專利名稱：作為速激肽受體拮抗劑的1－(1,2－二取代哌啶基)－4－取代哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有速激肽拮抗活性、尤其物質(zhì)P拮抗活性的1-(1，2-二取代哌啶基)-4-取代哌啶衍生物，及其制備；它進(jìn)一步涉及包含彼等的組合物，以及其作為醫(yī)藥品的用途。
物質(zhì)P是一種自然存在的速激肽家族的神經(jīng)肽類。有充分研究顯示，物質(zhì)P與其他速激肽涉及多種生物作用，且因此而在各種不同失調(diào)癥上扮演必要的角色(Regoli等人，Rharmacological Reviews 46(4)，1994，p．551-199，“物質(zhì)P與相關(guān)肽類的受體及拮抗劑”)。至今速激肽拮抗劑的開發(fā)已導(dǎo)致一系列可以預(yù)期其在代謝上太不穩(wěn)定，而無法用作醫(yī)藥活性物質(zhì)的化合物(Longmore J．等人，DN &P8(1)，1995年2月，p．5-23，“神經(jīng)激肽受體”)。本發(fā)明涉及非肽速激肽拮抗劑，尤其非肽的物質(zhì)P拮抗劑，它們通常在代謝上較穩(wěn)定，且因此而可能更適合作為醫(yī)藥活性物質(zhì)。
技術(shù)上公開了若干種非肽的速激肽拮抗劑。例如，公告于1993年3月17日的EP-0，532，456-A，(Ciba-Geigy)，公開了1-?；哙せ衔铮绕?-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其作為物質(zhì)P拮抗劑的用途。
EP-0，151，824-A(JAB 435)與EP-0，151，826-A(JAB436)公開了結(jié)構(gòu)上相關(guān)的、作為組胺-及血清素拮抗劑的1-(1-(羰基或亞胺基)-4-哌啶基)-4-哌啶胺衍生物。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上和有利藥理學(xué)性能上不同于技術(shù)上已知的化合物。
本發(fā)明涉及下式化合物
其N-氧化物形式、醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為O、1或2；m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；p為0、1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或式-O-、-S-、-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中每個(gè)C1-6烷基都任選地有羥基、C1-4烷氧基、氧代基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧代取代基取代；R2為Ar2；Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為氫；C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；羧基；C1-4烷氧羰基或Ar3；R5為氫；羥基；Ar3；Ar3C1-6烷氧基；二(Ar3)C1-6烷氧基；Ar3C1-6烷硫基；二(Ar3)C1-6烷硫基；Ar3C1-6烷硫氧基；二(Ar3)C1-6烷硫氧基；Ar3C1-6烷磺?；?；二(Ar3)C1-6烷磺酰基；-NR7R8；有-NR7R8取代的C1-6烷基；或下式的基團(tuán)；
其中R7為氫；C1-6烷基；吡啶基或Ar3；R8為氫；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；咪唑基；有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；吡咯啶基；哌啶基；高哌啶基；嗎啉基或硫嗎啉基；R10為氫或C1-6烷羰基；R11為氫；鹵基或一-、二-或三(鹵基)甲基；Y為Y1或Y2，
其中Y1為共價(jià)鍵；C1-6亞烷基；-NR7-或-C1-6亞烷基-NR7-；或Y2為-O-，其條件為R9不為羥基或C1-6烷氧基；R4與R5亦可共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或Ar3C1-6烷基；Ar1為苯基；有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自鹵基、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基及一-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；Ar3為苯基或有1、2或3個(gè)選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；且Het為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在一個(gè)碳原子上有1或2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
Het定義中的雜環(huán)較好由一個(gè)碳原子連接至分子的其余部位，即X、-C(=O)-或C1-6烷基。
當(dāng)用于上述定義及后文時(shí)，鹵基為氟基、氯基、溴基與碘基的通稱；C1-4烷基定義為具有1至4碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基系指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的較高級(jí)同系物，例如，戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C1-4亞烷基定義為具有1至4碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等；C1-6亞烷基系指包括C1-4亞烷基及其具有5至6碳原子的較高級(jí)同系物，例如，1，5-亞戊基、1，6-亞己基。
當(dāng)用于上述定義及后文時(shí)，鹵C1-4烷基定義為有一或多鹵基取代的C1-4烷基，特別是有1至6鹵素原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。
如上文所述的醫(yī)藥上可接受加成鹽類，系指包含式(Ⅰ)化合物能生成的有治療活性的非毒性酸加成鹽形式。所述鹽類可方便地通過對(duì)式(Ⅰ)化合物的堿形式以適當(dāng)酸類，例如，無機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸等處理而獲得。
如上文所述的醫(yī)藥上可接受加成鹽類，亦系指包含式(Ⅰ)化合物能生成的有治療活性的非毒性堿，特別是金屬或胺加成鹽形式。所述鹽類可方便地通過對(duì)含有酸性氫原子的式(Ⅰ)化合物以適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)堿類處理而獲得，例如，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿所成的鹽類，例如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽類，及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等所成的鹽類。
相反地，所述鹽形式可通過以適當(dāng)堿或酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸或堿形式。
本文中所使用的加成鹽這一術(shù)語亦包含式(Ⅰ)化合物及其鹽類能生成的溶劑合物。此等溶劑合物為例如水合物、醇合物等。
為分離與純化的目的，也有可能使用醫(yī)藥上不可接受的鹽類。只有醫(yī)藥上可接受的非毒性的鹽類才能用于治療上，因而該鹽類才是較好的。
前文中使用的“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”這一術(shù)語定義為式(Ⅰ)化合物可能具有的一切可能的異構(gòu)形式以及構(gòu)象形式。除非另有提及或指出，化合物的化學(xué)命名表示所有立體化學(xué)上與構(gòu)象上可能的異構(gòu)體形式的混合物，特別是外消旋混合物，所述混合物含有一切有基本分子結(jié)構(gòu)的非對(duì)映體，對(duì)映體和／或構(gòu)象物。更具體地說，立體生成中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀飽和基上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型；＞C=NR3與C3-6烯基基團(tuán)可具有E-或Z-構(gòu)型。對(duì)于有兩個(gè)立體生成中心的化合物，則根據(jù)化學(xué)摘要規(guī)則(化學(xué)物質(zhì)名稱選擇手冊(cè)(CA)，1982版，卷Ⅲ，第20章)使用相對(duì)立體描述符R*與S*。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，不論呈其純形式還是混合物，皆欲包含于本發(fā)明的范圍中。
某些式(Ⅰ)化合物也可能以其互變異構(gòu)形式存在。此類形式雖未明確于上式中指出，但欲包含于本發(fā)明的范圍中。例如，其X為-NH-且=Q為=O或R5為式(a-1)或(a-2)的基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，可能以其對(duì)應(yīng)的互變異構(gòu)形式存在。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式系指包含那些其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是那些其中一個(gè)或多個(gè)哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
下文中無論何時(shí)使用，“式(Ⅰ)化合物”這一術(shù)語均系指亦包括其N-氧化物形式，其醫(yī)藥上可接受的加成鹽，及其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
一組特別的化合物為其中R8為氫；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；吡咯烷基；哌啶基；高哌啶基；嗎啉基或硫嗎啉基；且Het為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；每個(gè)單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)均可任選地在一個(gè)碳原子上有1或2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的取代基取代的式(Ⅰ)化合物。
第一組令人感興趣的化合物包含其中適用一項(xiàng)或多項(xiàng)下列限制的式(Ⅰ)化合物a)R1為Ar1C1-6烷基；或b)R2為嘧啶基；萘基；吡咯基；呋喃基；喹喔啉基；吡啶基；吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；噻唑基；噻吩基；吡嗪基；各所述單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)均可任選地在一個(gè)碳原子上有1或2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的取代基取代；或R2為有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基和鹵C1-4烷基，特別是選自甲基與三氟甲基的取代基取代的苯基；或苯基-C1-6烷基，其中所述苯基-C1-6烷基中的苯基任選地有1、2或3個(gè)選自鹵基與C1-4烷氧基的取代基取代；或c)n為1；或d)m為1；或e)=Q為=O；或f)X為共價(jià)鍵或式-S-或-NR3-的二價(jià)基團(tuán)，特別是共價(jià)鍵。
第二組令人感興趣的化合物包含其中p為1；R4為氫；Ar3或C1-4烷氧基C1-4烷基；R5為羥基、Ar3、二(Ar3)C1-6烷氧基、-NR7R8、有-NR7R8取代的C1-6烷基、或式(a-1)或(a-2)的基團(tuán)；R4與R5共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR7-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫的式(Ⅰ)化合物。
有特殊意義的是其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為有2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物。
進(jìn)一步有特殊意義的是其中n與m為1且p為1的式(Ⅰ)化合物。
一組特定化合物為其中R1為苯基甲基；R2為有2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n與m為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O的式(Ⅰ)化合物。
另一組特定化合物為其中p為1；R4為氫；C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或有鹵基取代的苯基；R5為苯基；有苯基或有取代咪唑基取代的氨基；或有鹵基取代的苯基；或R5為式(a-1)的基團(tuán)，其中Y為Y1或Y2，其中Y1為共價(jià)鍵、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7為氫或任選地有鹵基取代的苯基；Y2為-O-；R9為C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、苯基C1-6烷基、有苯基C1-6烷基取代的咪唑基或Ar3；或R5為式(a-2)的基團(tuán)，其中R10為氫或C1-6烷羰基；R11為氫；或R4與R5共同形成式-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)；其中每個(gè)R7均獨(dú)立地選自氫或苯基；且R6為氫的式(Ⅰ)化合物。
較好的化合物是其中R1為苯基甲基；R2為有2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n、m與p為1；X為共價(jià)鍵；且=Q為=O；R4為氫、苯基或有鹵基取代的苯基；R5為苯基；有鹵基取代的苯基；或R5為式(a-1)的基團(tuán)，其中Y為Y1或Y2，其中Y1為共價(jià)鍵、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7為氫或任選地有鹵基取代的苯基；Y2為-O-；R9為C1-6烷基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、苯基C1-6烷基或Ar3；或R5為式(a-2)的基團(tuán)，其中R10為氫或C1-6烷羰基；R11為氫；或R4與R5共同形成式-C(=O)-NH-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)；其中R7為苯基；且R6為氫的式(Ⅰ)化合物。
最佳的化合物系選自1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；N-〔〔1-〔1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕甲基〕乙酰胺；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺〔4．5〕癸-8-基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕哌啶；和1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
式(Ⅰ)化合物可通過使式(Ⅲ)中間體與式(Ⅱ)中間體還原性N-烷基化來制備。所說還原性N-烷基化作用可在一種反應(yīng)惰性溶劑，例如，二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，在一種還原劑，例如，硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化三乙酰氧基的存在下進(jìn)行。在使用硼氫化物作為還原劑的情況下，可方便地使用一種催化劑，例如，J．Org．Chem，1990，55，2552-2554中所述的異丙醇鈦(Ⅳ)。使用所述催化劑亦可能導(dǎo)致有利于反式異構(gòu)體的改善順／反比例。亦可方便地使用氫與適當(dāng)催化劑，例如，炭載鈀或炭載鉑組合作為還原劑。在使用氫作為還原劑的情況下，向反應(yīng)混合物中添加脫水劑，例如叔丁醇鋁，可能是有利的。為防止反應(yīng)物與反應(yīng)產(chǎn)物中某些基團(tuán)的不希望的進(jìn)一步加氫，亦可有利地將適當(dāng)催化劑毒物添加至反應(yīng)混合物中，例如添加噻吩或喹啉-硫。攪拌和任選地提升的溫度及／或壓力可增加反應(yīng)速率。
在此及下列制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，且若需要，進(jìn)一步按照該門技術(shù)上普遍已知的方法例如萃取、結(jié)晶、研制及色譜法純化。
式(Ⅰ)化合物亦可通過使式(Ⅳ)中間體，其中W1為適當(dāng)離去基團(tuán)，例如，鹵素如氯或溴，或磺酰氧基離去基團(tuán)如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑，例如，氯代烴類如二氯甲烷，醇類如乙醇，或酮類如甲基異丁基酮中，且在適當(dāng)堿，例如碳酸鈉，碳酸氫鈉或三乙胺的存在下進(jìn)行。攪拌可增加反應(yīng)速率。該反應(yīng)可方便地在介于室溫與回流溫度之間的溫度進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物亦可通過使式(Ⅵ)哌啶酮衍生物與適當(dāng)?shù)氖?Ⅶ)有機(jī)金屬試劑(其中R4＇與R4相同但不為氫而M為有機(jī)金屬部分如-MgBr)反應(yīng)而產(chǎn)生其中R5為-OH的式(Ⅰ)化合物這樣來制備，所述化合物以式(1-a)表示。
如下所述，式(Ⅰ)化合物可使用技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)化作用而彼此互相轉(zhuǎn)變。
例如，其中R5為-OH的式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)變成其中R5為Ar3C1-6烷氧基、二(Ar3)C1-6烷氧基或其中Y為O的式(a-1)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。
又，其中R5為-NR7H的式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)變成其中R5為-NR7R8，R8不為氫；或其R5為其中Y為-NR7-的式(a-1)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。
再者，其R5為其中R10為氫的式(a-2)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，可轉(zhuǎn)變成其R5為式(a-2)基團(tuán)其中R10為C1-6烷羰基的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可依照技術(shù)上已知能使三價(jià)氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物形式的程序轉(zhuǎn)變成相對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般是通過使式(Ⅰ)起始原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行的。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包含，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包含過氧酸類，例如，過氧苯甲酸或有鹵基取代的過氧苯甲酸如3-氯過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸類如過氧乙酸，烷基過氧化氫類如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑為，例如，水，低級(jí)鏈烷醇類如乙醇等，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，鹵代烴類如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
起始原料與某些中間體為已知化合物，且有市售或可根據(jù)該技術(shù)上普遍已知的常用反應(yīng)方法制備。例如，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)與(Ⅺ)的中間體可根據(jù)技術(shù)上已知的方法制備。
式(Ⅱ)的中間體可通過使式(Ⅳ)中間體與式(Ⅷ)中間體以類似于EP-0，532，456-A中所述的方法縮合來制備。
式(Ⅷ)中間體的制備亦可參閱EP-0，532，456-A。然而，其中R1為任選地有取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(Ⅷ)中間體，所述R1以-CH(R1a)2表示且所述中間體以式(Ⅷ-a)代表，亦可如流程

圖1所示制備。流程圖1
在流程圖1中，式(Ⅸ-b)的中間體可通過使式(Ⅸ-a)中間體與式(Ⅹ)的醛或酮反應(yīng)來制備。式(Ⅸ-b)中間體中的C1-6烷基氨基甲酸酯部分，可轉(zhuǎn)變成稠合的噁唑啉酮，后者又可以還原成式(Ⅸ-d)的中間體。所述式(Ⅸ-d)中間體可以去保護(hù)，從而形成式(Ⅷ-a)中間體。隨后，可使式(Ⅷ-a)中間體與式(Ⅳ)中間體反應(yīng)，以制備其中R1定義為-CH(R1a)2的式(Ⅱ)中間體，所述中間體以式(Ⅱ-a)表示。流程圖1中進(jìn)行的反應(yīng)全都可以按照技術(shù)上普遍知道的常用方法進(jìn)行。
式(Ⅴ)中間體可適宜地通過使式(Ⅷ-1)中間體，即有保護(hù)基P1(例如，C1-6烷氧羰基)保護(hù)的式(Ⅷ)中間體，與式(Ⅲ)中間體按照以上所述還原性N-烷基化方法反應(yīng)，隨后使由此生成的中間體去保護(hù)來制備。
尤其，其中R1為-CH(R1a)2的式(Ⅴ)中間體，所述中間體以式(Ⅴ-a)表示，可如流程圖2所示那樣制備。流程圖2
縮酮化的式(Ⅸ-c)中間體可轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的式(Ⅸ-e)酮類，后者隨后可與式(Ⅲ)的吡咯烷、哌啶-或高哌啶衍生物進(jìn)行還原性胺化作用。然后，由此獲得的中間體可以用適宜的還原劑還原成式(Ⅴ-a)的中間體。
式(Ⅵ)的哌啶酮衍生物可通過使式(Ⅱ)中間體與式(Ⅺ)中間體，按照以上所述N-烷基化方法反應(yīng)，然后去保護(hù)作用來制備。
式(Ⅰ)化合物的純粹立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可通過應(yīng)用技術(shù)上已知的方法獲得。非對(duì)映異構(gòu)體可借諸如選擇性結(jié)晶作用與色譜分析技術(shù)如逆流分配法、液體色譜等物理方法分離。
按以上所述工藝制備的式(Ⅰ)化合物，通常為對(duì)映體的外消旋混合物，后者可依照技術(shù)上已知的拆析方法彼此分離。有足夠堿性或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可通過分別與適用手性酸、手性堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。隨后使所述非對(duì)映體鹽形式(例如)通過選擇性或分級(jí)結(jié)晶作用分離，并用堿或酸使這些對(duì)映體從其中釋出。式(Ⅰ)化合物對(duì)映體形式的另一種分離方法，包含液體色譜法，尤其是使用手性固定相的液體色譜法。所述純粹立體化學(xué)異構(gòu)體形式，亦可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的對(duì)應(yīng)純粹立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其條件為該反應(yīng)以立體專一方式發(fā)生。較好地，若一種特定立體異構(gòu)體是所希望的，則所述化合物將通過立體專一性制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映體純的起始原料。
式(Ⅰ)化合物的有價(jià)值藥理學(xué)性質(zhì)，就在于它們能與速激肽受體相互作用，而且它們能在活體內(nèi)或活體外拮抗速激肽誘發(fā)的影響，特別是物質(zhì)P誘發(fā)的影響，并因此可用于治療速激肽傳遞的疾病，且特別是物質(zhì)P-傳遞的疾病。
速激肽，亦簡(jiǎn)稱為神經(jīng)激肽，是肽的一個(gè)家族，其中可確認(rèn)物質(zhì)P(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)，神經(jīng)激肽B(NKB)及神經(jīng)激肽K(NPK)。它們系自然存在于哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)，且普遍分布于中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)，其中它們起到神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用。其作用系經(jīng)由若干亞類受體例如NK1、NK2與NK3受體傳遞。物質(zhì)P對(duì)NK1受體表現(xiàn)出最高親合性，而NKA優(yōu)先地與NK2受體結(jié)合，NKB優(yōu)先地與NK3受體結(jié)合。然而，這些速激肽的選擇性相當(dāng)差，而且在生理?xiàng)l件下，這些速激肽中任何一種的作用可能是通過不止一類受體的活化作用傳遞的。
物質(zhì)P及其他神經(jīng)激肽參與各種各樣的生物作用，例如疼痛傳遞(感受傷害)、神經(jīng)性炎癥、平滑肌收縮、血漿蛋白質(zhì)外滲、血管擴(kuò)張、分泌作用、肥大細(xì)胞去顆粒作用，也參與免疫系統(tǒng)的活化。許多疾病被認(rèn)為是由于神經(jīng)激肽受體，特別是NK1受體，被特定細(xì)胞如胃腸道神經(jīng)元叢、無髓鞘質(zhì)初級(jí)感覺傳入神經(jīng)元、交感與副交感神經(jīng)元及非神經(jīng)元類細(xì)胞中的物質(zhì)P及其它神經(jīng)激肽的過量釋放所活化而引起的(DN & P8(1)，1995年2月，p．5-23，“神經(jīng)激肽受體”Longmore J．等人著；Pharmacological Reviews 46(4)，1994，p．551-599，“物質(zhì)P及相關(guān)肽類的受體和拮抗劑”，Regoli等人著)。
本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽傳遞的作用、特別是經(jīng)由NK1受體傳遞的那些作用的強(qiáng)力抑制劑，因而可描述為速激肽拮抗劑，尤其如活體外由物質(zhì)P誘發(fā)的豬冠狀動(dòng)脈舒張的拮抗作用(見后文中敘述)所指出的物質(zhì)P拮抗劑。本發(fā)明化合物對(duì)人類、天竺鼠及沙土鼠神經(jīng)激肽受體的結(jié)合親合性，可在活體外使用3H-物質(zhì)P作為放射性配體的受體結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定。標(biāo)題化合物亦顯示活體內(nèi)物質(zhì)-P拮抗活性，例如，對(duì)天竺鼠中物質(zhì)P誘發(fā)的血漿外滲，或雪貂中藥劑誘發(fā)的嘔吐的拮抗作用所證實(shí)的(Watson等人，Br．J．Pharmacol．115，84-94，1995)。
鑒于其通過阻斷速激肽受體拮抗速激肽作用、且尤其通過阻斷NK1受體拮抗物質(zhì)P作用的能力，本標(biāo)題化合物可用于預(yù)防和治療由速激肽傳遞的疾病，例如，- 疼痛，特別是外傷疼痛如手術(shù)后疼痛；外傷撕脫疼痛如臂神經(jīng)叢；慢性疼痛如發(fā)生于骨-、風(fēng)濕性或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎疼痛；神經(jīng)病性疼痛如泡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)裂或肋間神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼痛、末梢神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)病、AIDS-相關(guān)的神經(jīng)病、枕骨神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻覺肢疼痛；各種類型的頭痛如偏頭痛、急性或慢性緊張頭痛、情緒性下頜骨疼痛、上頜竇疼痛、簇狀頭痛；牙痛；癌癥疼痛；內(nèi)臟來源的疼痛；胃腸痛；神經(jīng)誘騙疼痛；運(yùn)動(dòng)傷害疼痛；痛經(jīng)；月經(jīng)疼痛；腦膜炎；蛛網(wǎng)膜炎；肌骨骼疼痛；低背痛如脊柱狹窄；脫盤；坐骨神經(jīng)痛；絞痛病；關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性椎骨脫離；痛風(fēng)；燒傷；傷疤；癢；及丘腦疼痛如撞擊后丘腦疼痛；- 呼吸與炎性疾病，特別是于氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎癥；胃腸道的炎癥疾病如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸疾病及由非甾類抗炎藥誘發(fā)的損傷；皮膚之炎癥疾病如泡疹與濕疹；膀胱的炎癥如膀胱炎與急促失禁；及眼睛與牙的炎癥；- 嘔吐，即噁心、干嘔及吐，包括急性嘔吐、延遲嘔吐與早發(fā)性嘔吐，而不論嘔吐的誘因，例如，嘔吐可能系由藥劑如癌癥化學(xué)療法藥劑例如烷基化劑，如環(huán)磷酰胺(癌得星)、雙氯乙基亞硝脲、環(huán)己亞硝脲與苯丁酸氮芥；細(xì)胞毒性抗生素如更生霉素、阿霉素、絲裂霉素-C與博萊霉素；抗代謝物如阿糖胞苷、氨甲喋呤與5-氟尿嘧啶；長(zhǎng)春花生物堿如鬼臼乙叉甙，長(zhǎng)春花堿和長(zhǎng)春新堿；及其他藥劑如氯氨鉑、氮烯咪胺、甲基芐肼與羥基脲；及其組合物所誘發(fā)；射線病；如用于治療癌癥的放射療法，如胸部或腹部照射；毒物；毒素，諸如代謝失調(diào)或感染如胃炎引起的毒素，或細(xì)菌性或病毒性胃腸感染期間釋出的毒素；懷孕；前庭失調(diào)癥，如運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈、頭暈與梅尼埃爾??；手術(shù)后疾病；胃腸障礙；胃腸蠕動(dòng)減緩；內(nèi)臟痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱間壓力增大；顱間壓力減低(如高空病)；類鴉片止痛藥，如嗎啡；及胃與食道的回流疾病、酸不消化、食物或飲料過度嗜好、酸胃、餿胃、胃灼熱／反胃、心口灼熱如偶發(fā)性心中灼熱、夜發(fā)性心口灼熱與肉類誘發(fā)的心口灼熱及消化不良所引起；- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥，特別是精神病如精神分裂癥、躁狂癥、癡呆或其他認(rèn)知失調(diào)癥如阿爾茨海默??；焦慮；AIDS-相關(guān)的癡呆；糖尿病性神經(jīng)病；多發(fā)性硬化；憂郁；帕金森?。粚?duì)濫用藥劑或物質(zhì)的依賴；- 過敏性失調(diào)癥，特別是皮膚的過敏性失調(diào)癥如蕁麻疹，及呼吸道的過敏性失調(diào)癥如鼻炎；- 胃腸失調(diào)癥，如刺激性腸綜合征；- 皮膚失調(diào)癥，如牛皮癬，蚤癢癥與曬傷；- 血管痙攣性疾病，如絞痛病、血管性頭痛與雷諾得氏?。? 腦部缺血，如蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣；- 中風(fēng)、癲癇、頭部外傷、脊髓外傷與缺血性神經(jīng)元損傷；- 纖維化及膠原蛋白疾病，如硬皮病，嗜伊紅血球增生性片吸蟲??；- 與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病，如全身性紅斑狼瘡；- 風(fēng)濕性疾病，如纖維織炎；- 贅生性失調(diào)癥；- 細(xì)胞增生；及- 咳嗽。
本發(fā)明化合物具有有利的代謝穩(wěn)定性，且呈現(xiàn)良好的經(jīng)口可利用性。其亦具有利的作用起始及持久期。式(Ⅰ)化合物在活體內(nèi)也有穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，如其在沙土鼠中對(duì)經(jīng)腦室內(nèi)施用的物質(zhì)P誘發(fā)的行為改變的抑制效果可以證實(shí)的那樣。
鑒于式(Ⅰ)化合物的效用，提供一種治療患有以上所述的速激肽傳遞的疾病，特別是疼痛、嘔吐或哮喘的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法。所述方法包含對(duì)溫血?jiǎng)游?包括人類)全身性給藥-速激肽有效拮抗量的一種式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，醫(yī)藥上可接受的加成鹽或可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式。因此，提供式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥品，尤其治療疼痛、嘔吐或哮喘的醫(yī)藥品的用途。
為便于給藥，可將標(biāo)題化合物配制成用于給藥目的的各種醫(yī)藥劑形。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，將一治療有效量的特定化合物，任選地呈加成鹽形式作為有效成分，與醫(yī)藥上可接受載體(因給藥所希望制劑形式而異可采用各種形式)組合成均勻摻合物。這些醫(yī)藥組合物理想地呈較好適合于經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、或非經(jīng)腸注射給藥的單位劑量形式。例如，在制備經(jīng)口劑量形式的組合物時(shí)，可使用任何有用的醫(yī)藥介質(zhì)，例如在口服液體制劑如懸浮液劑、糖漿劑、酏劑與溶液劑的情況下，可使用水、二醇類、油類、醇類等；或在粉末劑、丸劑、膠囊劑與片劑的情況下，可使用固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于其易于給藥，因而片劑與膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然使用固體醫(yī)藥載體。對(duì)于非經(jīng)腸組合物，載體通常包含無菌水(至少占大部分)，盡管可以包括其他成分如助溶劑。例如，可制備其載體包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制于油中以延長(zhǎng)作用。為此目的的適當(dāng)油類為，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯類以及這些及其他油類的混合物。亦可制備可注射懸浮液劑，在這種情況下可使用適當(dāng)液體載體、懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，該載體任選地包含穿透增強(qiáng)劑和／或適宜可濕劑，任選地與少量任何性質(zhì)的適宜添加劑組合，而該添加劑對(duì)皮膚不引起任何有毒影響。所述添加劑可有助于對(duì)皮膚給藥和／或可有助于制備所希望的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，例如，呈一種經(jīng)皮貼劑、點(diǎn)貼劑或軟膏劑。式(Ⅰ)化合物的酸或堿加成鹽，由于其與對(duì)應(yīng)的堿或酸形式相比增加了水溶性，明顯地更適合用于制備水基組合物。
為提高式(Ⅰ)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度和／或穩(wěn)定性，使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是有羥烷基取代的環(huán)糊精如2-羥丙基-β-環(huán)糊精會(huì)是有利的。助溶劑如醇類亦可提高式(Ⅰ)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度和／或穩(wěn)定性。
特別有利的是將上述醫(yī)藥組合物配制成易于給藥、及劑量均一的劑量單元形式。本說明書與權(quán)利要求范圍中使用的劑量單元形式系指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢砩戏至挝?，各單位含有?jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所希望治療功效的預(yù)定量有效成分，以及與所需要的醫(yī)藥載體組合。此類劑量單元形式的實(shí)例為片劑(包括有刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液劑、一茶匙容量、一湯匙容量之類，及其分離的組合。
有速激肽傳遞疾病的治療技能者，可從本文以下所示的試驗(yàn)結(jié)果，決定有效治療的每日劑量。有效治療的每日劑量可為約0．001毫克／公斤至約40毫克／公斤體重，更好的是約0．01毫克／公斤至約5毫克／公斤體重。亦可適當(dāng)?shù)孛咳找淮位虺室匀爝m當(dāng)間隔施用的二、三、四或多次劑量給藥該治療上有效劑量。該次劑量可配制成單元?jiǎng)┝啃问剑?，每單元?jiǎng)┝亢?．05毫克至500毫克且特別是0．5毫克至50毫克有效成分。
確切的劑量及給藥頻率決定于所使用的特定式(Ⅰ)化合物，所治療的特定癥狀，所治療癥狀的嚴(yán)重程度，特定患者的年齡、體重與一般身體狀況以及該患者可能采用的其它藥物，這些均為熟悉本門技術(shù)的人士所熟知。又，明顯地，所述有效每日劑量可視被治療患者的反應(yīng)，和／或視本發(fā)明化合物的開藥方醫(yī)師的評(píng)估而減少或增加。因此，上述的有效每日劑量?jī)H作為指導(dǎo)線。
以下實(shí)施例旨在說明而不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分下文中“THF”系指四氫呋喃，“DIPE”系指二異丙基醚，“RT”系指室溫且“DMF”系指N，N-二甲基甲酰胺。某些式(Ⅰ)化合物的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。在這些情況下，首先分離出的立體化學(xué)異構(gòu)形式指定為“A”而第二個(gè)指定為“B”，不再指明其實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型。中間體化合物的制備實(shí)施例A1a)將1，4-二氧代-8-氮雜螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0．1mol)在二乙醚(150毫升)與N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺(33．2毫升)中的混合物于2-丙醇／CO2浴上在N2流下冷卻。在-60℃以下的溫度滴加仲丁基鋰(1．3M；0．11mol)，并將混合物攪拌3小時(shí)。將3，5-(二氟)苯甲醛(0．12mol)在二乙醚(75毫升)中的混合物逐滴加入。混合物緩慢地?cái)嚢柽^夜，并令其溫?zé)嶂罵T?；旌衔镆运纸?，靜置分層。水層以CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生38．5克7-〔(3，4-二氟苯基)羥甲基〕-1，4-二氧代-8-氮雜螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體10)。
b)中間體10(10mol)與2-甲基-2-丙醇鉀鹽(1克)在甲苯(200毫升)中的混合物攪拌及回流2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物吸收于CH2Cl2／水中。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 98／2)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘留物懸浮于石油醚中，將沉淀過濾出并干燥，產(chǎn)生10克(32％)(±)-1′-(3，4-二氟苯基)四氫螺〔1，3-二噁戊烷-2，7′-(1＇H)-〔3H〕-噁唑并〔3，4-a〕吡啶〕-3-酮(中間體11)。
c)中間體11(0．032mol)在CH3OH(250毫升)中的混合物在50℃用活性炭載鈀(10％；2克)進(jìn)行加氫。等氫吸收后，將催化劑濾出，并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生9克(100％)7-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-1，4-二氧代-8-氮雜螺〔4．5〕癸烷(中間體12)。
d)中間體12(0．032mol)在HCl(6N；90毫升)中的混合物在75℃攪拌，然后冷卻。將CH2Cl2加入并將混合物在低于20℃的溫度下以NaOH堿化。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，產(chǎn)生7．2克2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中間體13)。
以上述步驟d)的相似方法制備(±)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體1)；(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-氧代-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(中間體2，熔點(diǎn)108．4℃)；(±)-順-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-氧代-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(中間體3)；及2-〔〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中間體14)。
e)將CH2Cl2中的中間體1、3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)及三乙胺(11毫升)的混合物在RT下攪拌過夜。將稀NaOH加入。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用DIPE結(jié)晶，產(chǎn)生7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體4)。
以上述步驟e)的相似方法制備(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中間體15)；(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中間體16)；及(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-〔〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中間體17)。實(shí)施例A2替代實(shí)施例Al．a(chǎn))至Al．c)所述的步驟順序，可使用以下方法。將仲丁基鋰(0．63mol)于-78℃在氮流下加至1，4-二氧代-8-氮雜螺〔4．5〕-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0．57mol)與N，N，N＇，N′-四甲基乙二胺(1．14mol)的二乙醚(1000毫升)溶液中。完成添加后一小時(shí)，將3-(三氟甲基)苯甲醛(0．57mol)在二乙醚(200毫升)中的混合物加入。將混合物溫?zé)嶂罵T然后在RT下攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將含2-甲基-2-丙醇鉀鹽(0．2mol)在甲苯(500毫升)中的混合物加入。該混合物在80℃攪拌5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。殘留物與飽和NH4Cl溶液一起加熱，并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物懸浮于DIPE中，過濾出并干燥。將此部分溶于CH3OH(250毫升)中，將混合物用作為催化劑的活性炭載鈀(10％；3克)進(jìn)行加氫。待氫吸收后，將催化劑濾出，并將濾液蒸發(fā)。將殘留物通過玻璃濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH95／5)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。將此部分溶于HCl(6N，100毫升)與CH3OH(100毫升)中，該混合物在50℃下攪拌8小時(shí)。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。濃縮物以飽和K2CO3溶液洗滌，并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物通過玻璃濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 95／5)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生48．5克(70％)(±)-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-4-哌啶酮(中間體18)。實(shí)施例A3將(±)-8-叔丁氧羰基-7-(苯基甲基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4．5〕癸烷(33．34克)在HCl(6N；250毫升)中的混合物在70℃攪拌1小時(shí)30分鐘。將混合物冷卻，將CH2Cl2(100毫升)加入，并在冷卻至RT的同時(shí)將該混合物以NaOH堿化。將有機(jī)層分離，且水層以CH2Cl2萃取。添加三乙胺(20．2克)，接著將溶于CH2Cl2的3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)加入，并將混合物攪拌2小時(shí)。將水加入并分層。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物用DIPE結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥。將母層蒸發(fā)且殘留物用DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。將該二固體部分吸收于水與CH2Cl2中。將NaOH加入并將混合物萃取。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生16．14克(38％)(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中間體5，熔點(diǎn)102．5℃)。實(shí)施例A4將二聚碳酸二叔丁酯(21．8克)加至中間體1(17克)與CH2Cl2(500毫升)的混合物中，并將混合物在RT攪拌48小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘留物吸收于水與甲苯中，并將有機(jī)層分離。將水層再次以甲苯萃取。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生38克(100％)(±)-4-氧代-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體6)。實(shí)施例A5將2-丙醇中的鹽酸(10毫升)加至(±)-(順+反)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(12克)與CH3OH(100毫升)的混合物中，將混合物攪拌且回流2小時(shí)30分鐘。將溶劑蒸發(fā)且殘留物吸收于CH2Cl2與水和稀NaOH中。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)93／7)純化。收集第一個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生2．1克(±)-順-1，3-二氫-1-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-2H-苯并咪唑-2-酮(中間體7)。收集第二個(gè)級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生0．9克(±)-反-1，3-二氫-1-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-2H-苯并咪唑-2-酮(中間體8)。實(shí)施例A64-(甲氧基甲基)-N-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(15克)在CH3OH(250毫升)中，與作為催化劑的活性炭載鈀(10％；3克)進(jìn)行加氫。待氫吸收后，將催化劑濾出。將濾液蒸發(fā)且殘留物溶于2-丙醇(300毫升)中，并以乙酸中的氫溴酸轉(zhuǎn)變成氫溴酸鹽(1∶2)。此混合物攪拌1小時(shí)。將DIPE(200毫升)加入，得到的混合物攪拌1小時(shí)，將沉淀濾出，用DIPE洗滌，用乙醇／DIPE 3／1重結(jié)晶。將結(jié)晶濾出并干燥，產(chǎn)生12．9克(70％)4-(甲氧基甲基)-N-苯基-4-哌啶胺二氫溴酸鹽(中間體9，熔點(diǎn)220．0℃)。實(shí)施例A7a)將(±)-4-氧代-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0．1mol)與N-(4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(0．1mol)在2-丙醇(500毫升)中的混合物，于50℃與作為催化劑的鉑(4克)，在異丙醇鈦(Ⅳ)(28．5克)及噻吩(4％；1毫升)的存在下進(jìn)行加氫。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。將殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 97／3)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生40克(74．1％)(±)-4-〔4-(乙酰胺基)-4-苯基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體19)。
b)將CH3OH(300毫升)中的中間體19(0．081mol)及HCl中的2-丙醇(30毫升)的混合物攪拌且回流2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，殘留物吸收于水／DIPE中，并混合物分層。將水層以NaOH堿化并將CH2Cl2加入。合并的有機(jī)層以水洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3) 95／5)純化。收集兩個(gè)純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生3克級(jí)分1、2克級(jí)分2與2．5克(±)-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(中間體20)。將級(jí)分1溶于2-丙醇，并以HCl／2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生0．24克(±)-順-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺二鹽酸鹽二水合物(中間體21)。中間體20用硅膠柱色譜法(冼脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)再純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘留物溶于2-丙醇中，并以HCl／2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生0．44克(±)-反-N-〔4-苯基-1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕乙酰胺二鹽酸鹽二水合物(中間體22)。將較不純級(jí)分(20克)用硅膠(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)的HPLC再純化。收集兩個(gè)純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生6．5克(±)-順-N-〔4-苯基-1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕乙酰胺(中間體23)與7．2克(±)-反-N-〔1-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(中間體24)。
以類似方法制備(±)-反-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(中間體25)；(±)-順-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(中間體26)；(±)-順-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(中間體27)；和(±)-反-1-〔〔1-〔4-苯基-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕羰基〕吡咯烷(中間體28)。實(shí)施例A8a)4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0．053mol)，1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-胺與異丙醇鈦(Ⅳ)(0．055mol)在50℃攪拌2小時(shí)。將乙醇(350毫升)與硼氫化鈉(0．53mol)加入?；旌衔镌赗T攪拌過夜，并將水加入。混合物通過decalite過濾，以乙醇／CH2Cl2洗滌并將溶劑蒸發(fā)。殘留物吸收于CH2Cl2中、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用玻璃過濾器上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 100／0、99／1、98／2、93／7、96／4及94／6)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用DIPE結(jié)晶，將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生11．3克(57％)4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間體29)。
b)中間體29(0．026mol)在HCl的2-丙醇(15毫升)與CH3OH(110毫升)的溶液中的混合物攪拌且回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。殘留物吸收于H2O／CH2Cl2中。將混合物以NaOH堿化。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生4．95克(69％)N-〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕-4-哌啶胺(中間體30)。式(Ⅰ)化合物的制備實(shí)施例B1a)將異丙醇鈦(Ⅳ)(18克)加至CH2Cl2(25毫升)中的4-羥基哌啶(5克)與中間體4(16克)中，混合物在RT攪拌3小時(shí)。將溶于乙醇(50毫升)中的氰基硼氫化鈉(2克)加入，混合物在RT攪拌過夜。將水(50毫升)及CH2Cl2(1000毫升)加入，混合物通過硅藻土過濾，以CH2Cl2洗滌并將濾液蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 96／4)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生8．3克(41％)(±)-順-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物30)與4．1克(20％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物31)。
b)中間體5(0．01mol)，4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕甲基〕-4-哌啶醇(0．01mol)與異丙醇鈦(Ⅳ)(0．011mol)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在40℃攪拌2．5小時(shí)，然后冷卻。將乙醇(100毫升)與硼氫化鈉加入。將混合物加熱至50℃，用3小時(shí)時(shí)間將硼氫化鈉(0．05mol)加入?；旌衔镌赗T攪拌過夜。將水(30毫升)加入并將混合物攪拌30秒，然后將混合物通過decalite過濾。該decalite以CH2Cl2洗滌、干燥、過濾，得到混合物1。將濾液蒸發(fā)。且殘留物吸收于CH2Cl2中、干燥、過濾，得到混合物2。將混合物1與2合并，并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用RP18柱色譜法(洗脫劑乙酸銨(0．5％水溶液)／CH3OH／CH3CN 70／15／15至CH3OH／CH3CN 50／50至CH3CN 100％)純化。收集兩個(gè)純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生2．9克(±)-順-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-4-羥基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(39％)(化合物74)與3克(40％)(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-4-羥基-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物75)。
c)中間體15(0．01mol)，1-(4-苯基-4-哌啶基羰基)吡咯烷鹽酸鹽(0．01mol)及三乙胺(0．015mol)在THF(10毫升)與異丙醇鈦(Ⅳ)(3．72毫升)中的溶液在RT攪拌4小時(shí)，將乙醇(10毫升)與氰基硼氫化鈉(0．01mol)加入。將混合物攪拌數(shù)小時(shí)。將冰與乙醇(10毫升)加入并將混合物在RT攪拌30分鐘，然后通過decalite過濾。將溶劑蒸發(fā)且殘留物以CH2Cl2萃取。有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用硅膠HPLC(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH95／5)純化。收集兩個(gè)純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)，殘留物用DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生4．07克(±)-順-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-哌啶(55％)(化合物111)與1．3克(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕-哌啶(18％)(化合物112)。實(shí)施例B2中間體2(14．6)與苯甲胺(3．9克)在于CH3OH(250毫升)及噻吩(4％；1毫升)中的混合物在50℃下與作為催化劑的活性炭載鈀(10％；2克)進(jìn)行加氫過夜。將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。殘留物吸收于CH3OH(250毫升)，并于RT下與作為催化劑的活性炭載鈀(10％；2克)進(jìn)行進(jìn)一步加氫過夜。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)純化。收集純級(jí)分并蒸發(fā)，產(chǎn)生9．1克(62％)(±)-反-4-(4-胺基-1-哌啶基)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶(化合物22)。實(shí)施例B3中間體2(2克)與2-甲氧基苯甲胺(0．7克)在CH3OH(150毫升)中的混合物在50℃下與作為催化劑的活性炭載鈀(10％；1克)在噻吩(4％溶液；1毫升)的存在下進(jìn)行加氫過夜。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。殘留物用硅膠HPLC法(洗脫劑自100％CH2Cl2至100％CH2Cl2／CH3OH(90／10)，以125毫升／分鐘進(jìn)行20分鐘)純化。收集所希望的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。殘留物干燥，產(chǎn)生0．1克(3．9％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-4-〔4-〔〔(2-甲氧苯基)甲基〕-胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物35，熔點(diǎn)71．2℃)。實(shí)施例B4化合物3(2克)、甲磺酸苯基乙酯(1克)與碳酸鈉(0．75克)在乙醇(50毫升)中的混合物攪拌并回流過夜。將溶劑蒸發(fā)，殘留物吸收于水中并以CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 95／5)純化。收集純級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)。殘留物干燥，產(chǎn)生0．61克(24％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-4-〔4-〔(2-苯基乙基)胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物27，熔點(diǎn)67．8℃)。實(shí)施例B5將3，5-二氯苯甲酰氯(1克)加至化合物31(2克)及三乙胺(0．5克)在CH2Cl2(25毫升)中的混合物中，混合物在RT攪拌1小時(shí)?；旌衔镉盟礈?。將有機(jī)層干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 97／3)純化。收集純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，產(chǎn)生0．34克(11．7％)(±)-反-3，5-二氯苯甲酸-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶酯(化合物33，熔點(diǎn)83．3℃)。實(shí)施例B6使用與實(shí)施例B5所述相同的反應(yīng)程序，使3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯與中間體8反應(yīng)，生成(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物43，熔點(diǎn)156．1℃)。實(shí)施例B7使用與實(shí)施例B6所述相同的反應(yīng)程序，使3，5-二甲基苯甲酰氯與化合物22反應(yīng)，生成(±)-反-N-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-3，5-二甲基苯甲酰胺(化合物21，熔點(diǎn)120．1℃)。實(shí)施例B8使用與實(shí)施例B6所述相同的反應(yīng)程序，使丙酰氯與(±)-順-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-1-(3，5-二甲基苯甲酰)-2-(苯基甲基)哌啶反應(yīng)，生成(±)-順-1-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕-1，3-二氫-3-(1-氧代丙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(化合物34)。實(shí)施例B9使鎂屑(0．25克)在THF中攪拌并回流。將溶于THF(15毫升)中的2-溴茴香醚(0．9克)逐滴加入，混合物攪拌且回流3小時(shí)。將溶于THF(15毫升)的中間體2(2．7克)加入，混合物攪拌且回流過夜?；旌衔镉盟礈?，將各層分離且水層以CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物干燥并進(jìn)一步以HPLC(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 100／0至98／2)純化。收集純級(jí)分并將其蒸發(fā)。殘留物懸浮于水／CH3OH／CH3CN 30／40／40中，濾出并干燥，產(chǎn)生0．2克(5．8％)(±)-反-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-〔4-羥基-4-(2-甲氧苯基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物17，熔點(diǎn)213．1℃)。實(shí)施例B10將(±)-順-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯(2．96克)在NaOH(20毫升)與二噁烷(50毫升)中的溶液攪拌且回流30小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，并將HCl(1N；20毫升)加入。將沉淀濾出，將水(100毫升)與CH2Cl2(10毫升)加入并再次過濾。將沉淀吸收于水中，加熱、冷卻、濾出并干燥。產(chǎn)物用HPLC(洗脫劑乙酸銨與CH3CN)純化。收集純級(jí)分，蒸發(fā)并干燥，產(chǎn)生1．09克(39％)(±)-順-1-〔1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶羧酸(化合物38，熔點(diǎn)259．1℃)。實(shí)施例B11將(±)-順-4-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)哌啶(4克)與2H，3H-1，3-苯并噁嗪-2，6-二酮(1．6克)在DMF(100毫升)中的混合物在80℃攪拌且加熱4小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，且殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH 98／2)純化。收集純級(jí)分并將其蒸發(fā)。將殘留物干燥，產(chǎn)生1．34克(25．5％)(±)-順-2-氨基-N-〔1-〔1-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺(化合物24，熔點(diǎn)121．1℃。實(shí)施例B12將2，4-二甲基-5-噻唑酸(0．080克)與1H-苯并三唑-1-醇(0．060克)加至CH2Cl2(5毫升)中的中間體22(0．100克)中?；旌衔飻嚢璨⒂诒?浴上在N2流下冷卻。將三乙胺逐滴加入。將(CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3(0．080克)的CH2Cl2(5毫升)溶液逐滴加入，并令反應(yīng)混合物在N2氣下溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后，將化合物用柱色譜法(洗脫劑(0．5％乙酸銨水溶液)／CH3OH／CH3CN 70／15／15升級(jí)至0／0／100)分離及純化。收集所希望的級(jí)分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生0．070克(±)-反-N-〔1-〔1-〔(2，4-二甲基-5-噻唑基)羰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕乙酰胺(化合物121)。實(shí)施例B13將(±)-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0．018mol)，中間體30(0．018mol)與異丙醇鈦(Ⅳ)(0．018mol)在2-丙醇(150毫升)中的混合物，在50℃與作為催化劑的活性炭載鉑5％(2克)在噻吩溶液(1毫升)存在下進(jìn)行加氫。待氫吸收后，將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)。殘留物吸收于H2O與CH2Cl2中，然后通過decalite過濾并以H2O洗滌數(shù)次。將有機(jī)層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用硅膠HPLC法(洗脫劑CH2Cl2／CH3OH／(CH3OH／NH3)95／4．5／0．5)純化。收集兩個(gè)純級(jí)分并將其溶劑蒸發(fā)。殘留物干燥，產(chǎn)生1．02克(±)-順-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物72)與0．77克(6％)(±)-反-1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-咪唑-2-基〕胺基〕-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶(化合物73)。實(shí)施例B14中間體23(0．0025mol)及3，5-二(三氟甲基)-1-異氰酸根合苯(0．0025mol)在CH2Cl2(25毫升)中的混合物在RT攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)且殘留物用CH3CN結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)生0．88克(54％)(±)-順-4-〔4-(乙酰胺基)-4-苯基-1-哌啶基〕-N-〔3，5-二(三氟甲基)苯基〕-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(化合物127)。
以下各表列出按照以上實(shí)施例(Ex．)之一制備的式(Ⅰ)化合物。表1
表2
表3
*d．b．意指直連鍵表4
表5
*d．b．意指直連鍵C．藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例C．1對(duì)物質(zhì)P誘發(fā)的豬冠狀動(dòng)脈舒張的拮抗作用將取自豬(用注射過量戊巴比妥鈉殺死)的冠狀動(dòng)脈碎片，以使內(nèi)皮位于外部的方式翻轉(zhuǎn)與裝配，用于記錄在器官浴(體積20毫升)中的等長(zhǎng)張力。將制備物浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。將該溶液維持在37℃，并通以O(shè)2／CO2(95／5)氣體混合物。待制備物穩(wěn)定化后，施用前列腺素F2α(10-5M)以誘發(fā)收縮作用。重復(fù)此步驟直到收縮反應(yīng)穩(wěn)定為止。然后，再次施用前列腺素F2α，并將物質(zhì)P(3×10-10M及10-9M累進(jìn)地)加入。物質(zhì)P誘發(fā)內(nèi)皮依賴性舒張作用。待將促動(dòng)素洗去后，將已知濃度的式(Ⅰ)化合物加入。待培育30分鐘后，再次在被測(cè)試化合物存在下，施用前列腺素F2a(10-5M)和與上述相同濃度的物質(zhì)P。由物質(zhì)P造成的舒張作用表達(dá)為對(duì)照條件下的舒張作用，且取對(duì)10-9M物質(zhì)P的百分抑制作用(％抑制作用)為被測(cè)試化合物的拮抗活性測(cè)量值。本發(fā)明化合物在某測(cè)試濃度的結(jié)果列于表6中。表6
實(shí)施例C．2對(duì)天竺鼠中物質(zhì)P誘發(fā)的血漿外滲的拮抗作用血漿外滲系通過將物質(zhì)P(2毫克／公斤)注射于雌性天竺鼠股動(dòng)脈內(nèi)而誘發(fā)。同時(shí)將伊文思藍(lán)染料(3．0毫克／公斤)注射入。于物質(zhì)P注射前1小時(shí)施用測(cè)試化合物或溶劑。待挑戰(zhàn)10分鐘后，檢視動(dòng)物于鼻部、前爪，及結(jié)膜的藍(lán)色著色現(xiàn)象(為血漿滲出的直接測(cè)量)。待挑戰(zhàn)30分鐘后，將動(dòng)物以吸入CO2氣體殺死，并檢視氣管及膀胱的藍(lán)色著色現(xiàn)象?；钚缘匾种莆镔|(zhì)P-誘發(fā)的血漿滲出的劑量系定義為使因強(qiáng)烈滲出而染上藍(lán)色的面積僅為鼻部、前爪、結(jié)膜、氣管或膀胱總表面積的1／3或更少的劑量。表7列出測(cè)試化合物的最低活性劑量(LAD)，以毫克／公斤為單位。表7
D．組合物實(shí)施例這些實(shí)施例中使用的“有效成分”(A．I．)涉及式(Ⅰ)化合物及其醫(yī)藥上可接受的加成鹽類、立體化學(xué)異構(gòu)形式或N-氧化物形式。實(shí)施例D．1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)與4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸騰的純水(4升)中。在3升此溶液中首先溶入2，3-二羥基丁二酸(10克)其后再溶入A．1．(20克)。后一種溶液與先前剩余的溶液合并，并將1，2，3-丙三醇(12升)及山梨糖醇70％溶液(3升)加入。將糖精鈉(40克)溶于水(500毫升)中，并將覆盆子精(2毫升)與醋栗精(2毫升)加入。將后一種溶液與前一種溶液合并，將水加入使體積達(dá)20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克有效成分的口服溶液。將所形成的溶液灌裝到適宜容器中。實(shí)施例D．2有薄膜包衣的片劑片劑芯的制備將A．1．(100克)、乳糖(570克)與淀粉(200克)的混合物充分混合，然后以十二烷基硫酸鈉(5克)與聚乙烯基吡咯烷酮(10克)的水(200毫升)溶液加濕。將濕粉末混合物過篩、干燥并再次過篩。然后將微晶纖維素(100克)及加氫的植物油(15克)加入。將全部充分混合并壓縮成片劑，得到10，000片各含10毫克有效成分的片劑。包衣層將乙基纖維素(10克)的CH2Cl2(150毫升)溶液加入甲基纖維素(10克)的變性乙醇(75毫升)溶液中。然后將CH2Cl2(75毫升)與1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。將聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。將后一種溶液加至前一種溶液中，再將硬脂酸鎂(2．5克)、聚乙烯基吡咯烷酮(5克)與濃縮的色素懸浮液(30毫升)加入，并將全部均質(zhì)化。將片劑芯置于包衣裝置中，以由此得到的混合物包衣。實(shí)施例D．3可注射溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(1．8克)與4-羥基苯甲酸丙酯(0．2克)溶于沸騰的注射用水(500毫升)中。待冷卻至約50℃后，邊攪拌邊加入乳酸(4克)、丙二醇(0．05克)與A．1．(4克)。將溶液冷卻至RT，并補(bǔ)充注射用水使體積達(dá)1升，得到包含4毫克／毫升A．1．的溶液。將該溶液以過濾法滅菌，并灌裝于無菌容器中。
權(quán)利要求
1．一種下式的化合物
其N-氧化物形式、醫(yī)藥上可接受的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1或2；m為1或2，其條件為若m為2，則n為1；p為0、1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價(jià)鍵或式-O-、-S-、-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；R1為Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基為任選地有羥基、C1-4烷氧基、氧代基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧代取代基取代；R2為Ar2；Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；R4為氫；C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；羧基；C1-4烷氧羰基或Ar3；R5為氫；羥基；Ar3；Ar3C1-6烷氧基；二(Ar3)C1-6烷氧基；Ar3C1-6烷硫基；二(Ar3)C1-6烷硫基；Ar3C1-6烷硫氧基；二(Ar3)C1-6烷硫氧基；Ar3C1-6烷磺?；欢?Ar3)C1-6烷磺?；?；-NR7R8；有-NR7R8取代的C1-6烷基；或下式的基團(tuán)
或
其中R7為氫；C1-6烷基；吡啶基或Ar3；R8為氫；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；咪唑基；有Ar3、C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；吡咯烷基；哌啶基；高哌啶基；嗎啉基或硫嗎啉基；R10為氫或C1-6烷羰基；R11為氫；鹵基或一-、二-或三(鹵基)甲基；Y為Y1或Y2，其中Y1為共價(jià)鍵；C1-6亞烷基；-NR7-或-C1-6亞烷基-NR7-；或Y2為-O-，其條件為R9不為羥基或C1-6烷氧基；R4與R5亦可共同形成式-O-CH2-CH2-O-或-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)；R6為氫；羥基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或Ar3C1-6烷基；Ar1為苯基；有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或鹵C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基及一-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；Ar3為苯基或有1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；且Het 為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在一個(gè)碳原子上有1或2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R8為氫；C1-6烷基；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；苯并噁唑基或苯并噻唑基；R9為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；氨基；一-或二(C1-6烷基)胺基；吡咯烷基；哌啶基；高哌啶基；嗎啉基或硫嗎啉基；且Het為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)可任選地在一個(gè)碳原子上有1或2個(gè)選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的取代基取代。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為有2個(gè)選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價(jià)鍵且=Q為=O。
4．權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的化合物，其中m、n及p為1。
5．權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的化合物，其中p為1；R4為氫；C1-4烷氧基C1-4烷基，苯基或有鹵基取代的苯基；R5為苯基；有苯基或有取代的咪唑基取代的胺基；或有鹵基取代的苯基；或R5為式(a-1)的基團(tuán)，其中Y為Y1和Y2，其中Y1為共價(jià)鍵、-NR7-或-CH2-NR7-；其中R7為氫或任選地有鹵基取代的苯基；Y2為-O-；R9為C1-6烷基；C1-6烷氧基；吡咯烷基；苯基C1-6烷基；有苯基C1-6烷基取代的咪唑基或Ar3；或R5為式(a-2)的基團(tuán)，其中R10為氫或C1-6烷羰基；R11為氫；或R4與R5共同形成式-C(=O)-NR3-CH2-NR7-的二價(jià)基團(tuán)，其中各R7均獨(dú)立地選自氫或苯基；且R6為氫。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；N-〔〔1-〔1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-苯基-4-哌啶基〕甲基〕乙酰胺；或1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基〕-4-〔4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺〔4．5〕癸-8-基〕-2-(苯基甲基)哌啶；1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕-2-〔〔4-(三氟甲基)苯基〕甲基〕哌啶；與1-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲?；?2-〔(3，4-二氟苯基)甲基〕-4-〔4-苯基-4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌啶基〕哌啶；其立體異構(gòu)體形式或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。
7．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，用作為醫(yī)藥品。
8．一種醫(yī)藥組合物，其中包含醫(yī)藥上可接受的載體，及作為有效成分的治療上有效量的權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物。
9．一種制備權(quán)利要求8的組合物的方法，其特征在于將醫(yī)藥上可接受的載體與治療上有效量的權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物充分混合。
1O．一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)使式(Ⅲ)中間體(其中R4、R5與R6如權(quán)利要求1中所定義)與式(Ⅱ)中間體(其中R1、R2、X、=Q、n、m與p均如權(quán)利要求1中所定義)在反應(yīng)惰性溶劑中，在還原劑存在下且任選地在適用催化劑存在下進(jìn)行還原性N-烷基化；
b)使式(Ⅳ)中間體(其中R2、X、=Q均如權(quán)利要求1中所定義且W1為適當(dāng)離去基團(tuán))與式(Ⅴ)中間體(其中R1、R4、R5、R6、X、=Q、n、m與p均如權(quán)利要求1中所定義)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適用堿存在下反應(yīng)；
c)使式(Ⅵ)的哌啶酮衍生物(其中R1、R2、R6、X、=Q、n、m與p均如權(quán)利要求1中所定義)與式(Ⅶ)中間體(其中M為適當(dāng)有機(jī)金屬部分且R4＇與權(quán)利要求1中定義的R4相同但不為氫)反應(yīng)；
以及，若希望，使式(Ⅰ)化合物按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)化作用彼此互相轉(zhuǎn)變；且若希望，進(jìn)一步將式(Ⅰ)化合物以酸類處理而轉(zhuǎn)變成有治療活性的無毒酸加成鹽；或相反地，將該酸加成鹽形式用堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿；且，若希望，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物其N－氧化物形式、醫(yī)藥上可接受的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中n為0、1或2;m為1或2,其條件為若m為2,則n為1;p為0、1或2;=Q為=O或=NR
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1206406SQ96199389
公開日1999年1月27日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月27日
發(fā)明者F·E·詹森斯, F·M·索門, D·L·N·G·蘇爾勒勞克斯, Y·E·M·范羅斯布羅克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司