體的受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定得到。標(biāo)題化合物亦顯示活體內(nèi)物質(zhì)-P拮抗作用，這可以通過(guò)例如在豚鼠中對(duì)由物質(zhì)P所誘發(fā)的血漿外滲，或于雪貂中對(duì)由藥劑所誘發(fā)的嘔吐具有拮抗性得到證實(shí)(瓦森(Watson)等人，英國(guó)藥理學(xué)雜志(Br．J．Pharmacol．)115，84-94，1995)。
鑒于其通過(guò)阻斷速激肽受體而拮抗速激肽的作用，特別是通過(guò)阻斷NK1受體而拮抗物質(zhì)P的作用的能力，本標(biāo)題化合物可用于預(yù)防或治療由速激肽居間參與的疾病，例如，-疼痛，特別是外傷疼痛如手術(shù)后疼痛；外傷性撕脫疼痛如臂神經(jīng)叢；慢性疼痛如發(fā)生于骨-，類風(fēng)濕性或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎疼痛；神經(jīng)病疼痛如皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，節(jié)裂或肋間神經(jīng)痛，纖維肌痛，灼痛，周邊神經(jīng)病，糖尿病性神經(jīng)病，化學(xué)療法所引發(fā)的神經(jīng)病，與艾滋病相關(guān)的神經(jīng)病，枕骨神經(jīng)痛，膝狀神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，交感性反射失養(yǎng)癥，幻肢痛；各種類型的頭痛如偏頭痛，急性或慢性緊張頭痛，顳下頜骨疼痛，上頜竇疼痛，集束性頭痛；牙痛；癌癥疼痛；內(nèi)臟來(lái)源的疼痛；胃腸痛；神經(jīng)誘騙疼痛；運(yùn)動(dòng)傷害疼痛；痛經(jīng)；月經(jīng)疼痛；腦膜炎；蛛網(wǎng)膜炎；肌骨疼痛；低背痛如脊柱狹窄；脫盤(pán)；坐骨神經(jīng)痛；絞痛?。魂P(guān)節(jié)僵硬性脊椎炎；痛風(fēng)；灼痛；結(jié)疤痛；瘙癢；及丘腦疼痛如撞擊后丘腦疼痛；-呼吸與炎性疾病，特別是氣喘，流行性感冒，慢性支氣管炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎癥；胃腸道的炎癥疾病如節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性腸疾病及由非類固醇消炎藥所引發(fā)的損傷；皮膚的炎癥疾病如泡疹與濕疹；膀胱的炎癥如膀胱炎與急促失禁；及眼睛與牙的炎癥；-嘔吐，即噁心，干嘔及吐，包括急性嘔吐，延遲嘔吐與先發(fā)性嘔吐，而不論嘔吐的誘因，例如，嘔吐可能是由藥劑如癌癥化學(xué)療法用藥例如烷化劑，如環(huán)磷酰胺，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲與苯丁酸氮芥；細(xì)胞毒素抗生素如更生霉素，阿霉素，絲裂霉素-C與博來(lái)霉素；抗代謝物如阿糖胞苷，氨甲喋呤與5-氟尿嘧啶；長(zhǎng)春花生物堿如鬼臼亞乙苷，長(zhǎng)春花堿；及其他藥劑如順氯氨鉑，氮烯咪胺，甲基芐肼與羥基脲；及其組合物；射線??；用于治療癌癥的射線療法，如胸部或腹部照射；毒物；諸如由于代謝失調(diào)或感染如胃炎產(chǎn)生的毒素，或于細(xì)菌或病毒性胃腸感染期間所釋出的毒素；懷孕；前庭失調(diào)癥，如運(yùn)動(dòng)疾病，暈眩，頭暈與美尼爾氏?。皇中g(shù)后疾?。晃改c障礙；胃腸蠕動(dòng)減緩；內(nèi)臟痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱間壓力減低(如高空病)；類鴉片止痛藥，如嗎啡；及胃與食道的回流疾病，胃酸過(guò)多性消化不良，食物或飲料過(guò)量攝取，酸胃，餿胃，胃灼熱／反胃，心口灼熱如偶發(fā)性心口灼熱，夜間心口灼熱與膳食引發(fā)的心口灼熱及消化不良所引起；-中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥，特別是精神病如精神分裂癥，燥狂癥，癡呆或其他認(rèn)知失調(diào)癥如阿耳滋海默氏??；焦慮；與艾滋病有關(guān)的癡呆；糖尿病性神經(jīng)??；多發(fā)性硬化；憂慮；帕金森氏??；對(duì)濫用藥劑或物質(zhì)的依賴癥；-過(guò)敏性失調(diào)癥，特別是皮膚的過(guò)敏性失調(diào)癥如蕁麻疹，及呼吸道的過(guò)敏性失調(diào)癥如鼻炎；-胃腸失調(diào)癥，如應(yīng)激性腸綜合癥；-皮膚失調(diào)癥，如牛皮癬，搔癢癥與曬傷；-血管痙攣病，如絞痛病，血管性頭痛與雷諾得氏?。?腦局部缺血，如蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣；-中風(fēng)，癲癇，頭部外傷，脊髓外傷與缺血性神經(jīng)元損傷；-纖維化及膠原蛋白疾病，如硬皮病，嗜曙紅細(xì)胞增生性片吸蟲(chóng)?。?與免疫增進(jìn)或壓制有關(guān)的疾病，如全身性紅斑性狼瘡；-風(fēng)濕性疾病，如纖維織炎；-贅生的失調(diào)癥；-細(xì)胞增生；及-咳嗽。
本發(fā)明化合物具有有利的代謝穩(wěn)定性，且呈現(xiàn)良好的口服可利用性。它們還具有優(yōu)越的迅速且持久作用的性質(zhì)。式(Ⅰ)化合物還具有穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，這可由它們?cè)诨铙w試驗(yàn)中對(duì)于腦室內(nèi)施用的物質(zhì)P誘發(fā)的沙鼠行為變化所起的抑制作用得到證實(shí)。
鑒于式(Ⅰ)化合物的用途，提供了一種治療患本文前述的速激肽-居間參與的疾病，特別是疼痛，嘔吐或氣喘的溫血?jiǎng)游铮ㄈ祟惖姆椒?。該方法包含使溫血?jiǎng)游?，包括人類全身性服用一種拮抗速激肽有效量的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的加成鹽或可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式。因此，提供了式(Ⅰ)化合物做為醫(yī)藥的用途，尤其是治療疼痛，嘔吐或氣喘的藥物。
為簡(jiǎn)便給藥，可將標(biāo)題化合物配制成各種藥劑形式以便給藥。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的治療上有效量的特定化合物，可任選地以加成鹽的形式，與醫(yī)藥上可接受的載體(根據(jù)所希望的用于給藥的制劑形式可采用各種形式)充分混合。這些醫(yī)藥組合物最好是適合口服，經(jīng)直腸，經(jīng)皮，或通過(guò)非經(jīng)腸道注射投藥的單位劑量形式。例如，在制備口服劑量形式的組合物中，可使用任何有用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑中，如懸浮液，糖漿，酏劑與溶液的情形，可使用水，二醇類，油類，醇類等；或在粉劑，丸劑，膠囊與片劑的情形，可使用固體載體如淀粉，糖類，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑，等。因?yàn)橐子诮o藥，片劑與膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，其中顯然是使用固體藥物載體。對(duì)于非經(jīng)腸道的組合物，載體通常包含滅菌水(至少為大部分)，但也可包括其他成分以改善溶解度。例如，可制備得其中載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制在油中以延長(zhǎng)作用。適合此用途的油類為，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯類及這些油與其他油類的混合物。亦可制備得其中使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和懸浮劑之類的可注射懸浮液。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，該載體可任選地包含穿透增進(jìn)劑與／或合適的潤(rùn)濕劑，可任選地與少量任何性質(zhì)的合適添加劑組合，而該添加劑對(duì)皮膚不引起任何有害影響。該添加劑可有助于對(duì)皮膚給藥且／或有助于制備所要的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，例如，作為一種透皮貼劑，點(diǎn)貼或軟膏。式(1)化合物的酸或堿加成鹽，由于比相應(yīng)的堿或酸形式的水溶性增高，明顯地更適合用于制備水基組合物。
為提高式(1)化合物在藥物組合物中的溶解度及／或穩(wěn)定性，可有利地使用α-，β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是經(jīng)羥烷基取代的環(huán)糊精，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑如醇類亦可增進(jìn)式(1)化合物在藥物組合物中的溶解度及／或穩(wěn)定性。
將前述藥物組合物配制成易于給藥及均勻劑量的劑量單位形式特別有利。用于本說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中的劑量單位形式是指適合做為單位劑量的物理上分離的單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所希望治療功效的預(yù)定量的活性成分，以及與所需要的醫(yī)藥載體組合。此類劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括帶刻痕或包衣的片劑)，膠囊，丸劑，粉末包裝，糯米紙囊劑，可注射溶液或懸浮液，一茶匙容量，一湯匙容量之類，及其分離的多重形式。
熟悉治療速激肽居間參與的疾病的專業(yè)人員，可自本文以下所示的試驗(yàn)結(jié)果，決定有效治療的每日劑量。有效治療的日劑量可為約0．001毫克／千克至約40毫克／千克體重，更優(yōu)選約0．01毫克／千克至約5毫克／千克體重。以每日一次或在全天適當(dāng)間隔施用二，三，四或多次分劑量的方式服用治療上有效劑量可能合適。該分劑量可配制成單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含有0．05毫克至500毫克且特別是，0．5毫克至50毫克活性成分。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，確切的劑量及給藥頻數(shù)決定于所使用的具體的式(1)化合物，被治療的具體病癥，被治療病況的嚴(yán)重程度，具體患者的年齡，體重與一般身體狀況以及該患者可能采用的其它藥物。又，該有效日劑量顯然可視被治療患者的反應(yīng)，及／或視本發(fā)明化合物的處方醫(yī)師的評(píng)價(jià)而減少或增加。因此，上述的有效日劑量?jī)H作為指導(dǎo)原則。
以下的實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分下文中“THF”意為四氫呋喃，“RT”意為室溫。某些式(1)化合物的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。在這種情形，最先分離出的立體化學(xué)異構(gòu)形式指定為“A”，而第二個(gè)指定為“B”，不再指明其準(zhǔn)確的立體化學(xué)構(gòu)型。中間體化合物的制備實(shí)施例A1a)將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(16．7克)和THF(600毫升)的混合物于-70℃和N2流下攪拌。將丁基鋰己烷溶液(63毫升；2．5M)分批加入，令溫度升至-40℃并持續(xù)攪拌15分鐘。將混合物冷卻至-70℃，并將1-(苯基甲基)苯并咪唑(31．3克)在THF中的懸浮液逐滴加入。待于-70℃下攪拌1小時(shí)后，將4-(乙氧基-羰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(42．5克)逐滴加入，并于-70℃下繼續(xù)攪拌1．5小時(shí)。令溫度升至RT，將混合物以水分解，并進(jìn)一步以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自乙腈中結(jié)晶，產(chǎn)生54克(85．8％)4-[[1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體1；熔點(diǎn)121．5℃)。b)將中間體(1)(25．2克)與含鹽酸的2-丙醇(60毫升)在甲醇(400毫升)中的混合物攪拌及回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，自2-丙醇中結(jié)晶并自乙醇再結(jié)晶，產(chǎn)生20．7克(97％)[1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮單氫氯酸鹽(中間體2；熔點(diǎn)197．7℃)。c)將中間體(2)(10．7克)溶于H2O中并以K2CO3堿化。將游離堿以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(100毫升)中，將硼氫化鈉(4克)加入并將混合物于RT下攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，然后溶于H2O／CH2Cl2中并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將濃縮物在CH3CN中沸騰，產(chǎn)生8．1克(84％)1-(苯基甲基)-α-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇(中間體3)；d)將中間體(3)(6．4克)在三氟甲磺酸(25毫升)中于N2流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰中，以NaOH堿化并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)90／10)進(jìn)行柱層析純化。收集純級(jí)份并蒸發(fā)，產(chǎn)生5．4克6，11-二氫-6-(4-哌啶基)苯并咪唑[1，2-b]異喹啉(中間體4a)。取樣(1．4克)于CH3CN／C2H5OH中轉(zhuǎn)變成環(huán)己烷氨基磺酸鹽(1∶2)，產(chǎn)生2．84克6，11-二氫-6-(4-哌啶基)苯并咪唑[1，2-b]異喹啉環(huán)己烷氨基磺酸鹽(1∶2)(中間體4；熔點(diǎn)205．8℃)。實(shí)施例A2a)將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(26．3克)與THF(800毫升)的混合物于N2下攪拌，并將混合物冷卻至-70℃。分批加入丁基鋰／己烷(104毫升；2．5M)，令溫度升至-40℃并攪拌15分鐘。于-70℃下，將溶于THF中的1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑(34．4克)逐滴加入，并將混合物攪拌1小時(shí)。于-70℃下，將溶于THF中的1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(45．4克)逐滴加入，并將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物調(diào)至RT，并于RT下攪拌18小時(shí)。將混合物以水分解，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物吸收于水中，以CH2Cl2萃取，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物在硅膠(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)97／3)上進(jìn)行柱層析純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。取樣(1．5克)于2-丙酮中轉(zhuǎn)變成(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)，產(chǎn)生1．92克4-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(中間體5；熔點(diǎn)156．4℃)。b)將中間體(5)的游離堿(36克)在三氟乙酸(200毫升)中的混合物于70℃下攪拌48小時(shí)。將混合物冷卻，倒入冰水中，以NaOH(50％)堿化，以CH2Cl2萃取，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)玻璃濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH95／5)純化。收集純級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于乙醇中轉(zhuǎn)變成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)，產(chǎn)生38．7克(67％)6，11-二氫-1＇-(苯基甲基)-5H-螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11，4-哌啶](E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(中間體6；熔點(diǎn)214．3℃)。c)將中間體(6)的游離堿(6．9克)與甲醇(150毫升)的混合物于50℃下與作為催化劑的活性碳上鈀(10％；2克)進(jìn)行氫化18小時(shí)。待氫吸收后，將催化劑濾除。將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生5，6-二氫螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11[11H]，4′-哌啶](中間體7a)。取樣于CH3CN中轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶1)，產(chǎn)生5，6-二氫螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11[11H]，4′-哌啶]-鹽酸鹽(中間體7a；熔點(diǎn)278．5℃)。實(shí)施例A3a)將1，4-二氧-8-氮雜螺[4．5]-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0．1摩爾)在乙醚(150毫升)與N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(33．2毫升)中的混合物于2-丙醇／CO2浴上于N2流下冷卻。將仲丁基鋰(1．3M；0．11摩爾)于低于-60℃的溫度下逐滴加入，并將混合物攪拌3小時(shí)。將3，5-(二氟)苯甲醛(0．12摩爾)在乙醚(75毫升)中的混合物逐滴加入。將混合物緩慢地?cái)嚢柽^(guò)夜，并令其溫?zé)嶂罵T。將混合物以水分解，并靜置分層。將水層以CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生38．5克(±)7-[(3，4-二氟苯基)-羥甲基]-1，4-二氧-8-氮雜螺[4．5]-癸烷-8-羧酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中間體8)。b)將含中間體8(0．1摩爾)與2-甲基-2-丙醇，鉀鹽(1克)及甲苯(200毫升)的混合物攪拌及回流2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物吸收于CH2Cl2／水中。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH98／2)用柱層析法純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物懸浮于石油醚中，將沉淀過(guò)濾出并干燥，產(chǎn)生10克(32％)(±)-1′-(3，4-二氟苯基)四氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，7＇(1＇H)-[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶]-3-酮(中間體9)。c)將中間體9(0．032摩爾)與甲醇(250毫升)的混合物于50℃下用活性碳上鈀(10％；2克)作催化劑進(jìn)行氫化。待氫吸收后，將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生9克(100％)(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，4-二氧-8-氮雜螺[4．5]癸烷(中間體10)。d)將中間體10(0．032摩爾)與HCl(6N；90毫升)的混合物于75℃下攪拌，然后冷卻。將CH2Cl2加入并將混合物于低于20℃的溫度下以NaOH堿化。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物干燥，產(chǎn)生7．2克(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體11)。以前述方法d)的相似方法，制備(±)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體12)；e)將CH2Cl2與中間體12，3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)及三乙胺(11毫升)的混合物于RT下攪拌過(guò)夜。將稀NaOH加入。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自二異丙基醚結(jié)晶，產(chǎn)生7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體13)。以前述方法e)的相似方法，制備得(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體14)實(shí)施例A4將(±)-8-叔丁氧羰基-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮雜螺[4．5]癸烷(33．34克)與HCl(6N；250毫升)的混合物于70℃下攪拌1小時(shí)30分鐘。將混合物冷卻，將CH2Cl2(100毫升)加入并于冷卻至25℃同時(shí)將該混合物以NaOH堿化。將有機(jī)層分離，且水層以CH2Cl2萃取。依次加入三乙胺(20．2克)和溶于少許CH2Cl2中的3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)并將混合物攪拌2小時(shí)。加入水并分層。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物自DIPE(二異丙醚)結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥，得到第一批產(chǎn)物。將母液蒸發(fā)且殘余物自二異丙基醚結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，得到第二批。將該二固體級(jí)分合在一起放入水與CH2Cl2中。將NaOH加入并將混合物萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生16．14克(38％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體15，熔點(diǎn)102．5℃。B．最終化合物的制備實(shí)施例B1將(±)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(2．5克)與6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(2．1克)在甲醇(150毫升)中的混合物，及噻吩溶液(4％；1毫升)于50℃下與作為催化劑的活性碳上鈀(10％；2克)進(jìn)行氫化過(guò)夜。將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)98／2至95／5)用柱層析法純化。收集所要的級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生0．54克(12．3％)(±)-順-4-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]亞苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶(化合物1；熔點(diǎn)138．7℃)。實(shí)施例B2a)將中間體(4)的游離堿(3克)加至在CH2Cl2(40毫升)中的(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(4．3克)中。將異丙醇鈦(Ⅳ)(3．41克)加入，并將混合物于RT下攪拌3小時(shí)。將乙醇(15毫升)與氰基硼氫化鈉(0．62克)加入，并將所成的反應(yīng)混合物于RT下攪拌過(guò)夜。加水(5毫升)，并將混合物通過(guò)dicalite矽藻土過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。殘余物置于水與CH2Cl2之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離，且水相以CH2Cl2萃取。將分離得到的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物以HPLC(洗脫劑(0．5％醋酸銨水溶液)／CH3OH30／70)純化，產(chǎn)生二個(gè)所要的級(jí)分。第一個(gè)級(jí)分產(chǎn)生0．63克(9％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(6，11-二氫苯并咪唑并[1，2-b]異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物14；熔點(diǎn)132．2℃)。第二個(gè)級(jí)分產(chǎn)生0．32克(5％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(6，11-二氫苯并咪唑并[1，2-b]異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物15；熔點(diǎn)138．1℃)。b)將含中間體8(0．02摩爾)與5，6-二氫螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶](0．02摩爾)和2-丙醇(20毫升)的混合物于RT下攪拌。將異丙醇鈦(Ⅳ)(0．024摩爾)加入。將混合物于40℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至RT。將乙醇(140毫升)與硼氫化鈉(0．2摩爾)加入。將混合物于RT下攪拌過(guò)夜。加入水并將混合物通過(guò)celite矽藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物吸收于水／CH2Cl2，并將混合物靜置分層。水層以CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH98／2至95／5)用HPLC純化。收集得兩純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1．41克(13％)(±)-順-4-(5，6-二氫螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4＇-哌啶]-1-基)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶(化合物119)與2．36克(21％)(±)-反-4-(5，6-二氫螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶]-1-基)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶(化合物120)。實(shí)施例B3將三乙酰氧基硼氫化鈉(8．5克)與醋酸(2．4克)逐滴加至(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(4．3克)與5，6，7，10-四氫-7-甲基-10-(4-亞哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]吖庚因(2．7克)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中的混合物中，并將混合物于RT下攪拌過(guò)夜。將水與K2CO3(5克)加入，并靜置分層。將水層以CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH96／4至85／15)用HPLC純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生1．04克(15％)級(jí)分1與0．26克(4％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物2；熔點(diǎn)141．5℃)。將級(jí)分1在NH2-Kromasil上(洗脫劑100％CH2Cl2)用HPLC純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生0．75克(11％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物3；熔點(diǎn)133．0℃)。實(shí)施例B4將(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(5，6-二氫-3-(羥甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]亞苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(4．5克)與二氧化錳(20克)在CHCl3(200毫升)中的混合物攪拌且回流1小時(shí)。將混合物于dicalite矽藻土上溫?zé)徇^(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)玻璃濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH95／5)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物以HPLC(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH100／0至95／5)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生3．1克(70％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-甲?；?5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]亞苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物11；熔點(diǎn)125．8℃)。實(shí)施例B5將含化合物11(0．00345摩爾)，氰化鈉(0．0189摩爾)與二氧化錳(0．069摩爾)和甲醇(50毫升)的混合物于RT下攪拌。將醋酸(1．2毫升)逐滴加入。將混合物攪拌及回流過(guò)夜，然后冷卻并通過(guò)dicalite矽藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。將殘余物吸收于水／CH2Cl2中。將K2CO3(2克)加入，并靜置分層。將水層以CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH97／3)用HPLC純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生2克(79％)(±)-順-11-[1-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-亞哌啶基]-6，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸甲酯(化合物17)。實(shí)施例B6將3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．003摩爾)和三乙胺(0．0045摩爾)依次逐滴加至(±)-反-6-[1-[2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(0．003摩爾)和CH2Cl2(25毫升)的混合物中。將混合物于RT下攪拌過(guò)夜，以水洗并靜置分層。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)玻璃濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH98／2至96／4)純化。收集純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物干燥，產(chǎn)生1．23克(51％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-6-基)-1-哌啶基]哌啶(化合物63)。實(shí)施例B7將(±)-反-6，11-二氫-11-[1-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(0．00023摩爾)加到在CH2Cl2(3毫升)中的1H-吲哚-5-羧酸(±0．080克)與1H-苯并三唑-1-醇(0．060克)中。將混合物攪拌并于冰浴上，于N2流下冷卻。將三乙胺(0．5毫升)逐滴加入。將(CH3)2-N-(CH3)2-N=N-CH2-CH3(0．080克)的CH2Cl2(5毫升)溶液在N2氣下逐滴加入，并令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)且殘余物用HPLC(洗脫劑梯度(0．5％醋酸銨水溶液)／CH3OH／CH3CN70／15／15上升經(jīng)0／50／50至0／0／100)純化。收集所要的級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0．040克(±)-反-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(化合物81)。以下表格列出了根據(jù)上述實(shí)施例(Ex．No．)之一制備的化合物。表1
&d．b．意指雙鍵而s．b．意指單鍵表2
&d．b．意指雙鍵而s．b．意指單鍵表3
表4
表5
*-CH2-基總是與咪唑部分的氮連接&d．b．意指雙鍵而s．b．意指單鍵表6
C．藥理實(shí)施例實(shí)施例C．1對(duì)由物質(zhì)P所誘發(fā)的豬冠狀動(dòng)脈舒張的拮抗作用將采自豬(以注射過(guò)量戊巴比妥鈉殺死)的冠狀動(dòng)脈碎片以使內(nèi)皮位于外部的方式翻轉(zhuǎn)與固定，用于記錄在器官浴(體積20毫升)中的等長(zhǎng)張力。將制樣浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。將該溶液維持于37℃下，并通以O(shè)2／CO2(95／5)氣體混合物。待制樣穩(wěn)定后，施用前列腺素F2α(10-5M)以引發(fā)收縮作用。重復(fù)此步驟直到收縮反應(yīng)穩(wěn)定為止。再次施用前列腺素F2α，并將物質(zhì)P(3×10-10M及10-9M累進(jìn)地)加入。物質(zhì)P誘發(fā)內(nèi)皮依賴性舒張作用。待將激動(dòng)劑洗去后，將已知濃度之式(1)化合物加入。待培育30分鐘后，再次于試驗(yàn)化合物存在下，如前述施用前列腺素F2α(10-5M)與相同濃度的物質(zhì)P。由物質(zhì)P所造成的舒張作用表示成在控制條件下的舒張，以對(duì)10-9M物質(zhì)P的抑制百分?jǐn)?shù)(％抑制作用)作為試驗(yàn)化合物的拮抗活性的量度。對(duì)于本發(fā)明化合物于一定試驗(yàn)濃度下的結(jié)果，列在表7。表7
實(shí)施例C2對(duì)于豚鼠中由物質(zhì)P所誘發(fā)的血漿外滲的拮抗作用血漿外滲是將物質(zhì)P(2毫克／公斤)注射于雌性豚鼠股動(dòng)脈內(nèi)而誘發(fā)。同時(shí)注射伊文思染料(30毫克／公斤)。在物質(zhì)P注射前1小時(shí)皮下或口服施用試驗(yàn)化合物或溶劑。待注射10分鐘后，檢視動(dòng)物于鼻部，前爪，及結(jié)膜之藍(lán)色著色現(xiàn)象(為血漿滲出的直接量度)。注射30分鐘后，將動(dòng)物以吸入CO2氣體的方式殺死，并檢查氣管及膀胱的藍(lán)色著色現(xiàn)象?；钚缘匾种朴晌镔|(zhì)P-誘發(fā)的血漿滲出的劑量定義為，使因?yàn)閺?qiáng)烈滲出而被染上藍(lán)色的面積僅為鼻部，前爪，結(jié)膜，氣管或膀胱總表面積的1／3或更少的劑量。表8列出了試驗(yàn)化合物的最低活性劑量(LAD)，以毫克／(千克)為單位。表8
D．組合物實(shí)施例用于這些實(shí)施例中的“活性成分”(A．I．)指式(Ⅰ)化合物，其醫(yī)藥上可接受的鹽類，立體化學(xué)異構(gòu)形式或N-氧化物形式。實(shí)施例D．1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)與4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸騰的純水中(4升)，于3升此溶液中首先溶入2，3-二羥基丁二酸(10克)，其后再溶入A．I．(20克)。將后來(lái)形成的溶液與先前剩余的溶液組合，并加入1，2，3-丙三醇(12升)及山梨糖醇70％溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶于水(500毫升)中，并加入覆盆子香精(2毫升)與醋栗香精(2毫升)。將后來(lái)形成的溶液與先前的溶液合并，加入水使體積達(dá)20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。將所形成的溶液裝入適宜容器中。實(shí)施例D．2薄膜包衣的片劑片劑核心的制備將含A．1．(100克)，乳糖(570克)與淀粉(200克)的混合物充分混合，然后用十二烷基硫酸鈉(5克)與聚乙烯基吡咯烷酮(10克)的水(200毫升)溶液濕化。將濕粉末混合物過(guò)篩，干燥并再次過(guò)篩。然后將微晶纖維素(100克)及經(jīng)氫化的植物油(15克)加入。將全部物質(zhì)充分混合并壓制成片劑，得到10，000片各含10毫克活性成分的片劑。包衣層將乙基纖維素(5克)的CH2Cl2(150毫升)溶液加入甲基纖維素(10克)的變性酒精(75毫升)溶液中。然后將CH2Cl2(75毫升)與1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。將聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。將后一溶液加至先前溶液中，再加入硬脂酸鎂(2．5克)，聚乙烯基吡咯烷酮(5克)與濃縮的著色劑懸浮液(30毫升)，并將全部混合物均化。在涂布裝置中用由此得到的混合物包衣片劑核心。實(shí)施例D．3可注射溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(1．8克)與4-羥基苯甲酸丙酯(0．2克)溶于沸騰的注射用水中(500毫升)。待冷卻至約50℃后，將乳酸(4克)，丙二醇(0．05克)與A．I．(4克)加入，同時(shí)攪拌。將溶液冷卻至RT，并補(bǔ)充注射用水使體積達(dá)1升，得到包含4毫克／毫升A．I．的溶液。將該溶液以過(guò)濾法滅菌，并裝入滅菌容器中。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物
其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的加成鹽類或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0，1或2m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；=Q 為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或式-O-，-S-，-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任選地被羥基，C1-4烷氧基，氧基或者式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2；Ar2C1-6烷基，Het或HetC1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為下式基團(tuán)
其中該虛線為任選存在的鍵；各-A-B-獨(dú)立為下式的二價(jià)基團(tuán)-Y-CR7=CH-(b-1)；-CH=CR7-Y-(b-2)；-CH=CH-CH=CH- (b-3)；-CH=CR7-CH=CH- (b-4)；-CH=CH-CR7=CH- (b-5)或-CH=CH-CH=CR7-(b-6)其中各Y獨(dú)立地為式-O-，-S-或-NR8-的二價(jià)基團(tuán)；各R7獨(dú)立地為C1-6烷基；鹵基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；羥基C1-6烷基；甲?；?；羧基或羥基羰基C1-6烷基；或者在-A-B-為式(b-1)或(b-2)基團(tuán)時(shí)，R7為氫；R8為氫；C1-6烷基或C1-6烷羰基；各Z獨(dú)立地為Z1或Z2；其中Z1為式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH=CH-的二價(jià)基團(tuán)；其條件為當(dāng)L為式(a-1)基團(tuán)且虛線為額外的鍵時(shí)，則Z1不為-CH2-；Z2為式-CH2-CHOH-，-CH2-O-，-CH2-C(=O)-或-CH2-C(=NOH)-的二價(jià)基團(tuán)，其條件為該二價(jià)基團(tuán)的-CH2-部分系與咪唑環(huán)的氮連接；各R4獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；鹵基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；經(jīng)羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；羥基C1-6烷基；甲酰基或羧基；各R5獨(dú)立地為氫；C1-6烷基；羥基C1-6烷基，Ar1或鹵基；或R4與R5亦可共同形成式-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2的二價(jià)基團(tuán)；各R6為氫，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1為苯基；經(jīng)1、2或3個(gè)獨(dú)立選自鹵基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，氰基，氨基羰基，C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；經(jīng)1、2或3個(gè)獨(dú)立選自羥基，鹵基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，鹵C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基及單-或二(C1-4烷基)氨基羰基的取代基取代的苯基；且Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在碳原子上被1或2個(gè)選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Het為選自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在碳原子上被1或2個(gè)選自鹵基，C1-4烷基或單-，二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵且=Q為=O。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為苯基甲基；R2為經(jīng)2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n與m為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中L為式(a-1)基團(tuán)，其中-A-B-系式(b-1)基團(tuán)，其中Y為-S-，且R7為氫；或-A-B-系式(b-2)基團(tuán)，其中Y為-NCH3-，且R7為氫；或-A-B-系式(b-3)基團(tuán)；Z為具式-CH2-或-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其條件為當(dāng)虛線為額外的鍵時(shí)，則Z不為-CH2-；R4為甲?；磺襌5為氫；R6為氫；或L為其中-A-B-系式(b-3)基團(tuán)的式(a-2)基團(tuán)；Z為式-CH2-CH2-的二價(jià)基團(tuán)；R4，R5與R6為氫
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物系1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(5，6-二氫螺[11H-咪唑并[2，1b][3]苯并吖庚因-11，4′哌啶]-1-基)-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(5，6，9，10-四氫-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；與1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-4-[4-(3-甲酰基-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]亞苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；4-[4-(5，6，7，10-四氫-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶；與4-[4-(5，6-二氫-6-氧-10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]亞吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶；其立體異構(gòu)形式及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽類。
7．一種藥物組合物，其中包含醫(yī)藥上可接受的載體，及做為活性成分的治療上有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。
8．一種制備權(quán)利要求7中的組合物的方法，其特征為將醫(yī)藥上可接受的載體與治療上有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物充分地混合。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物作為藥品使用。
10．一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)將式(Ⅲ)中間體，其中L如權(quán)利要求1中所定義，與式(Ⅱ)中間體
其中R1，R2，X，Q，n與m如權(quán)利要求1中定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中，于還原劑及任選地在催化劑存在下進(jìn)行還原性N-烷基化；b)將式(Ⅳ)中間體，其中R2，X與Q如權(quán)利要求1中定義且W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與式(Ⅴ)中間體
其中R1，L，n與m如權(quán)利要求1中定義，于反應(yīng)-惰性溶劑中在適宜的堿存在下反應(yīng)；及，如果需要，將式(Ⅰ)化合物依照工藝上已知的轉(zhuǎn)換作用而彼此互相轉(zhuǎn)化；且如果需要，通過(guò)用酸處理，進(jìn)一步將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成有治療活性的非毒性酸加成鹽；或者用堿處理，轉(zhuǎn)化成有治療活性的非毒性堿加成鹽；或相反地，將該酸加成鹽形式用堿處理，轉(zhuǎn)化成游離堿；或者用酸處理，將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；且，如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式或其N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為物質(zhì)P拮抗劑的式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物形式,醫(yī)藥上可接受之加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中n為0,1或2;m為1或2,其條件為若m為2,則n為1;=Q為=W或=NR
文檔編號(hào)A61K31/395GK1206417SQ96199396
公開(kāi)日1999年1月27日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月27日
發(fā)明者F·E·詹森斯, J·E·勒納埃茨, Y·E·M·范羅斯布羅克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司