專利名稱：提高有機體內(nèi)生物活性物質(zhì)和化合物釋放的裝置的制作方法
目前在開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的藥物中所面臨的最常見問題是如何在不降低新藥活性和損失其完整性前提下將這些新藥釋放到大腦中去，同時還能夠最大限度地減小新藥的全身性副作用。換言之，就是使新藥能夠越過或透過血腦屏障(BBB)。
國家精神衛(wèi)生研究所(NIMH)的一項研究表明在美國境內(nèi)，有超過三分之一的人在其一生中的某一階段會患有CNS功能紊亂癥。在國內(nèi)有近兩百萬的人群患有中風(fēng)癥，而中風(fēng)是美國第三大致死亡病因[17，18]。
當(dāng)Galvani在1791年發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)興奮的電學(xué)性質(zhì)后，人們就致力于使電學(xué)方法作為一種藥物釋放模型。Galvani公開了以伏打級(電壓)為主要刺激源，用來發(fā)現(xiàn)穩(wěn)流電源、電堆電源和電池電源，并且這些直流(DC)電對動物組織作用的新的研究也拓展了整個電生理學(xué)科的科學(xué)基礎(chǔ)。藥物可以透過皮膚進入人體是早已熟知的事實。皮膚對親脂性(脂溶性)物質(zhì)具有選擇滲透性，但對親水性物質(zhì)(水溶性物質(zhì))卻起著屏障的作用。在1747年，Veratti提出過利用直流電使親水性藥物透過皮膚進入皮下組織[5]。這種方式就演變成現(xiàn)今的離子電滲療法(表示離子轉(zhuǎn)運)在表1中列出了數(shù)種在某些病癥條件中可以通過離子電滲療法透過皮膚的藥物。
藥物 病癥1乙酸 骨化肌炎2阿斯匹林 類風(fēng)濕樣疾病3地塞米松和利多卡因腱炎，粘液囊炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4雙氯芬酸鈉肩胛骨-肱骨關(guān)節(jié)周炎，肘上踝炎5碘 纖維化，粘連，瘢痕組織，扳機狀指6 利多卡因 局部麻醉7 鋰Couty關(guān)節(jié)炎8 嗎啡 術(shù)后鎮(zhèn)痛9 匹魯卡因 泌汗試驗(膀胱纖維化)10吡咯芬 類風(fēng)濕樣疾病11檸檬酸鉀類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎12碘化鉀瘢痕組織13銀 慢性骨髓炎14水楊酸鹽 足底疣，瘢痕組織15氟化鈉 牙齒高敏反應(yīng)表1在有關(guān)癥狀中通過離子電滲療法給予的藥物這僅僅是可通過離子電滲療法通透的藥物或生物活性物質(zhì)中的一小部分。皮膚是一種參與機體與環(huán)境作用及適應(yīng)外界環(huán)境的多組成、多功能器官。它由真皮和表皮構(gòu)成。真皮厚度由頭皮的1mm至背部的4mm之間變化。血管、淋巴管、神經(jīng)末梢、發(fā)囊、皮脂腺、和汗腺都位于真皮中。表皮厚度是在0．075-0．15mm范圍內(nèi)，但是在掌心和足底部位的表皮厚度會最多達到0．6mm。許多親脂性藥物可以很容易地透過人體皮膚，例如治療運動性疾病的東莨菪堿、治療高血壓的可樂定、和用于心絞痛的硝酸甘油。對于這些藥物，載藥庫和機體之間的藥物濃度梯度要足夠高，以使藥物以治療劑量的速率透過皮膚并釋放到機體內(nèi)。然而，親水性藥物卻不是這種(釋放)方式[20]。
由于親水性藥物不能以局部施用方式達到治療劑量的藥物的釋放，所以采用常規(guī)給藥方式是可取的，例如口服或非腸道全身性給藥。但是，這些給藥方式存在著一些缺陷。
首先，全身性給藥將會受到肝臟內(nèi)的酶作用，從而使很多藥物滅活。另外，由于與食物的相互作用、胃腸道內(nèi)的失活、疾病狀況和共存藥物等因素的影響，口服給藥可產(chǎn)生吸收不完全性和不穩(wěn)定性。還有，口服給藥會增加全身循環(huán)中藥物濃度的波動。因此會出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，或者低于治療水平血藥濃度的現(xiàn)象。
這些問題已經(jīng)成為并且仍然是許多科研中所要面臨的難題，在許多情況中這些問題僅僅是被部分地解決了，研究中采用了包括口服前體藥物和控釋制劑在內(nèi)的多種解決方法。然而，利用離子電滲療法也可以解決同樣的問題。利用電流作為外部動力時，親水性藥物會很容易地透過皮膚表皮層。
許多種類的藥物可選擇作為離子電滲療法的作用物。最適合于離子電滲療法的是那些分子量相對較低的藥物，文獻還證明利用這項技術(shù)還能夠成功地將一些較大的肽和激素釋放到體內(nèi)[5，3，6]。
離子電滲療法選用直流電流和蓄電電流作為電流源。直流電可使每單位的應(yīng)用電流產(chǎn)生最大的轉(zhuǎn)運離子，這是由于在其過程中電流是不間斷的[7]。
根據(jù)歐姆定律V=IRV是電壓，I是電流，而R是電阻，由此可見，在治療過程中，體系內(nèi)電壓與皮膚或其他組織的阻抗有關(guān)。
許多研究者認(rèn)為親水性物質(zhì)主要是經(jīng)汗腺導(dǎo)管、皮脂腺、發(fā)囊和皮膚缺損部位透入體內(nèi)(Shunt Pathway原理[3，10，23，4])。
根據(jù)回轉(zhuǎn)閾控原理，皮膚滲透性會因皮膚兩側(cè)電勢的出現(xiàn)而發(fā)生變化[5，6]。Jung等人在1983年時發(fā)現(xiàn)α-螺旋多肽的存在是皮膚通道形成的必要結(jié)構(gòu)條件[12]。當(dāng)在生理性膜的兩側(cè)形成一定電勢時，出現(xiàn)隨電壓而變化的回轉(zhuǎn)螺旋波。在采用了直流電流的離子電滲療法過程中，由于“人工支路”的形成而使皮膚滲透性增加[5，6]。
下列是影響皮膚在離子電滲療法中滲透性的因素-分子量-電流密度-皮膚阻抗-離子傳導(dǎo)率-藥物溶液的pH值-離子價-離子電滲療法的持續(xù)時間-溶液中藥物離子的濃度在理想情況下，機體僅能夠接受皮膚接觸電極上的10％的物質(zhì)。實際上，機體可接受的物質(zhì)量介于1-10％之間。
在治療中，推薦的電流密度為每平方英寸電極表面的電流值小于1mA[7]。
法拉第第一電學(xué)定律指出在電解過程中，由電極上釋放(或溶解)出的物質(zhì)量與電解質(zhì)數(shù)量成正比例關(guān)系。
電解質(zhì)指的是那些能夠解離成被稱為離子的正電性和負(fù)電性顆粒的電流傳導(dǎo)物質(zhì)，而這兩種離子分別向負(fù)電性電極和正電性電極(陰極和陽極)遷移，并且在電極上放電，這樣就形成了電流。最常見的電解質(zhì)是酸、堿、和鹽，當(dāng)這些物質(zhì)溶解在如水或醇的極性溶劑中時會發(fā)生電離。作為溶劑的基本要求是它們可以導(dǎo)電并且具有電偶極。
極性溶劑由帶有氫鍵的強偶極分子組成。水是極好的極性溶劑，并且它的介電常數(shù)很高，而介電常數(shù)的意義是當(dāng)物質(zhì)作為介質(zhì)時，其分離成電性相反的兩種電荷的作用的難易。介質(zhì)的介電常數(shù)越高，介質(zhì)就越容易分離成電性相反的兩種電荷，這是那些可在電流作用下遷移的電離分子的基本特性，離子電滲療法也是如此。
表2列出了一些常用極性溶劑的介電常數(shù)。列出的常數(shù)值是指相對于測定條件下的真空值，溶劑所具有的單位介電常數(shù)。
溶劑介電常數(shù)(ε)(20℃)水 80甘油46乙二醇 41甲醇33乙醇25正丙醇 22在可選用的極性溶劑或它們的混合物中，溶解及隨后發(fā)生電離的程度都可以通過加入形成緩沖體系的適當(dāng)電解質(zhì)來進行改善和調(diào)節(jié)。
Seddiqui等人[22]發(fā)現(xiàn)在被動吸收中，pH值較高時的通透速率最高(9．4和11．7)，而這時的利多卡因主要是非電離的形式。另一方面，利多卡因在3．4-5．2的pH條件下主要以電離形式存在。
在離子電滲療法中，藥物并不進入很深的深度。當(dāng)右側(cè)的施加電流為5mA而左側(cè)施加電流為0mA并且持續(xù)通電20分鐘后，被檢測出的放射性標(biāo)記地塞米松的最大透入深度是右側(cè)的1．7cm，本試驗的受試對象是猴子髖關(guān)節(jié)囊部位(Glass等人的[9])。
就電泳而言，不僅可以采用直流電，其它由整流系統(tǒng)輸出的具有固定極性和交替極性的差示脈沖電流(diadinami、波形、脈動形)也適于采用。
還可以利用或結(jié)合不同類型的能量。例如，我們可以將離子電滲療法與超聲、磁場、升溫等結(jié)合起來應(yīng)用。
當(dāng)選擇物質(zhì)的極性時，一定要考慮到所有帶有正電性的金屬、局部麻醉藥、生物堿和抗生素的全部離子。因此，這些離子必須是由陽極引入的。另一方面，所有非金屬離子和酸根基團離子都帶有負(fù)電性，它們是由陰極引入的。一系列令人感興趣的試驗結(jié)果證明通過離子電滲療法，能夠成功地將藥物和其他化學(xué)物質(zhì)引入到動物大腦內(nèi)[15，1]。3．藥物動力學(xué)3．1藥物跨膜轉(zhuǎn)運中的物理化學(xué)因素藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、和排泄的所有過程都涉及其跨(細(xì)胞)膜過程。藥物的重要特性是指分子的大小和形狀、電離度、和其電離體和非電離體的相對脂溶解性。
被動轉(zhuǎn)運藥物跨膜方式既可以是被動過程，也可以是那些利用了參與膜組成的原理來達到過程。通過被動擴散，那些具有足夠脂溶解度的非離子脂溶性化合物和極性水溶性物質(zhì)都可以通過膜的脂部分。這種轉(zhuǎn)運與膜兩側(cè)的濃度梯度成正比例關(guān)系。分配系數(shù)越大，膜內(nèi)的藥物濃度越高，擴散速率就越快。水的大量流動可以攜帶任何種類的水溶性分子，但這些分子必須足夠小，以使其能夠穿過通道。濾過是許多小的、水溶性的、極性和非極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運的常規(guī)機理。
內(nèi)皮毛細(xì)細(xì)胞帶有較大的通道(40)，如白蛋白大小的分子可穿過該通道，但其自血漿流入細(xì)胞外液的量有一定限度。相反，腸上皮和絕大多數(shù)細(xì)胞膜的通道直徑大約都是4，僅能夠允許水分、脲和其他水溶性的小分子通過。分子量大于100-200的那些物質(zhì)通常不能穿過細(xì)胞膜。許多無機離子因其足夠小而能夠通過膜內(nèi)通道，但是這些離子在細(xì)胞膜兩側(cè)的濃度是由跨膜電位決定的。
弱電解質(zhì)和pH的影響許多藥物是弱酸或弱堿，并且它們在溶液中的存在形式既可以是非電離型的也可以是電離型的。部分非電離藥物是脂溶性的，較容易透過細(xì)胞膜進行擴散。相反，部分電離藥物通常因其低脂溶性而不能夠透過脂質(zhì)膜，或由于其大小而不能穿過膜通道。如果弱電解質(zhì)的電離部分能夠穿過膜通道，或透過膜，它們將以與無機離子相同的方式、順著跨膜電位進行分布。
載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運并不是所有藥物的跨膜轉(zhuǎn)運都是被動過程。主動轉(zhuǎn)運是許多有機酸和堿跨經(jīng)腎小管、脈絡(luò)叢和肝細(xì)胞的快速運輸方式。被轉(zhuǎn)運的物質(zhì)是逆電化學(xué)梯度進行運輸。
Na+跨上皮細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運形成了跨細(xì)胞流。蛋白和其他大分子通過胞飲作用(一泡狀運輸形式)而緩慢地透過上皮細(xì)胞。
3．2藥物的吸收了解藥物如何被吸收是極其重要的。吸收速率會影響藥物作用時間，同時它也是一個決定給藥劑量的重要因素。另外，對藥物吸收的考慮通常也影響著給藥途徑的選擇。
影響吸收的因素所有給藥部位的藥物吸收都取決于藥物的溶解性。以水溶性形式給予的藥物的吸收要比以油性溶液、懸浮液或固體形式給予的藥物更快。對于那些以固體形式給予的藥物，它們的溶解速率將成為吸收的限定因素。吸收部位的局部狀況將改變?nèi)芙庑浴Ｒ虼?，在胃液的低pH環(huán)境中，許多酸性藥物將由于其在胃液中產(chǎn)生沉淀以及溶解遲緩而使吸收緩慢。極其不溶的物質(zhì)幾乎不能被消化道吸收。藥物濃度影響著吸收的速率。
以高濃度溶液食入或注射的藥物的吸收比低濃度溶液藥物的吸收更快。吸收部位的循環(huán)狀況也影響著藥物的吸收。由按摩或局部熱作用而產(chǎn)生的血流增加也能夠提高對藥物的吸收。與藥物接觸的吸收表面的面積也是一個重要的藥物吸收速率決定因素。
相比于腸胃外給藥的口服給藥通常，首先根據(jù)具體所給的藥物對給藥途徑進行選擇，其次根據(jù)對不同給藥途徑優(yōu)缺點的了解來選擇給藥方式?？诜z入是一種最古老的給藥方式?？诜緩浇o藥的缺點在于對胃腸粘膜造成刺激而導(dǎo)致嘔吐；一些藥物由于消化酶和胃內(nèi)的低pH環(huán)境而受到破壞；以及與食物形成不能被吸收的復(fù)合物。自胃腸道吸收的藥物在其進入體循環(huán)前已經(jīng)在肝臟內(nèi)進行了徹底代謝。藥物的胃腸外注射比口服給藥具有某些確定的優(yōu)點。例如，腸胃外給藥基本能使藥物以活性體形式吸收。腸胃外給藥的吸收比口服給藥更快、更可以預(yù)見。在急癥治療中，腸胃外給藥尤其有用。若患者意識喪失、不配合、或不能夠記憶起任何已經(jīng)食入的東西，腸胃外給藥就成為必經(jīng)的給藥途徑。藥物注射也有其缺陷必須保持嚴(yán)格的無茵以避免感染；當(dāng)不需要時也可能進行血管內(nèi)注射；注射時會伴隨有疼痛感；當(dāng)自我治療過程是必不可少的過程時，患者通常很難自己進行注射。同時腸胃外給藥比口服給藥昂貴且安全性低。
口服攝入藥物自胃腸道吸收的速率通常與該混合物的脂溶性成比例。若藥物是弱酸或弱堿，它的非電離體脂溶性更高，胃腸道內(nèi)的pH將成為主要的決定因素。作為脂溶性非電解質(zhì)的醇通過跨胃腸粘膜的擴散作用而被很快地吸收入血液中。季銨化合物和其他完全電離的脂溶性藥物將被緩慢地吸收。其他藥物的非電離體即使是脂溶性的，但是這些藥物的吸收仍很低。
那些在胃液pH環(huán)境中主要以電離形式存在的弱堿，例如奎尼丁和麻黃堿，通過胃粘膜的吸收很少，但主要經(jīng)腸粘膜吸收。在酸性胃內(nèi)容物中主要以非電離形式存在的弱酸，例如水楊酸類和巴比妥類，將很容易被胃吸收。
如果胃內(nèi)容物是堿性，酸性化合物會更多地電離，并且可能會減緩吸收。然而，胃內(nèi)pH值還影響著藥物的溶解性和固體劑型的溶解。另外，胃內(nèi)pH變化的單純作用可能會相對地減小，因為許多藥物的吸收主要是由腸道吸收的，這是由于腸粘膜具有較大的表面積。同樣地，如果胃排空延遲，許多藥物的吸收也會減緩和降低。
如果攝入的藥物在胃腸液中不穩(wěn)定，或著與食物或胃腸內(nèi)的其他內(nèi)容物結(jié)合，消化道內(nèi)的吸收將會減少。同時食入的食物會因其能延緩胃排空而使吸收延遲。有時，那些會被胃液破壞的藥物或產(chǎn)生胃刺激的藥物將以包衣劑型來給藥，這樣可以避免藥物在胃內(nèi)溶解。然而，一些藥物的腸溶包衣制劑也可能在腸內(nèi)不溶解，因此減少了藥物的吸收。
一些制劑在胃液內(nèi)的溶解速率可能會相當(dāng)不穩(wěn)定，這是由于影響藥物吸收的胃腸pH值、胃排空、腸蠕動和其他生理因素發(fā)生了變化。還有，胃腸道內(nèi)的緩慢吸收通常是不完全和不穩(wěn)定的。那些用于瞬時治療的藥物將不能制成緩釋的形式。相反地，緩釋制劑對于那些本身已具有較長作用時間藥物也是不必要的。同時，一些藥物的緩釋制劑可能會不安全。
舌下給藥口腔粘膜內(nèi)進行的吸收很快，并且與消化道內(nèi)的低水平吸收相比，經(jīng)此途徑給藥可以達到較高的血藥濃度。得到這樣的結(jié)果是由于減少了藥物經(jīng)過肝臟時的代謝，還由于藥物不會因胃腸分泌或與食物形成復(fù)合物而受到破壞。但是，那些味感不好或產(chǎn)生刺激的物質(zhì)將不能經(jīng)此途徑給藥。硝酸甘油及其他藥物通過舌下途徑給藥的吸收很快。當(dāng)藥物適于這種給藥方式時，舌下給藥是一種慣用的給藥方法。
直腸給藥當(dāng)口服攝入藥物因嘔吐或患者意識喪失而不能采用時，直腸給藥是經(jīng)常利用的給藥方式。另外，吸收的藥物在進入全身循環(huán)前不需經(jīng)過肝臟。然而，直腸吸收通常不穩(wěn)定且不完全，并且許多藥物對直腸粘膜產(chǎn)生刺激。腸胃外給藥的主要途徑是靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)給藥。自皮下和肌肉內(nèi)部位吸收的脂溶性藥物經(jīng)毛細(xì)膜簡單擴散到血液中去。
脂溶性藥物穿過內(nèi)皮膜內(nèi)相對較大的含水性通道而被吸收；較大的分子，例如蛋白，能夠取道淋巴管通道進入到循環(huán)中；一些大分子和微晶物質(zhì)就地經(jīng)吞噬作用而被吸收。某些刺激性的和高滲的溶液只能通過這種途徑給藥。靜脈內(nèi)的反復(fù)注射要取決于靜脈開放性。
油性載體內(nèi)的藥物將不能通過這種途徑給藥。皮下部位上的注射僅適用于那些對組織不產(chǎn)生刺激性的藥物。經(jīng)肌肉內(nèi)注射后的水溶性藥物能被很快地吸收。不能經(jīng)皮下注射的刺激性藥物通常可以經(jīng)肌肉內(nèi)注射給藥。偶然的情況下，直接將藥物注射如動脈，以使藥物的作用定位在某些組織或器官內(nèi)。有時在局部腫瘤的治療中，抗腫瘤劑采用這種方式給藥。
陰道給藥當(dāng)其他給藥途徑因為某些原因而不宜采用時，有時陰道內(nèi)給藥也是可取的。
鞘內(nèi)給藥通常，血腦屏障和血-腦脊(髓)液阻斷或減少藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)(CNS)。因此，當(dāng)需要對腦膜或腦脊椎產(chǎn)生局部和快速的藥物作用時，如在脊髓麻醉或急性CNS感染中，有時需要將藥物直接注射入脊髓蛛網(wǎng)膜空間內(nèi)。
腹膜內(nèi)給藥腹腔具有很大面積的供藥物快速進入體循環(huán)的吸收表面。腹膜內(nèi)注射是一種常規(guī)的實驗室方法，但是在臨床中卻很少利用。腹膜內(nèi)注射的危險性及造成的粘連都不能確保此給藥途徑的日常采用。然而，腹膜透析有時在毒性藥物治療中卻是一種可利用的方法。
肺部給藥氣態(tài)和揮發(fā)性藥物可以被吸入并且經(jīng)肺上皮和呼吸道粘膜吸收。此途徑給予的藥物可很快地進入到循環(huán)中。例如，可以將藥物溶液霧化并將氣相中的微細(xì)液滴吸入。
局部施用粘膜。為了發(fā)揮局部作用，可首先將藥物涂敷在結(jié)膜、鼻咽、口咽、陰道、結(jié)腸、尿道和膀胱的粘膜上。某些情況中，將止尿激素涂敷在鼻粘膜上的目的是為了使其全身性吸收。
皮膚。一些藥物很容易從完整無損的皮膚上透過。
由于皮膚表皮起著脂質(zhì)屏障的作用，那些藥物的吸收與其脂溶性成正比。4．血腦屏障早已熟知的是，大部分大腦和脊髓都由一種特殊的分泌清液包圍著，該清液稱為腦脊液(CSF)?；瘜W(xué)物質(zhì)例如代謝物在消化道內(nèi)的運動相對自由，但是卻不能自由進入CSF。所以，血液中的糖、氨基酸、或脂肪酸的濃度會發(fā)生起伏，而CSF中的物質(zhì)濃度卻相對穩(wěn)定。同樣對于激素、抗體、某些電解質(zhì)、和許多藥物而言，它們也有類似的情況。當(dāng)將藥物直接注射如血液中時，它們在周圍組織中迅速起作用，例如在肌肉、心臟或腺體中，但是對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用卻很弱或者沒有作用。
然而，當(dāng)給予的藥物進入CSF中時，同樣的物質(zhì)將產(chǎn)生引發(fā)和增強的作用。結(jié)論是注射入血液中的藥物并不能以足夠的速率和有效的濃度進入到CSF中去。
大腦保持其環(huán)境穩(wěn)定的方式通常被認(rèn)為與血腦屏障(BBB)有關(guān)。
一旦物質(zhì)尋找到進入CSF的途徑，那么它們將能夠自由地進入到大腦組織中去[13]。相對較大的親水性分子要進入CNS，就會由于BBB的存在而受到限制[25]。BBB將大腦與血液循環(huán)分隔開來并與大腦的自身平衡有關(guān)。BBB位于大腦微管中間并且由各種不同類型的細(xì)胞造成，例如內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管周圍巨噬細(xì)胞、和周皮細(xì)胞、大腦和內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成了BBB的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)和功能基礎(chǔ)。
鼻腔和嗅覺鼻腔外鼻常用來描述外鼻的是鼻尖或鼻頭、鼻基底(包括了鼻孔)、鼻根(鼻骨與上鼻殼相連之處)、鼻背(在鼻根和鼻尖中間)、和鼻梁(鼻背的上部)。僅有上部三分之一的外鼻有骨骼，下部的三分之二是軟骨性的。
內(nèi)鼻在鼻子的兩側(cè)是前后都開口的鼻孔。后鼻孔也稱為鼻后孔。鼻前庭是指由皮膚連接的前鼻腔部分。鼻中隔將鼻子分成兩個鼻窩。鼻子的外壁是在解剖學(xué)方面比較復(fù)雜的一個區(qū)域。其有四個鼻甲或鼻窩。自下而上的名稱是下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲和頂鼻甲。下鼻甲粘膜中含有很豐富的血管并且是直立的。幾個鼻道也根據(jù)其外面覆蓋的鼻甲而取名。
在上鼻甲和頂鼻甲的上面是蝶骨(sphenosthmoid)隱窩，隱窩中開有蝶骨竇。在下鼻道的外側(cè)壁粘膜下有豐富的血管(蝶腭血管分支)。
外部和內(nèi)部的頸動脈系統(tǒng)都向鼻子供血。此處的靜脈血流是十分重要，因為內(nèi)眥靜脈的部分靜脈血要流至眼下靜脈，并且最終將達到(鼻)竇內(nèi)。然而，大部分靜脈血流將向下經(jīng)過面部前靜脈。
鼻淋巴液的量很大并且與靜脈流平行。
嗅覺區(qū)位于上鼻甲上面的鼻穹隆內(nèi)。嗅(覺)毛是自嗅覺區(qū)表面延伸，直至深植于(鼻)粘膜內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)。
產(chǎn)生嗅覺的神經(jīng)纖維在鼻腔上部和后部粘膜中都有著相應(yīng)的源細(xì)胞。整個嗅覺粘膜的面積大約有2．5cm2。中樞內(nèi)的嗅覺絲是極細(xì)的無髓鞘神經(jīng)纖維，該神經(jīng)纖維聚集成小束，其外部纏繞著Schwann細(xì)胞，該神經(jīng)纖維通過篩骨篩板直至嗅蕾。二尖瓣軸突和tifted細(xì)胞都伸至嗅道內(nèi)，該嗅道沿著篩板的嗅溝到達大腦。一些(嗅覺)神經(jīng)纖維最終金額伸至丘腦和下丘腦的內(nèi)背側(cè)核。嗅覺刺激和感情刺激之間的密切聯(lián)系并不令人驚奇，因為它們在邊緣系統(tǒng)中有著共同根源。
根據(jù)Bell的報導(dǎo)[27]，嗅覺系統(tǒng)直接將神經(jīng)自主性信號和神經(jīng)生理信號輸入到扁桃體，偶然也傳到次級場(hypocampus)。因此，當(dāng)患者患有軀體癥狀化功能紊亂癥的標(biāo)準(zhǔn)癥狀時，那么很小的化學(xué)刺激都會引起病人邊緣機能障礙。還有報導(dǎo)[29]說鼻通道內(nèi)不存在血腦屏障，邊緣結(jié)構(gòu)(例如扁桃體、嗅蕾、和次區(qū))很容易受刺激。因此，嗅覺神經(jīng)可以直接將毒素轉(zhuǎn)運至邊緣系統(tǒng)。這就導(dǎo)致了包括失憶、腸刺激和偏頭疼在內(nèi)的癥狀。
Shipley[28，16]等人提出，物質(zhì)可能經(jīng)過鼻上皮后轉(zhuǎn)運到大腦內(nèi)，而且因此有可能影響神經(jīng)元功能，包括可能作用于大面積CNS。
6．眼神經(jīng)傳導(dǎo)視覺的視神經(jīng)分布在眼球內(nèi)。多數(shù)視神經(jīng)纖維是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)層內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞中傳入傳出的。另外，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜都是大腦的組成部分，這些視神經(jīng)纖維是由神經(jīng)膠質(zhì)組成。
約4cm長的視神經(jīng)直接向后延伸，中間經(jīng)過視神經(jīng)管進入顱腔內(nèi)，并且與視神經(jīng)交叉連接。視神經(jīng)被包在三個神經(jīng)鞘內(nèi)，一直延伸至眼球后部。所以，視神經(jīng)和大腦直接相連。
Itaya和Van hoesen[11]指出，當(dāng)眼內(nèi)注射麥胚凝集素-辣根過氧化物酶后，那些標(biāo)記的上丘腦灰質(zhì)層表面神經(jīng)元的傳導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生退化。該文獻是一篇綜述性文章，報導(dǎo)了傳導(dǎo)神經(jīng)元對麥胚凝集素-辣根過氧化物酶的轉(zhuǎn)運，該文獻研究了雞、大鼠和猴子[8]經(jīng)眼內(nèi)注射后，共軛物在視覺系統(tǒng)內(nèi)的分布情況。
7．口腔口腔前部為唇，后部為前咽門弓，下部為嘴底、上部是硬腭和軟腭。
口腔分為上下兩部分牙槽和牙齒首先，一側(cè)是位于唇和面頰之間的嘴前庭，而另一側(cè)是牙齒和牙槽；其次，口腔通過牙齒和牙槽與外界隔開。當(dāng)嘴部閉合時，舌頭幾乎占滿整個口腔?？谇粌?nèi)呈輕微的負(fù)壓，這樣可以保證舌頭與硬腭和軟腭吸附在一起，從而保持嘴部合攏。舌分為下列幾部分舌尖、舌邊緣、舌體、舌根、和舌腹面。舌頭表面是粘膜并且是自嘴底延伸出來。在舌尖下有一個粘膜折迭，該折迭形成固系帶，將舌頭與嘴底相連。在嘴底和舌頭之間是舌下空間。
舌下空間介于下頜骨前部和后部之間；后壁是由舌莖突肌肉、腭舌肌肉和舌骨組成。頂部是由下頜舌骨肌形成?？谇簧掀ぞ€是由角質(zhì)化復(fù)層鱗狀上皮組成，該上皮組織在某些點較厚，例如牙槽邊緣以及硬腭與下面骨膜相連的部分。
口腔內(nèi)還有小唾液腺，它們在上皮下聚集，并且某些區(qū)域較多，但其他區(qū)域較少。
通常，出生后的腭就由三部分組成硬腭、軟腭和懸雍垂。它們的表面是無纖毛粘膜，該粘膜與牙槽相連并且在中線處會合。這些粘膜形成了口腔硬腭表面的皺褶。軟腭自后線處相連。嘴部閉合時軟腭位于舌頭上面，當(dāng)開口時軟腭懸于舌上部。硬腭支撐著鼻底，并且其表面覆蓋有致密粘膜。
管脈供給頸外總動脈通過舌動脈向舌部供血，通過舌下動脈向嘴底供血，經(jīng)面部動脈向面部供血，經(jīng)上行咽動脈和下行腭動脈向腭供血。下行腭動脈源自上頜骨內(nèi)動脈。靜脈血流是經(jīng)帶有相同名稱的靜脈流走，而這些分別源自面部靜脈、翼狀靜脈叢和竇內(nèi)靜脈。
淋巴液是經(jīng)骸下區(qū)、下頜下和腮腺口結(jié)點流至內(nèi)頸靜脈。舌根和嘴底淋巴流分別流向同側(cè)和對側(cè)。
8．直腸直腸自結(jié)腸帶始，匯合成連續(xù)的縱肌膜。由于肛提肌的傾斜，直腸直接向后至直腸旁空間，但位于骨盆隔的下后方，并到達坐骨直腸溝的頂部。直腸空間是由腹膜、腹內(nèi)填充物和骨盆側(cè)壁組成，直腸居中而肛提肌在其下面。
三分之二的直腸與骶骨凹的曲線相同，但是與肛提肌同高；直腸與肛門相連，自肛門起它突然向后下方延伸。
直腸后部關(guān)連的是骶骨、尾骨、恥骨直腸肌和骶骨中血管。直腸前部相連的組織根據(jù)性別的不同而不同。對于男性，腹膜外直腸自下而上至前列腺、精囊、精管和膀胱。對于女性，腹膜下的直腸隨即貼附在陰道后壁。
動脈供血結(jié)腸和直腸是由腸系膜上動脈和腸系膜下動脈供血。腸系膜上動脈自主動脈前方上行，但位于腹膜動脈軸下方。腸系膜下動脈自主動脈上行至十二指腸第三部分的下表面。
腸系膜下動脈的終結(jié)部分向下經(jīng)過骨盆上口進入結(jié)腸系膜，成為直腸上動脈，然后分成左右兩支，再進一步分成前終動脈和后終動脈，并向直腸供血。直腸下動脈向直腸下部供血。在肛道和直腸下部的粘膜下層內(nèi)，三條直腸血管組成一個綜合的解剖學(xué)構(gòu)造。
靜脈到流直腸靜脈由直腸上靜脈和直腸中、下靜脈組成，直腸上靜脈與腸系膜下靜脈和體系口相連，而直腸中靜脈和直腸下靜脈經(jīng)髂骨靜脈進入體循環(huán)靜脈。直腸上靜脈叢位于肛道上部粘膜下，在直腸下方約2cm處。因此，直腸壁內(nèi)有五或六個靜脈會合處；首先，它們進入粘膜下，隨后經(jīng)過肌肉膜進入直腸周圍脂肪內(nèi)，在這里它們匯成兩條主靜脈，或一條直腸上的干靜脈。直腸中靜脈相對并不重要，但是直腸下靜脈與椎叢相連，這些椎叢圍繞在脊髓外。因此，一些化合物可由直腸下靜脈經(jīng)過椎叢進入脊液中，然后進入到脊髓和大腦中。
9．陰道陰道是一個彈性纖維肌通道，它源自外陰，并以60-70°的角度向上行至水平狀，它并不是通常所想象的那樣筆直，而是向后呈角狀。陰道有一個上盲端，但盲端并不是全部，陰道外口經(jīng)過其前上壁與子宮頸相連。
根據(jù)與子宮頸的聯(lián)系，陰道穹窿被分成四個區(qū)域較寬的后穹窿、較窄的前穹窿、兩個外側(cè)穹窿。后穹窿壁約厚10cm，而前穹窿壁約厚8cm。穹窿入口處功能性地被相互合在一起的陰唇封閉起來。
若將穹窿壁分開，對于未經(jīng)產(chǎn)已婚婦女，其陰道下端的直徑約為4-5cm，而上端直徑是下端的兩倍，但是陰道的寬度和長度卻有著顯著的個體差異。功能性寬度的變化范圍取決于周圍肌肉的緊張性和收縮度。
陰道表面是復(fù)層鱗狀上皮，該上皮覆蓋并延伸到陰道子宮頸，最遠至子宮頸管外口。通常，該表面不發(fā)生角質(zhì)化。該上皮是多層組織，立方體形的細(xì)胞是上述鱗狀細(xì)胞連續(xù)產(chǎn)物。
上皮中不含有任何種類的腺體。
陰道分泌物是由組織液、上皮屑、電解質(zhì)、蛋白和乳糖組成。乳糖的含量隨上皮內(nèi)的糖原水平而定，成年健康婦女的陰道內(nèi)存在有德得來因桿菌，其濃度是0．75％。
陰道內(nèi)的pH值是變化的，其上部的pH值最高，這是由于混合了堿性子宮頸粘液。由于測定方法的不同，測定的pH值也不同，但是被廣泛接受的陰道pH范圍是4．0-5．5，平均值是4．5。在月經(jīng)期間，堿性血流使pH值升至5．8-6．8。
陰道不僅分泌物質(zhì)；它還吸收水分、電解質(zhì)和低分子量物質(zhì)。陰道的吸收和再吸收被肯定是發(fā)生在陰道下部的外隱窩內(nèi)。
位于上皮下是一個上皮下連續(xù)層，該層含有彈性組織。該層外是肌肉膜，肌肉膜內(nèi)的纖維幾乎都以交又螺旋方式排列。肌肉層外側(cè)是厚的連續(xù)組織鞘。陰道壁自身及其周圍的組織都含有豐富的血管，所以在受傷和手術(shù)過程中通常會流血。
新生兒(10-14天)陰道的pH值達到7，這種狀態(tài)一直保持到近青春期，當(dāng)整個卵巢功能完備后，陰道就具有上述性質(zhì)。
在懷孕期間，糖原含量升至最高，陰道也達到最高酸性(pH3．5-4．5)。絕經(jīng)后，上皮萎縮，糖原減少。德得來因桿菌的數(shù)量減少，pH值升至6-8。因此，陰道內(nèi)的離子電滲療法要考慮到患者年齡和陰道pH值的因素。
管脈連接動脈。有(1)陰道主動脈；(2)子宮動脈分支；(3)陰部內(nèi)動脈分支；(4)直腸中動脈和直腸下動脈的細(xì)支。陰道動脈通常是髂內(nèi)動脈的一個分支(或幾條分支)，但它自子宮動脈的第一部分中起源。它向前行并內(nèi)行至闊韌帶下，到達陰道外穹窿。
在陰道壁中，其解剖學(xué)結(jié)構(gòu)是子宮頸循環(huán)動脈的不對稱分支。陰道下部由直腸中動脈和直腸下動脈以及陰部內(nèi)動脈分支供血。
靜脈。靜脈叢圍繞著陰道，而這些靜脈也是那些包圍在膀胱和直腸周圍的靜脈叢，該靜脈叢經(jīng)過分支流入髂內(nèi)動脈，并且這些靜脈分支伴隨著與其相應(yīng)的動脈。
骨盆靜脈通常也伴隨著動脈并且以相同的名稱命名。有時，一條動脈對應(yīng)了兩條靜脈。陰道周圍靜脈叢、尿道膀胱結(jié)點和肛門直腸結(jié)點都最終流入髂內(nèi)靜脈。靜脈又自直腸返回，而骨盆內(nèi)結(jié)腸取道腸系膜下靜脈肌肉系統(tǒng)口。骨盆血管叢和靜脈與椎叢的骶骨前管和腰管連接。這可能就是為什么當(dāng)子宮內(nèi)出現(xiàn)腫瘤后脊椎和大腦也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤的原因。
各骨盆內(nèi)臟的液體流入包繞在其壁上的靜脈叢。膀胱、尿道陰道和直腸靜脈叢與雙側(cè)髂內(nèi)靜脈相連。在骨盆底，內(nèi)臟靜脈叢與椎外靜脈叢接合，該椎外靜脈叢纏繞在整個脊柱外。而椎外靜脈叢又與椎內(nèi)靜脈叢相連，該椎內(nèi)靜脈叢中的血液來自于內(nèi)臟。由于該靜脈系統(tǒng)內(nèi)幾乎沒有瓣膜，因此使骨盆內(nèi)臟的腫瘤疾病有可能傳播到椎骨內(nèi)。
對于為婚配女子，處女膜成為陰道內(nèi)離子電滲療法的障礙物。
處女膜在發(fā)育成熟和婚配前，處女膜是一個脆弱的不完整膜，該膜位于陰道入口。該膜有一個或多個孔，這樣經(jīng)血可以流出；根據(jù)孔的數(shù)量和形狀，可將它們分成環(huán)狀、新月狀、有隔的或篩孔狀。如果沒有其他可能的方法導(dǎo)入藥物時，就需要在處女膜上劃出切口，這樣電極能夠較容易地放置入陰道內(nèi)。
10．自主神經(jīng)系統(tǒng)體內(nèi)各器官都受到自主神經(jīng)系統(tǒng)的支配，按照Galen的說法，該神經(jīng)系統(tǒng)在身體不同部位可引起‘交感作用’。作為復(fù)合神經(jīng)組織，該神經(jīng)系統(tǒng)存在于大腦、脊髓及周圍組織中，并且構(gòu)成軀干神經(jīng)系統(tǒng)，但其保持著高度的非自主性或自主性。
下丘腦被認(rèn)為是最高級別的自主功能整合[2]。它持續(xù)受到皮層和一系列稱為邊緣系統(tǒng)的器官的影響，邊緣系統(tǒng)包括嗅區(qū)、次場與扁桃體的復(fù)合體、皮層帶和中隔區(qū)。大腦的一些區(qū)域調(diào)節(jié)下丘腦，并且控制著情感和情緒的表達。下丘腦還能夠保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，不受外部環(huán)境變化的影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)和許多代謝功能都由邊緣系統(tǒng)通過神經(jīng)中心進行調(diào)控，這些神經(jīng)中心中的許多都位于下丘腦內(nèi)。
下丘腦調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)的途徑有兩條，一是通過垂體和類似的其他腺體進行調(diào)節(jié)，二是通過由下丘腦直接引出的下行神經(jīng)。
Lerner[2]利用其測出的電自主圖譜證明自主調(diào)節(jié)功能障礙會引發(fā)內(nèi)部器官的病變。
11．邊緣系統(tǒng)在1878年，法國神經(jīng)病學(xué)家和人類學(xué)家Pierre Paul Broca注意到各大腦半球的內(nèi)側(cè)壁是由環(huán)狀組織形成的，他將它們稱為闊邊緣葉，雖然在此他并未發(fā)現(xiàn)該組織的功能。在約75年后的1952年，Paul Maclean提出邊緣葉的組成部分與大腦皮層核相連，并且二者共同參與了情感的加工和表達，他將該功能性回路稱為邊緣系統(tǒng)。邊緣系統(tǒng)包括下列皮層結(jié)構(gòu)嗅覺皮層、次場成區(qū)、帶狀腦回和胼胝體下腦回；以及下列皮層下區(qū)域，這些區(qū)域在當(dāng)時被認(rèn)為皮層連接處的直接分區(qū)扁桃體、中隔、下丘腦、上丘腦、丘腦前核、和部分源神經(jīng)節(jié)。
終腦的邊緣系統(tǒng)是由高度內(nèi)連接的結(jié)構(gòu)組成，該邊緣系統(tǒng)位于新大腦皮層結(jié)合區(qū)域和下丘腦之間。邊緣區(qū)在下丘腦機能中成為新大腦皮層識別作用的途徑，該下丘腦機能與行為和情感有關(guān)，邊緣區(qū)還可能形成付神經(jīng)。
根據(jù)上述內(nèi)容，我們可以得出下列結(jié)論邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)在實際情況下共同形成了邊緣-自主系統(tǒng)，它調(diào)節(jié)著機體所有組織和器官，包括心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、大腦及其他。
許多物質(zhì)不能或僅能一定限度地自血液中透過血腦屏障進入到大腦總，例如代謝產(chǎn)物、藥物以及其他物質(zhì)。這些物質(zhì)可以通過鼻腔到達大腦，這是因為在鼻腔后上部位，有大約2．5cm2面積大小的區(qū)域不受血腦屏障的影響而BBB不存在。因此，進入鼻腔上部的物質(zhì)可以直接到達大腦。通過視覺神經(jīng)及直腸下部也可以進入CNS。
因此，我們可以通過嗅覺神經(jīng)和視覺神經(jīng)將藥物釋放到CNS中，并且繞過血腦屏障；由此進入的藥物可以到達CNS的各個部位以及CSF。
我們還可以通過直腸下部提高物質(zhì)在CNS中的釋放性，這是因為直腸下靜脈與圍繞在脊髓外的椎靜脈相連。
因此，藥物可以進入到脊液(CSF)中，并且再從該處到達CNS。還可以利用舌下空間以及以陰道和直腸上部為釋藥途徑，來提高藥物或其他生物活性化合物在靜脈內(nèi)釋放性，但不是直接介入靜脈。
上述方法涉及生物活性化合物以非介入釋放方式進入大腦(CNS)或血液內(nèi)的方法。
離子電滲療法可以加強藥物進入機體的釋放性。本發(fā)明在第一實施方案中公開了一種裝置，該裝置能夠提高有效量生物活性物質(zhì)進入活體內(nèi)靶器官或靶組織的釋放性，它至少包括兩個電極，其中至少有一個電極作為主動電極，而另一個為被動電極；固定這些電極時要將它們彼此分開，并且安放在機體的預(yù)選部位。其中，這些電極都與預(yù)先選定的能量源相連接，在化合物釋放增強前和增強過程中，該能量源能夠產(chǎn)生并維持一個能量場，在這個能場的影響下，上述活性化合物按照主動電極至被動電極的方向前進并且到達該靶器官或部位。由于產(chǎn)生的能場覆蓋了包括至少部分靶器官或靶組織在內(nèi)的區(qū)域，則活性化合物可以順著主動電極至被動電極的方向進行釋放。
尤其是，本發(fā)明裝置包括一個能量源，它可在其固定位置處持續(xù)提供能量以形成內(nèi)電路，換言之，該能量源將電極活化，而該電極與機體連接并且位于化合物-釋放(釋藥)位置。
包括直流電和不同波形交流電在內(nèi)的任何類型的電流都可被采用，但不僅限于此，本申請將對這些電流進行描述。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述(電極固定)預(yù)選位置優(yōu)選依主動電極位置而定，因為主動電極可提供活性物質(zhì)位于鼻上部鼻梁的電極不提供活性物質(zhì)，而鼻孔卻能夠單獨施用活性物質(zhì)；主動和被動電極的附加電極固定在表面。
作為主動電極，該電極被認(rèn)為能夠?qū)⒋嬖谟谀撤N貯器內(nèi)的活性物質(zhì)釋放出來。這種貯器裝置的優(yōu)點在于能夠?qū)⒔赡軠?zhǔn)確量的活性物質(zhì)，自相距有一定距離的預(yù)選器官或組織位置釋放至靶器官或靶組織。例如，若將主動電極固定在動物或人的鼻孔內(nèi)并且釋放預(yù)選的活性物質(zhì)時，被動電極將安放在頭后部，最高電流密度達10mA的一個電場將使幾乎全部的活性物質(zhì)進入到大腦內(nèi)。
離子電滲療法通常最多持續(xù)60分鐘(有時可長達數(shù)天)。
本發(fā)明中，被動電極可以是兩個或多個分支被動電極。這樣就可以盡可能地提高活性物質(zhì)釋放至靶器官或靶組織的精確度；例如，可將這些分支被動電極依次固定在機體的不同位置?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選至少一個(分支)被動電極應(yīng)安放在生物活性物質(zhì)將到達的活體、靶器官或靶組織的皮膚上。
另外，在US專利5，298，017中已經(jīng)公開了一種可用于離子電滲療法釋藥的裝置。該已知裝置適于釋放透膜藥物和透皮藥物，并且能夠避免短路。然而，該已知裝置包括了基本平行的復(fù)雜部件，其中包括相對電極和供體電極，在本申請中這兩種電極被分別稱為被動電極和主動電極。該已知裝置存在的其它缺陷是增加了灼傷作用，因為該裝置用于促進藥物通透的電流密度相對較高。本發(fā)明中的裝置卻不存在類似短路這樣的問題。
另外還發(fā)現(xiàn)，如果電極不與能量源，優(yōu)選電源連接時，活性化合物將自化合物施用部位隨機地擴散和分配到目標(biāo)組織內(nèi)。只有將主動電極和被動電極連接入電路內(nèi)后，活性化合物才能夠直接到達靶器官和靶組織中。
就本發(fā)明所用電極而言，它們包括導(dǎo)電材料，例如金屬，具體如鋁、不銹鋼、金、銀、鈦和鋅。其它適當(dāng)?shù)膶?dǎo)電物質(zhì)的例子包括碳、石墨、和例如氯化銀的金屬鹽。電極可以是金屬箔、金屬屏、金屬沉積物，或采用延壓法或膜蒸發(fā)法將金屬涂布在適當(dāng)?shù)妮d體背材上，或?qū)?dǎo)電物質(zhì)與聚合粘合劑基質(zhì)混合。另外，電極可以由含有導(dǎo)電填充物的聚合物基質(zhì)組成，例如金屬粉末、粉化石墨、碳纖維、或其它已知的導(dǎo)電填充材料。聚合物基質(zhì)電極的制備是將導(dǎo)電填充物與聚合基質(zhì)進行混合，優(yōu)選親水性基質(zhì)和疏水性基質(zhì)的混合物。疏水性聚合物提供結(jié)構(gòu)完整性，而親水性聚合物可增強離子傳導(dǎo)能力。例如，可將金屬粉末、碳粉、碳纖維及其混合物與疏水性聚合物基質(zhì)混合。
本發(fā)明中，與電極連接的能量源優(yōu)選那些能夠產(chǎn)生電場、磁場、高能波例如激光束、或超聲波等的能源；如本發(fā)明一個具體實施方案中所述。還可以是這些能量的結(jié)合能源。
本發(fā)明的另一個實施方案采用熱能作為能源。這種能源當(dāng)然也可以與上述類型的能源結(jié)合。例如，將電能與熱能結(jié)合起來的能源有利于將較高分子量的分子釋放到機體內(nèi)，因為熱能源可以通過擴散作用來提高組織通透性。
本發(fā)明所述裝置的一個實施方案中以改變電極極性作為動力源，其中該電極與能源相連；這是為了降低對電極固定部位組織造成的刺激性和灼傷感。在離子電滲療法中，刺激性產(chǎn)生的機理與進入組織內(nèi)的非直流離子的密度和持續(xù)時間有關(guān)。電化學(xué)灼傷是由直流電中的氫離子和氫氧根離子引起的，其中由于H+在陽極堆積而OH-在陰極蓄積，從而造成這些部位pH值的改變。上述變化會引起組織損傷并且最終導(dǎo)致電化學(xué)灼傷。但這種損傷可以通過定期轉(zhuǎn)換電流極性來中和這些離子。
通過間隔性地改變電極極性，可以克服在藥物釋放入靶組織時可能產(chǎn)生的電勢極限。這是因為，電極極性的改變會導(dǎo)致活性化合物按照與起始方向相反的方向運動。
藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物可選自下列僅用于例舉的非限定物質(zhì)氨基酸、代謝物、鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑、麻醉劑、驅(qū)腸蟲劑、抗腎上腺素劑、抗哮喘藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗菌劑、抗血膽固醇劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解劑、抗炎劑、抗高血壓藥、抗代謝劑、抗偏頭痛藥、抗霉菌劑、惡心抑制藥、抗腫瘤藥、肥胖抑制藥、抗帕金森氏癥藥、抗原蟲藥、抗精神病藥、抗類風(fēng)濕病藥、抗膿毒癥藥、抗眩暈劑、抗病毒藥、食欲刺激物、菌苗、生物黃酮類、鈣通道阻斷劑、毛細(xì)管穩(wěn)定劑、促凝劑、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞抑制劑治療中的解毒劑、診斷劑(例如參照介質(zhì)和放射性同位素)、慢性酒精中毒癥治療用藥物、電解質(zhì)、酶、酶抑制劑、酵素、酵素抑制劑、神經(jīng)節(jié)甙酯和神經(jīng)節(jié)甙酯衍生物、止血劑、激素、激素拮抗劑、安眠藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、免疫抑制劑、礦質(zhì)、肌肉松弛劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)介質(zhì)和吡烷酮劑(nootropics)、滲透性利尿劑、付交感神經(jīng)抑制劑、擬付交感神經(jīng)劑、肽、蛋白、精神興奮劑、呼吸興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、降血脂劑、胃肌松弛劑、交感神經(jīng)抑制劑、擬交感神經(jīng)劑、血管擴張藥、血管防護劑、基因治療的媒介物、病毒菌苗、病毒、維生素、和所有神經(jīng)親和藥以及其它物質(zhì)。
本發(fā)明還進一步涉及了本發(fā)明裝置所用的電極，該電極包括一個與選定電源連接的導(dǎo)電基件，其中，該導(dǎo)電基件的頂部能夠作用于生物活性化合物，除了其頂部區(qū)域，該基件其余部分都包裹著絕緣材料。
電極應(yīng)該盡可能深地插入到鼻內(nèi)，這是由于兩個原因造成的。正如上面所述，鼻腔上部不存在血腦屏障(BBB)，因而可以順利通過。第二個原因是鼻腔下部含有許多毛細(xì)血管和靜脈，它們的存在有利于藥物進入血液中。
這些電極即可以放置在鼻孔內(nèi)，也適用于動脈或靜脈或其它體腔或器官。
主動電極插入到體內(nèi)。例如，將主動電極固定在用X-射線檢測出來的動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)血栓旁，而被動電極連接在身體外部。電能場增加了活性化合物(例如抗凝血藥)釋放入血栓的完全程度，以消除血栓或動脈粥樣硬化斑，這些病灶可能位于大腦、心臟或其它器官中；并且還可以避免進行外科介入性手術(shù)。
我們還可以利用離子電滲療法，將藥物直接釋放到腫瘤或其它的胃內(nèi)形態(tài)學(xué)功能失調(diào)病灶內(nèi)、尿道內(nèi)、膀胱內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)等部位。此時，我們將主動電極插入到這些器官或腔體內(nèi)，通過該主動電極，我們可以將活性化合物直接釋放入形態(tài)學(xué)病灶中；被動電極必須固定在身體表面。按照這種方法，我們提高了有益物質(zhì)進入形態(tài)學(xué)病灶的釋放性。
特別是，本發(fā)明電極的基件具有平截頭錐體中空管形狀。這種形狀易于進入鼻孔內(nèi)；然而，也可以采用其它任何形狀的電極，例如管狀。
在其中的一個具體實施方案中，本發(fā)明所用電極至少帶有一個孔或開口區(qū)域，而電極基件其他部分由絕緣材料包封。這種開口將防止插有電極的器官流體與電極之間發(fā)生完全隔絕，例如鼻孔。此時，在治療過程中，鼻子仍然能夠繼續(xù)正常的呼吸。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明所用電極帶有一個裝有待釋放活性化合物的貯器，該貯器帶有一個與電極頂部區(qū)域連接的保護連接端。這樣，生物活性化合物可以被不間斷地釋放到指定的組織或器官中去，而不需要將本發(fā)明裝置在過程中取出及再插入。
貯器可以由任何適當(dāng)?shù)牟牧匣蚧旌喜牧现瞥?，該貯器能夠滿足有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，而這些標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)于貯器與藥物或其他活性物質(zhì)或化合物及生物環(huán)境之間的互容性；以及，貯器的易制備性、無菌性、反復(fù)使用性、低外耗、靈活性、連接簡便、易處理性和耐久性。另外，為了使藥物在離子電滲療法中能夠順利通過貯器壁，藥物的貯器或儲庫可以由任何種材料構(gòu)成并且能夠吸收和容納足夠量的液體。可能地話，貯器帶有自閉膜或開關(guān)，這樣就可以允許當(dāng)場再補入藥物溶液，而不需要將本發(fā)明裝置取出和再插入。
本發(fā)明還可以使用例如海綿、紗布或由棉花或其他吸收性織物組成的填料，它們可以是天然的，也可以是合成來源的。優(yōu)選的是，貯器或儲庫由一種或多種親水性聚合物組成，至少貯器的一部分是由親水性聚合物構(gòu)成。常規(guī)的優(yōu)選材料是親水性聚合物，這是由于水是良好的離子轉(zhuǎn)運介質(zhì)，親水性聚合物具有相對均衡的含水量。多層固體聚合物貯器基質(zhì)或至少它的一部分是由親水性聚合物構(gòu)成。不溶性親水性聚合物基質(zhì)比可溶性親水性聚合物更優(yōu)選，這是由于不溶性聚合物在離子電滲法中被釋放出來的可能性極小。
貯器基質(zhì)可以與適當(dāng)?shù)乃幬锝M分交聯(lián)，例如硅橡膠基質(zhì)；或者聚合物可以預(yù)制和吸附有溶液組分，例如海綿或由纖維素或紡織纖維組成的填料。貯器還可以由凝膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)物組成，或是常規(guī)類型的存液儲庫。
聚合物可以是線性的，也可以是交聯(lián)的。
適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物例子包括聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚酯、環(huán)糊精、交聯(lián)吡咯烷酮、交聯(lián)糊精、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、天然樹膠、和淀粉、及其混合物。任選地是，貯器基質(zhì)可以含有疏水性聚合物以增強結(jié)構(gòu)完整性。優(yōu)選采用那些易熔的疏水性聚合物以增加貯器層的層合性。
適當(dāng)?shù)氖杷跃酆衔锢影ň垡蚁?、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯乙酸酯、聚異丁烯、聚酰胺、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙烯、和丙烯酸或甲基丙烯酸樹脂?br> 貯器可以是一種由指定藥物、溶劑、電解質(zhì)或其他組分與惰性聚合物混合而成的聚合基質(zhì)結(jié)構(gòu)物，其制備的方法是熔融混合、溶劑鑄型、壓制或擠出。
貯器的類型須能夠與主動電極結(jié)合或附著或耦合。主動電極的類型、大小和形狀及其載藥貯器應(yīng)根據(jù)它們所要施用和進入的生理環(huán)境而定，例如鼻孔內(nèi)、血管內(nèi)、胃內(nèi)、直腸內(nèi)、及陰道內(nèi)。
貯器與主動電極的接合處可以是永久性的或半永久性的，也可以是易于貯器更換的柱體形。貯器與主動電極之間的永久性接合必然要使用適當(dāng)?shù)恼澈蟿?，而物理式鎖及例如滑鎖、路厄氏鎖、螺紋鎖的連接方式都更適用于可更換的半永久性連接或柱體型貯器。
對于能產(chǎn)生電場的能量源，其優(yōu)選采用的電流最大至25mA。該電流值在實際試驗已經(jīng)足夠大。然而，對于專業(yè)人員而言，近似于該電流值的電流也可以被采用，并且也屬于本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及提高有效量藥物進入到生物體靶器官和靶組織內(nèi)的釋放性，生物體可例如是哺乳動物，尤其是人體，該生物體是那些需要此類如釋藥治療的機體；其中，該化合物自生物機體內(nèi)施藥部位進入到該靶器官和靶組織內(nèi)的釋放性增強了，而該增強了的(藥物)釋放作用是由于一個存在于至少兩個分隔電極之間的能場所產(chǎn)生并維持的能激通透作用導(dǎo)致的；其中，這些分隔電極與指定能源相連接，并且一個電極為主動電極而另一個為被動電極；同時至少一個電極位于該機體的外表層，而另一個帶有相反電性的電極應(yīng)放置在與活性化合物施用部位鄰近的位置。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，被動電極必須固定在生物體皮膚的某個位置，即放置在生物活性化合物將治療的靶組織區(qū)域內(nèi)；例如，當(dāng)直接將活性化合物經(jīng)鼻入CNS給藥時，主動電極將放置在鼻部，而被動電極固定在頭后部。為達到預(yù)期效果，被動電極在固定于皮膚之前應(yīng)該用水或水凝膠或?qū)щ娬澈蟿櫇瘢鲃与姌O在固定前應(yīng)帶有活性化合物。裝有活性化合物的貯器也可以使用水凝膠和導(dǎo)電粘合劑，例如為暫時地固定在腫瘤外部而使用。
例如，患者的腫瘤位于右顳葉。此時，可將帶有藥物的主動電極插入鼻腔內(nèi)，將被動電極的一個分隔電極固定在頭后部而另一分隔電極固定在右顳葉的腫瘤區(qū)域。隨后，藥物將被釋放入大腦并且腫瘤區(qū)域的藥物濃度較高。優(yōu)選將帶有儲藥貯器的主動電極固定在與靶組織有一定距離的低阻抗粘膜或組織部位。例如自鼻腔至大腦的直接通透作用是在沒有血腦屏障存在的前提下才成為可能。
本發(fā)明中，在提高生物活性化合物自機體施用部位至靶器官或靶組織釋放性的同時，還避免了藥物向周圍機體組織的大量分布，例如進入到血流內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通過采用自鼻孔至CNS的經(jīng)鼻途徑來提高該活性化合物的釋放性，該途徑可繞過血腦屏障(BBB)，主動電極與被動電極之間的電流密度最高達10mA，其中，主動電極至少插入一個鼻孔，而被動電極固定在頭后部或頭部另一部位。
在依據(jù)上述實施方案的另一實施例中，采用下述經(jīng)鼻至CNS途徑來提高該化合物的釋放性，其中，該主動電極固定在機體的鼻外部，而被動電極仍固定在頭后部或頭部另一部位；活性化合物是在能場形成后才施用至鼻內(nèi)。
優(yōu)選的是，將主動電極分成兩個分支，其中一個固定在鼻外部，同時，另一帶有活性化合物的分隔電極插入到鼻孔內(nèi)。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，該化合物更多地釋放到大腦的某些特定區(qū)域內(nèi)，增加釋放量的方法是將主動電極固定在鼻內(nèi)或鼻外，而被動電極中的一個分隔電極固定在頭部特定區(qū)域的外部，被動電極的另一分隔電極固定在頭后部或頭部另一部位，而化合物從鼻孔內(nèi)給藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括將被動電極分成兩部分，其中之一連接于頭后部，另一分隔電極則連接在前額或機體頭部的其它位置，而帶有活性化合物的主動電極連接于該機體口腔內(nèi)的腭部。
為將活性化合物釋放至某個(腦)半球或半球的某個區(qū)域，需要將主動電極插入到鼻孔內(nèi)，而將一個分隔被動電極固定在顳骨乳突部或身體另一部位，且另一個分隔被動電極固定在腫瘤區(qū)域。
在本發(fā)明的另一個實施方案中采用了由兩套不同的主動電極和被動電極組成的裝置，其中的一套是由插入到鼻孔內(nèi)并且?guī)в猩锘钚晕镔|(zhì)的主動電極和固定在頭后部的被動電極組成；而另一套是由被水濕潤的固定在頭部待治療部位對側(cè)位置的主動電極和被水濕潤并固定在待治療區(qū)域的被動電極組成；其中這兩套電極可以與不同的電源連接，若需要，也可以與同一電源連接，上述裝置也包括在本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。
進一步發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有類型的離子電滲療法(例如，本發(fā)明所述類型)可以與其他適于生物活性化合物釋放的方法結(jié)合。這些方法的例子有電熱療法、磁場的應(yīng)用、超聲的應(yīng)用、高級能量例如激光等、化合物膨脹作用的應(yīng)用。這些膨脹性化合物既可以分別通過口服或腸胃外途徑給藥，也可以結(jié)合離子電滲法釋藥。當(dāng)需要將大量具有高分子量的生物活性化合物轉(zhuǎn)運通過某些機體組織時，例如通過BBB，優(yōu)選采用電熱療法和膨脹性化合物。
在本發(fā)明所述方法的一個實施方案中，更多的化合物自眼皮經(jīng)眼到達CNS內(nèi)，電極間所用的電流密度最高達10mA，其中的主動電極固定在含有活性化合物的眼皮上，被動電極固定在頭后部或機體顳骨乳突部。
本發(fā)明所述方法的另一個實施方案中，化合物釋放至CNS內(nèi)的方法是將與活性化合物接觸的主動電極都插入到直腸下部，而將被動電極固定在脊椎或另一位置上，所用電流密度最高為10mA。
本發(fā)明的另一實施方案中，帶有生物活性化合物的主動電極放置在舌下空間內(nèi)，被動電極固定在下頜骨下方，這樣可提高該化合物的靜脈內(nèi)釋放量。
本發(fā)明的又一個實施方案中，帶有生物活性化合物的主動電極放置在直腸或陰道內(nèi)，而被動電極固定在脊椎外部或機體其他部位的皮膚上，以提高化合物的靜脈內(nèi)釋放量。
本發(fā)明的一個實施方案中，將帶有生物活性化合物的主動電極插入到靜脈或動脈內(nèi)，被動電極固定在病理性器官或組織的皮膚區(qū)域上；例如，對于血栓，需要利用高濃度的抗凝劑或纖溶劑來治療。這樣的方法可以避免出現(xiàn)類似內(nèi)臟器官出血的全身性作用。
本發(fā)明又一實施方案中，帶有生物活性化合物的主動電極置于胃或膀胱或腹膜內(nèi)，被動電級固定在機體皮膚外部以增強化合物向腫瘤或病灶的釋放。
本發(fā)明還將進一步利用下列實際試驗例來解釋a)我們推薦本發(fā)明經(jīng)鼻腔釋藥的第一實施方案。我們將該方法稱為經(jīng)鼻入腦釋藥方法。這種方法具有下列優(yōu)點。鼻腔粘膜具有較低的電阻。因此，根據(jù)歐姆定律，同樣大小的電壓下的(鼻腔內(nèi))電流密度將比在皮膚上進行離子電滲療法時的電流密度要高。現(xiàn)已知道，在電流作用下的物質(zhì)導(dǎo)入量與電流密度成正比。所以，導(dǎo)入到機體(大腦)內(nèi)的物質(zhì)的比例將比經(jīng)皮膚導(dǎo)入的要高。本方法中被導(dǎo)入到血液中的活性物質(zhì)的濃度很低或為零。因此，與靜脈內(nèi)或口服給藥相比，由于活性物質(zhì)進入到全身循環(huán)而導(dǎo)致的副作用將會被減小。
我們建議下列方法作為該實施方案。
將兩個電極(金屬，導(dǎo)電橡膠或另一種導(dǎo)電材料，如上所述)插入鼻腔內(nèi)。電極表面用被所需藥物或化合物溶液浸潤過的棉花或其它材料包裹起來并且與鼻粘膜相連。在不產(chǎn)生不適感的前提下電極應(yīng)該盡可能深地插入到鼻內(nèi)。電極本身既不與皮膚接觸也不與鼻粘膜接觸，而是通過電極上含活性物質(zhì)的貯器與它們接觸。
包裹有棉花或其它材料并用水潤濕的另一個電極或分隔電極可固定在顳骨乳突部或固定在頭后部的頸椎區(qū)域內(nèi)或另一位置上。根據(jù)不同的個體痛苦耐受力(壓力或某些其它不適感)，電流密度最大可增至10mA。隨后，可將電流密度減至無不適感。
b)我們推薦本發(fā)明經(jīng)口腔釋藥的第二實施方案。我們將該方法稱為經(jīng)口腔的腦內(nèi)釋藥方法。鼻腔與咽部彼此連接并被合稱為鼻咽?？谇煌ㄟ^鼻咽的上部與鼻腔相連。另外，由軟腭與硬腭組成的口腔上部則是鼻腔的底部。硬腭是一種薄的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，而軟腭自兩側(cè)起都被上皮組織覆蓋，它們的電阻都被認(rèn)為很低，因此易導(dǎo)電。
我們還推薦下列方法作為該實施方案。將一個電極(金屬、導(dǎo)電橡膠或另一種導(dǎo)電材料)插入到口腔內(nèi)并與硬腭相連。在試驗過程中，為了使電極固定在其位置上，必須緊閉口腔且舌頭也必須緊貼硬腭和電極。電極應(yīng)該盡可能深地插入到口腔內(nèi)，但是以不產(chǎn)生不適感為限。電極本身既不與皮膚接觸也不與口腔粘膜接觸，只能通過儲有活性物質(zhì)的貯器(在此為棉花或其它類型的填料)與它們相連。另一用棉花或其它材料包裹并用水濕潤的分隔電極被固定在顳骨乳突部位，或是將單個被動電極固定在頭后部的頸椎區(qū)域內(nèi)，或頭部的其它任何位置。根據(jù)不同的個體痛苦(壓力或某些其它不適感)耐受力，電流密度可增至10mA或更高。隨后，電流密度可減至無不適感。
離子電滲療法的持續(xù)時間可達60分鐘或更長，有時數(shù)天，這要根據(jù)待釋物質(zhì)的劑量、濃度、硬腭上皮的阻抗以及其它因素來決定。在電流的作用下，藥物或其它物質(zhì)進入至鼻腔內(nèi)并再從該處通過嗅覺結(jié)構(gòu)區(qū)進入到CNS內(nèi)，而不需要通過BBB。
c)我們推薦經(jīng)眼部釋藥的離子電滲療法第三實施方案。我們將該方法稱為經(jīng)眼的腦內(nèi)釋藥方法。我們的實施方法具有下列優(yōu)點。
眼皮處的電阻值比其它皮膚表面要低，并且角膜和鞏膜處的阻抗可忽略不計。
我們建議下列方法作為該實施方案。
將分開主動電極(金屬、導(dǎo)電橡膠或另一種導(dǎo)電材料)放置在眼上。該主動電極用被待釋活性物質(zhì)溶液潤濕的棉花或其它材料包裹并使其與皮膚接觸。電極本身并不與皮膚接觸，而是通過含有活性物質(zhì)的貯器(在此為棉花)連接。用棉花或其它材料包裹并用水濕潤的另一分隔電極被固定在顳骨乳突部位或其它位置，或單個被動電極固定在頭后部的頸椎區(qū)域內(nèi)或其它部位。根據(jù)不同的個體痛苦(壓力或某些其它不適感)耐受力，電流密度可增至10mA或更高。隨后，電流密度可減至無不適感。該與角膜和鞏膜接觸的電極必須能夠釋放所需的藥物或活性物質(zhì)。該方法稱為經(jīng)眼法。
該方法還可以改成經(jīng)角膜或經(jīng)鞏膜的釋藥方法，它們分別是將兩個特殊的電極直接固定在角膜和鞏膜上。用棉花或其它材料包裹并用水濕潤的另一對分隔電極被固定在顳骨乳突部位或其它位置，或者是將被動電極的一部分固定在頭后部的頸椎區(qū)域內(nèi)或另一部位，而被動電極的另一部分固定在前額。根據(jù)不同的個體痛苦(壓力或某些其它不適感)耐受力，電流密度可增至20mA或更高。
d)我們還推薦經(jīng)口腔的舌下空間釋藥的離子電滲療法的第四實施方案。我們將其稱為“非介入性靜脈內(nèi)藥物或其它活性物質(zhì)的釋放”方法。我們所述的該方法具有下列優(yōu)點。口腔及其組成部分-舌下空間都覆蓋有上皮組織，該組織阻抗很低并并且極易導(dǎo)電。
我們建議下列方法作為該實施方案。
將一個電極(金屬、導(dǎo)電橡膠或另一種導(dǎo)電材料)用經(jīng)待釋活性物質(zhì)溶液潤溫的棉花或其它材料包裹，并且插入到口腔內(nèi)并與舌下空間粘膜接觸。在釋藥過程中，需要將嘴緊閉以使電極保持在其原有位置上。從而，電極將不需要任何附加的固定，電極不改變其在舌下空間中的位置。電極用被待釋活性物質(zhì)溶液潤濕的棉花或其它材料包裹，電極本身既不與皮膚接觸也不與口腔粘膜接觸，只能通過裝有活性物質(zhì)的貯器(在此為棉花或其它類型的填料)與它們相連。
另一用棉花或其它材料包裹并用水濕潤的電極被固定在下頜下區(qū)域的皮膚上。根據(jù)不同的個體痛苦(壓力或某些其它不適感)耐受力，電流密度可增至5mA或更高。
離子電滲療法的持續(xù)時間可達60分鐘或更長，這要根據(jù)所需物質(zhì)的劑量、濃度等因素而定。
e)我們還推薦經(jīng)直腸或陰道釋藥的離子電滲療法。我們分別將它們稱為藥物或其它物質(zhì)的“非介入性經(jīng)陰道至腦內(nèi)的釋放”和“非介入性的經(jīng)直腸至腦內(nèi)的釋放”。我們的實施方法具有下列優(yōu)點。直腸以及陰道都覆蓋有上皮組織，該組織阻抗很低并并且極易導(dǎo)電。根據(jù)歐姆定律，同樣大小的電壓下的電流密度將比在皮膚上進行離子電滲療法的電流密度要高。已知，在電流作用下導(dǎo)入的物質(zhì)量與電流密度成正比關(guān)系。在此，導(dǎo)入機體內(nèi)的物質(zhì)比例將比經(jīng)皮膚導(dǎo)入的要多。在血液中，通過本方法導(dǎo)入的物質(zhì)的濃度將與通過靜脈內(nèi)給藥時的相同。我們建議下列方法作為該實施方案。
將一個電極(金屬、導(dǎo)電橡膠或另一種導(dǎo)電材料)用經(jīng)待釋活性物質(zhì)溶液潤濕的棉花或其它材料包裹，并且插入到直腸或陰道內(nèi)并與粘膜接觸。在電滲過程中，直腸內(nèi)不有糞便物。電極將不需要任何附加固定，電極在直腸或陰道內(nèi)的位置不會改變。另一用棉花或其它材料包裹并用水濕潤的電極被固定在骶骨或恥骨或其它部位的皮膚上。根據(jù)不同的個體痛苦(壓力或某些其它不適感)耐受力，電流密度可增至5mA或更高。
離子電滲療法的持續(xù)時間可達60分鐘或更長，這要根據(jù)所需物質(zhì)的劑量、濃度等因素而定。
本發(fā)明不僅局限于上述實施方案。那些由本專業(yè)技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書和權(quán)利要求后易于想象的其他實施方案也同樣屬于本發(fā)明保護范圍。
本發(fā)明通過下列帶有附圖的實施例來進一步說明。
-附

圖1代表本發(fā)明所述電極的一個特定實施例，并且-附圖2-6圖解說明了利用本發(fā)明裝置和方法所得的試驗結(jié)果，而附圖7a和7b表示活性物質(zhì)自鼻孔至大腦的轉(zhuǎn)運途徑。
附圖1中，用1代表包括在電極中的導(dǎo)電基件；優(yōu)選該基件為中空型，并且除了頂部區(qū)域，該基件都包裹有例如塑料的絕緣材料，該頂部區(qū)域帶有生物活性物質(zhì)2。基件1還進一步與電源通過線路3連接在一起，該連接線路是導(dǎo)電基材。該基件還帶有一個或多個孔。雖然在附圖中表示的電極是管狀的，但大致為截頭錐體形的或其他形狀的電極都可以被采用。另外，穿孔可以是任何形狀的。
在附圖7a和7b是活性化合物釋放如大腦內(nèi)的圖示。
更具體講，附圖7a．中的化合物由主動電極a施用至鼻孔內(nèi)。被動電極b固定在頭后部。兩個電極都與電源I相連。在電極a和b的活化作用下，活性化合物將按照自a至b的方向轉(zhuǎn)運，如虛線f所示。為提高活性化合物進入靶組織e的釋放性，例如腫瘤，活性物質(zhì)的釋放方向可以在另一對電極作用下改變，即主動電極c和被動電極d。電極c和電極d與另一電源Ⅱ相連。
然而，在如附圖7b所示的另一特定實施方案中，采用了分隔的被動電極，該被動電極由被動電極b1和被動電極b2組成，它們都與電源I相連。并且在這種情況下，活性物質(zhì)自鼻孔至大腦的釋放方向如虛線f所示。
試驗例1我們對年齡在20-40之間的60位患者和20位健康志愿者進行經(jīng)鼻的離子電滲療法。60位患者中有45個人患有伴隨睡眠功能失調(diào)癥的植物性distonia疾病，其中的40個受試對象顯示出顯著的改善效果，4人無任何效果，余者有一定程度的改善。這些患者都接受了抗抑郁藥阿米替林。60名患者中的其余15人都患有偏頭疼。這些患者接受了鹽酸罌粟堿。他們中的12人顯示出了顯著的治療效果而另外3人則無效。
建議的離子電滲療法的療程是每天15-30分鐘，共20-25個療程。結(jié)果是，經(jīng)過3-5個療程后出現(xiàn)了癥狀減輕效果。我們給予健康志愿者以吡烷酮醋胺溶液，他們中有16人表現(xiàn)出顯著的記憶力改善和應(yīng)激力提高的效果。
另一個試驗是在5名年齡在20-30間的男性志愿者身上進行的。我們研究了芐青霉素的經(jīng)鼻進入腦脊液(CSF)和血液中的通透性。
試驗開始時，我們對每個受試者進行腰內(nèi)穿孔，取1ml的腦脊液(CSF)。穿刺針頭在試驗過程中一直留在穿刺孔內(nèi)(1．5-2小時)。然后我們再從臂靜脈中取1ml的血液。利用微生物檢測法依次對兩種液體樣品中的芐青霉素進行測定。該分析試驗按下列步驟進行。我們?nèi)∪齻€裝有鏈球菌培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿。第一個培養(yǎng)皿保持僅含有鏈球茵培養(yǎng)基。在第二個培養(yǎng)皿中加入1滴上述CSF液。在第三個培養(yǎng)皿中加入1滴上述靜脈血樣品。將三個培養(yǎng)皿依次放置在恒溫器內(nèi)以測定CSF和血樣對鏈球菌的殺滅作用。然后，我們將棉花覆蓋物在芐青霉素溶液中(每5ml蒸餾水中有0．2g[200000單位])浸溫。一個包裹了這些棉花覆蓋物的分隔電極深深地插入到鼻孔內(nèi)。另一包裹了經(jīng)水濕潤的棉花的分隔電極固定在顳骨乳突部位。離子電滲療法的直流電流密度為2．0mA。
電滲過程持續(xù)的時間是30分鐘。離子電滲療法后的1．5小時內(nèi)再取1ml的CSF和1ml的血液。按照與上述同樣的方法，我們對芐青霉素的含量進行測定。我們發(fā)現(xiàn)，離子電滲療法的1．5小時后，CSF中的芐青霉素顯著增加。但是，血樣中卻測不出芐青霉素的存在，這是因為沒有出現(xiàn)鏈球菌溶解現(xiàn)象。這就是離子電滲療法使芐青霉素通透入大腦組織卻不加入血液中的直接證明。
試驗例2對5名年齡在20-30的男性志愿者進行經(jīng)眼導(dǎo)入的電滲試驗。我們檢測經(jīng)眼導(dǎo)入的芐青霉素進入到腦脊液(CSF)和血液中的通透能力。試驗開始時，我們對每個受試者進行腰內(nèi)穿孔，取1ml的腦脊液(CSF)。穿刺針頭在試驗過程中一直留在穿刺孔內(nèi)(1．5-2小時)。然后我們再從臂靜脈中取1ml的血液。利用微生物檢測法依次對兩種液體樣品中的芐青霉素進行測定。該分析試驗按下列步驟進行。我們?nèi)∪齻€裝有鏈球菌培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿。第一個培養(yǎng)皿保持僅含有鏈球菌培養(yǎng)基。在第二個培養(yǎng)皿中加入1滴上述CSF液。在第三個培養(yǎng)皿中加入1滴上述靜脈血樣品。將三個培養(yǎng)皿依次放置在恒溫器內(nèi)，以測定CSF和血樣對鏈球菌的殺滅作用。
然后，我們將棉花覆蓋物在芐青霉素溶液中(每5ml蒸餾水中有0．2g[200000單位])浸濕。一個包裹了這些棉花覆蓋物的溢出電極安放在雙眼上。另一包裹了經(jīng)水濕潤的棉花的分隔電極固定在乳突部位。離子電滲療法的直流電流密度為0．8-2mA。電滲過程持續(xù)的時間是30分鐘。離子電滲療法后的1．5小時內(nèi)再取1ml的CSF和1ml的血液。按照與上述同樣的方法，我們對芐青霉素的含量進行測定。我們發(fā)現(xiàn)，離子電滲療法的1．5小時后，CSF中的芐青霉素顯著增加。但是，血樣中卻測不出芐青霉素的存在，這是因為沒有出現(xiàn)鏈球菌溶解現(xiàn)象。這就是離子電滲療法使芐青霉素通透入大腦組織卻不加入血液中的直接證明。
電流對大腦并不造成不利的損傷，并且甚至可以用于治療一系列的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病。這種治療被稱為電興奮或電睡眠。這種方法涉及將雙向電極放置在雙眼和顳骨乳突部位或頸區(qū)[9]的應(yīng)用。
綜合性很強的經(jīng)眼離子電滲療法的綜述文獻中有一篇是Sarraf和Lee著作的文章[21]。試驗例3在本發(fā)明的下列試驗方案中以半琥珀酸甲強龍給予兔子。
材料和方法采用HPLC法測定半琥珀酸甲強龍和甲強龍流動相是乙腈和pH為6的磷酸緩沖液(30∶70％v／v)。流速為1．2ml／min。在242nm下檢測流出液。進樣體積為2μl。保留時間半琥珀酸甲強龍(MPS)為6．5分鐘，甲強龍(MP)為14．6分鐘。兩種化合物的最大檢測量為10ng／ml。當(dāng)天和相鄰兩天中的變異系數(shù)小于5％。CAS No．(美國化學(xué)文摘號)MPS為2375-03-3；MP為83-43-2。分子量MPS 496．50；MP 374．50?？偡肿邮紺26H33NaO8。
將1000mg半琥珀酸甲強龍鈉(Solumedrol，批號12／2000A 95LI3CLI02，Upjohn，The Netherlands)溶解在5ml蒸餾水中(200mg／ml)。
受試動物自中心動物實驗室(University of Nijmegen，The Netherlands)獲得的新西蘭兔(體重2．5-3Kg)。用0．5ml／kg的Hyporm(0．315mg／l檸檬酸芬太尼酯和10mg／ml氟丁酰酮；JanssenPharmaceutica，Tilburg，the Netherlands)將受試動物麻醉。在受試動物身上插管并且進行機械性換氣，所用氣態(tài)是N2O∶O2=1∶2(v／v)、和2．4％的安氟醚，尾氣(endtidal)CO2維持自4％。在動脈股間肌內(nèi)插入套管-Venflon 2，18G套管。
采用Amsterdam嬰兒換氣機(Hoek Loos，Amsterdam，TheNetherlands)和Capnomac(Datex，Hoevelaken，the Netherlands)進行機械換氣。在試驗?zāi)┢?，對受試動物進行動脈內(nèi)注射2ml戊巴比妥60mg／ml(Narcovet，Apharmo，Arnhem，the Netherlands)使其死亡。
離子電滲療法在試驗中采用一種刺激。施加的電流為3mA，8000Hz，脈沖持續(xù)時間為119μ秒，脈沖間隔為6μ秒。其中要注意之所以采用該類型的電流是因為它能夠減輕對神經(jīng)末端的刺激，因而痛感較輕。將包裹了經(jīng)藥物溶液飽和過的棉花纖維的電極牢固地放置在鼻道內(nèi)，相反電極與一溫海綿一起放置在剃去頭發(fā)的頭后部(潔凈皮膚上)。在各試驗中鼻內(nèi)電極用作正(+)極和負(fù)(-)極。
取樣在離子電滲試驗前(t=0)和刺激開始后的15、30、45和60分鐘時，將各受試動物的血樣(2ml)收集在肝素化聚丙烯管內(nèi)。當(dāng)動物死亡后但未解剖其大腦前取1ml受試動物的脊髓液樣品。動物死亡后將其全部大腦解剖。收集右顳葉、額葉、腦干和腦殘留物。
樣品制備在整個試驗中(6小時)中，將血樣保存在室溫條件下(20℃)。此后，將血樣在3000g下離心，并將血漿在-20℃下儲存在duplo中直至對其進行分析。大腦組織和液體在-20℃下保存直至分析。
藥物分析HPLC系統(tǒng)是由Marathon自動進樣器(分離型，Hendrik IdoAmbacht，the Netherlands)、Spectra Systems P 4000四分之一梯度泵、Spectra Systems UV 1000檢測器(熱分離型，Breda，the Betherlands)、和Hitachi D2500積分儀(Merk，Amsterdam，the Netherlands)組成。色譜柱是Spherisorb 50DS(250×4．6mm)并且該柱帶有一個保護柱(15×4．6mm)，柱內(nèi)裝有5μm C18反相材料(Chrompack，Bergenop Zoom，the Netherlands)。
樣品制備將150gl血漿與150μl乙腈一起渦轉(zhuǎn)10秒鐘。混合物在3000g下離心5分鐘。將20μl澄清的上清液注射如色譜柱內(nèi)。
腦組織。將2ml蒸餾水加入到1g腦組織中?；旌衔镌诔瑃orax器(Ystral，Dottingen，Germany)中以10，000rpm的轉(zhuǎn)速勻化30秒。按與血樣類似的處理方式將勻漿在3000g下離心5分鐘或更長時間。
受試兔1將經(jīng)200mg／mlMPS飽和的兩個棉花團安放自鼻孔內(nèi)并持續(xù)1小時。
受試兔2將用200mg／mlMPS飽和過的兩個棉花團及其電極安放在鼻孔內(nèi)并持續(xù)1小時。給以+3mA的刺激電流。
受試兔3
將用200mg／mlMPS飽和過的兩個棉花團及其電極安放在鼻孔內(nèi)并持續(xù)1小時。給以-3mA的刺激電流。
受試兔4在5分鐘內(nèi)將5mg／ml(12．5mg)MPS靜脈內(nèi)給藥。分別在0、1、3、5、10、15、20、25、30、40、50和60分鐘時取血樣。再取腦組織樣。
受試兔5在5分鐘內(nèi)將1mg／ml(2．5mg)MPS靜脈內(nèi)給藥。分別在0、1、3、5、10、15、20、25、30、40、50和60分鐘時取血樣。再取腦組織樣。
受試兔7將用5ml的200mg／mlMPS(劑量100mg；電極浸漬在1ml溶液中)飽和過的兩個棉花團及其電極安放在鼻孔內(nèi)并持續(xù)1小時。給以-3mA的刺激電流。第四個試驗中，使用更多的溶劑并將電極較深地固定在鼻腔內(nèi)。得到下列結(jié)果。
表1在沒有電流和施加正電和負(fù)電電流離子電滲法的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的血漿內(nèi)半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)時間兔編號(分鐘)1 2(+3mA，1h．)3(-3mA，1h．)MPS MP MPS MP MPSMp0 0 0 000 0150．19 0．12 0．010．120．54 0．15300．23 0．12 00．110．22 0．11450．16 0．16 00．170 0．02600．21 0．20 00．130 0．01(+)表示將正電性電極插入鼻孔(-)表示將負(fù)電性電極插入鼻孔將2號受試兔的試驗結(jié)果值與3號受試兔的相比，結(jié)果表明對于這種藥物，在鼻孔內(nèi)插入正電電極是錯誤的，而在鼻孔內(nèi)插入負(fù)電性電極是正確的。
還進一步發(fā)現(xiàn)，3號(-)受試兔在15分鐘后的血漿藥物濃度為0．15μg／ml，事實上是電流作用5分鐘后就可觀察到該結(jié)果。實際上，可以在將MPS飽和的棉花團放置后施加5分鐘負(fù)電性電流即可。
同時，還測定兩種藥物在腦組織中的濃度。下列就是化合物在腦組織中的濃度結(jié)果。
表2在沒有電流和施加正電和負(fù)電電流離子電滲法中的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的腦組織內(nèi)半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)組織 兔編號1 2(+3mA，1h．)3(-3mA，1h．)MPS MPMPS MP MPSMP前庭葉 0 01．02 0 0 1．20右顳葉 0 00 0 0 0．52腦莖 0 00 0 0 3．73腦其余部分000 0 0 0．70附圖2自1號受試兔得到的結(jié)果圖示附圖3自3號受試兔得到的結(jié)果圖示表3在施加負(fù)電電流離子電滲法中的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的腦組織內(nèi)半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)
時間 兔編號6(分鐘) MPS MP(-1mA，1h．)0 0 0150．00．0300．00．0450．00．0600．00．0脊液 0 0表4在施加負(fù)電電流離子電滲法中的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的腦組織內(nèi)半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)組織 兔編號6MPS MP(-1mA，1h．)右前庭葉00左前庭葉00．16右顳葉 00．09左顳葉 00小腦00腦莖00腦其余部分 00頸脊索 00Toracilic脊索 00Lumbalis脊索00自表3和表4可以看出，1mA的電流密度值太小而不足以使藥物轉(zhuǎn)運到大腦的所有部分。附圖4是該結(jié)果的圖示。
表5在施加負(fù)電電流離子電滲法中的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的血漿內(nèi)半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)時間兔編號7(分鐘) MPS MP(-3mA，1h．)0 0015 0．0 0．030 0．980．7845 0．400．9760 0．251．00脊液 0．301．16**表6在施加負(fù)電電流離子電滲法中的鼻孔內(nèi)被放置了經(jīng)MPS飽和過的棉花團的受試兔的腦中半琥珀酸甲強龍(MPS)和甲強龍(MP)濃度(μg／ml)組織 兔編號6MPS MP(-1mA，1h．)右前庭葉0 0．95左前庭葉0 1．84右顳葉 0 2．27左顳葉 0 0．36小腦0 0．69腦莖0 0．41腦其余部分 0 1．71頸脊索 - -Toracilic脊索 0 0．10Lumbalis脊索- -附圖5是表5和6中的結(jié)果的圖示。
對比例為了證明生物活性物質(zhì)通過本發(fā)明方法比通過靜脈內(nèi)注射具有更優(yōu)秀的效果，我們將測定那些經(jīng)這兩種方法處理過的受試兔的血漿藥物濃度。得到下列結(jié)果。
表7在靜脈內(nèi)分別注射1mg／kg半琥珀酸甲強龍(MPS)和5mg／kg甲強龍(MP)后的血漿藥物濃度(μg／ml)時間兔編號(劑量)(分鐘) 45(5mg／kg)(1mg／kg)MPS MP MPS MP00 0 0 0172．91 12．11 8．79 1．172．5 55．19 13．18 1．77 0．32514．12 7．98 0．46 0．3010 3．47 5．75 0．22 0．2815 1．48 3．97 0．14 0．2520 1．13 3．13 0．18 0．2425 0．87 2．95 0．11 0．2330 0．67 2．64 0．10 0．1940 0．42 2．00 ＜0．10．1650 0．28 1．62 0．1760 0．19 1．38 0．16表8靜脈內(nèi)分別注射1mg／kg半琥珀酸甲強龍(MPS)和5mg／kg甲強龍(MP)后的腦組織內(nèi)藥物濃度(μg／ml)組織 兔編號(劑量)4 5(5mg／kg) (1mg／kg)MPSMPMPS MP右前庭葉 0 0 0 0左前庭葉 0 0 0 0右顳葉0．0 0．0690 0左顳葉0．0 0．0600 0小腦 0．0 0．0550 0腦莖 0 0．0380 0腦其余部分0 0．0900 0頸脊索0 0．0920 0Toracilic脊索 0 0．0760 0Lumbalis脊索 0 0．0760 0附圖6是4號受試兔試驗結(jié)果的圖示。注意如果我們在人體中以1mg／kg半琥珀酸甲強龍的靜脈內(nèi)劑量作為對比時，在大腦中測不出該藥物。如果我們給予很高的靜脈內(nèi)劑量-5mg／kg時，在大腦內(nèi)僅可測得很低濃度的該藥物。相反，如果采用上述離子電滲法將把琥珀酸甲強龍經(jīng)鼻釋放到大腦內(nèi)時，腦組織內(nèi)的甲強龍濃度可高達10-100倍。
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生物活性化合物、試劑或物質(zhì)可以涉及那些化學(xué)的、生物的或生物技術(shù)的起始物；它們的例子包括有機和無機化學(xué)物質(zhì)，適合與動物、人體的化合物，微生物，植物或病毒原體。
貫穿本文的術(shù)語化合物、藥物和物質(zhì)都可以彼此交換使用。2．血腦屏障將血液與大腦神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)分離開的屏障。推測該屏障是由大腦神經(jīng)系統(tǒng)毛細(xì)血管壁和周圍神經(jīng)膠質(zhì)膜(神經(jīng)膠質(zhì)端-角)組成。縮寫為BBB。3．腦脊液縮寫為CSF。4．貯器可以容納液體化合物或化合物溶液或它們的結(jié)合物的接受器或儲庫。
另外，貯器材料可以成為載納生物活性化合物基槽的一部分。
權(quán)利要求
1．一種提高所需藥物或其它物質(zhì)或有益化合物進入機體指定靶器官或靶組織中的釋放性的裝置，該裝置包括特定的儀器、特定的電極，該特定電極中的一個電極帶有特定的儲有選定所需藥物或其它物質(zhì)或有益化合物的貯器，這些電極能夠被安放在預(yù)選的器官或組織區(qū)域內(nèi)；其中，上述電極都與指定能量源相連，該能量源在上述物質(zhì)或化合物釋放增強前和釋放增強過程中都能夠產(chǎn)生并維持一個能場，在此能場的作用下，物質(zhì)的釋放將延著主動電極至被動電極的方向進行并且進入到上述器官或組織中。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中，該裝置包括一個能量源，該能量源以內(nèi)電路方式向該裝置的其它部分供給能量，并能夠?qū)⑦B接于機體釋藥位置上的電極自動激活。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中，該主動電極儲有所需藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中的一個或多個所述的裝置，其中，該主動電極和／或被動電極被分隔為兩個或多個部分。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中，該能量源可選自包括可提供電場、磁場、超聲波、高能波例如激光束、或它們的結(jié)合形式在內(nèi)的一系列能量源。
6．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中，該能量源是熱能源或熱能與其它能量的混合能源。
7．根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中，可產(chǎn)生電場的能量源適于采用最高達25mA的電流值，優(yōu)選最高至10mA。
8．一種包括在權(quán)利要求1-7所述的一種或多種裝置內(nèi)的部件，其中，主動電極至少帶有一種所需藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物。
9．一種在如權(quán)利要求1所述裝置中使用的電極，該電極包括一個導(dǎo)電基件，該基件與所述能量源相連，其中該基件的頂部區(qū)域能夠傳導(dǎo)所需藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物，并且該基件除其頂部區(qū)域外的所有區(qū)域都用絕緣材料覆蓋。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的電極，其中，該電極裝有一種與電極頂部區(qū)域緊密連接的貯器，以將所需藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物釋放入靶器官或靶組織內(nèi)。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的電極，其中該基件基本是截頭錐體中空管形或其它形狀。
12．根據(jù)權(quán)利要求9-11中的一種或多種的電極，其中，該基件被絕緣材料覆蓋的區(qū)域內(nèi)至少開有一個通口。
13．所需藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物在制備包括權(quán)利要求9-11所述的一種或多種電極的離子電滲部件中的應(yīng)用，其中，該化合物可以被直接或通過載體釋放出來，并且可選自一系列所需藥物或其它物質(zhì)或有益化合物，它們可以選自下列用于舉例而非限定的例子氨基酸、同化劑、鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑、麻醉劑、驅(qū)腸蟲劑、抗腎上腺素劑、抗哮喘藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗菌劑、抗血膽固醇劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解劑、抗炎劑、抗高血壓藥、抗代謝劑、抗偏頭痛藥、抗霉菌劑、惡心抑制藥、抗腫瘤藥、肥胖抑制藥、抗帕金森氏癥藥、抗原蟲藥、抗精神病藥、抗類風(fēng)濕病藥、抗膿毒癥藥、抗眩暈劑、抗病毒藥、食欲刺激物、菌苗、生物黃酮類、鈣通道阻斷劑、毛細(xì)管穩(wěn)定劑、促凝劑、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞抑制劑治療中的解毒劑、診斷劑(例如參照介質(zhì)和放射性同位素)、慢性酒精中毒癥治療用藥物、電解質(zhì)、酶、酶抑制劑、酵素、酵素抑制劑、神經(jīng)節(jié)甙酯和神經(jīng)節(jié)甙酯衍生物、止血劑、激素、激素拮抗劑、安眠藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、免疫抑制劑、礦質(zhì)、肌肉松弛劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)介質(zhì)和吡烷酮劑(nootropics)、滲透性利尿劑、付交感神經(jīng)抑制劑、擬付交感神經(jīng)劑、肽、蛋白、精神興奮劑、呼吸興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、降血脂劑、胃肌松弛劑、交感神經(jīng)抑制劑、擬交感神經(jīng)劑、血管擴張藥、血管防護劑、基因治療的媒介物、病毒菌苗、病毒、維生素、和所有神經(jīng)親和藥以及其它物質(zhì)。
14．一種帶有所需藥物或其它物質(zhì)或化合物的電極在制備離子電滲裝置中的應(yīng)用，該應(yīng)用能夠提高該物質(zhì)或化合物進入靶器官或靶組織內(nèi)的釋放性，但同時并不增高該藥物、物質(zhì)或化合物的血漿水平，這是通過在該所需藥物或其它物質(zhì)或化合物釋放增強前或釋放增強過程中于靶器官或靶組織上產(chǎn)生并維持一個電場而達到的。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中該電極是如權(quán)利要求9-12中所述的一種或多種電極。
16．一種使有效量藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物進入機體內(nèi)部靶器官或靶組織的釋放增強，而需要接受藥物或其它物質(zhì)或化合物釋放的機體可例如是哺乳動物機體，優(yōu)選是人體，其中，該化合物自生物機體內(nèi)施藥部位進入到該靶器官和靶組織內(nèi)的釋放性增強了，而該增強了的釋放作用是由于一個存在于至少兩個分隔電極之間的能場所產(chǎn)生并維持的能量刺激通透作用導(dǎo)致的，這些分隔電極與指定能源相連接，并且一個電極為主動電極而另一個為被動電極；至少有一個電極位于該機體的皮膚層，而另一個帶有相反電性的電極應(yīng)放置在與活性化合物部位鄰近的位置。
17．根據(jù)權(quán)利要求15所述的釋放增強，其中，該施藥部位通過具有阻抗較低的膜與靶器官或靶組織分開。
18．根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的釋放增強，其中，所述藥物或其它物質(zhì)或化合物是自鼻腔開始繞過血腦屏障經(jīng)鼻釋放至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，這是通過在插入到至少一個鼻孔內(nèi)的主動電極和固定在頭部的被動電極之間使用了最高達10mA或更高的電流密度實現(xiàn)的。
19．根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的釋放增強，其中，提高了所述藥物或其它物質(zhì)或化合物的經(jīng)鼻至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的釋放，這是通過將主動電極固定在機體的鼻外部，將被動電極固定在頭部，在電場形成后將活性化合物經(jīng)鼻施用實現(xiàn)的。
20．根據(jù)權(quán)利要求16-18所述的一種或多種釋放增強，其中，該主動電極分隔為兩部分，其中之一固定在鼻外部，而帶有活性化合物的另一部分插入到鼻孔內(nèi)。
21．根據(jù)權(quán)利要求16-18所述的一種或多種釋放增強，其中，所述藥物或其它物質(zhì)或化合物釋放到大腦某些特定區(qū)域的提高是通過將主動電極固定在鼻內(nèi)或鼻外，將一個分隔的被動電極或其一部分固定在頭部該特定區(qū)域上，而將該化合物施用入鼻內(nèi)實現(xiàn)的。
22．根據(jù)權(quán)利要求16-18所述的一種或多種釋放增強，其中，提高了所述藥物或其它物質(zhì)或化合物進入大腦某些特定區(qū)域如腫瘤部位的釋放，活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運方向可以在另一套與不同能量源相連的主動電極和被動電極的作用下而發(fā)生改變。第一對電極固定在鼻腔和頭后部，第二對電極安放在下列位置被動電極固定在頭蓋骨外的腫瘤區(qū)域上，同時經(jīng)水潤溫的主動電極被安放在相對于后一被動電極而言的頭部對側(cè)。
23．根據(jù)權(quán)利要求16和17中所述的任一釋放增強，其中，被動電極可分隔成兩部分，其中之一與頭后部相連，另一部分連接自機體的前額，而將帶有所需藥物或其它物質(zhì)或化合物的主動電極連接在該機體口腔的腭部位。
24．根據(jù)權(quán)利要求16和17中所述的任一釋放增強，其中，所述藥物或其它物質(zhì)或化合物自眼皮處經(jīng)眼釋放到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，固定在施用了所需藥物或其它物質(zhì)或化合物的眼皮部位的主動電極和固定在機體頭后部的被動電極之間的電流密度最高達10mA。
25．根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的釋放增強，其中，所述藥物或其他物質(zhì)或化合物被釋放到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，這是通過將帶有該化合物的主動電極插入到機體直腸下部，被動電極固定在脊椎或其他部位，所用電流密度最高至10mA實現(xiàn)的。
26．根據(jù)權(quán)利要求16所述的釋放增強作用，其中，帶有所述藥物或其他物質(zhì)或化合物的主動電極被安放自舌下空間，并將被動電極固定在下頜下或另一部位內(nèi)，以將所需藥物或其他物質(zhì)或化合物釋放至靜脈內(nèi)。
27．根據(jù)權(quán)利要求16所述的釋放增強作用，其中，將帶有所述藥物或其他物質(zhì)或化合物的主動電極放置在直腸或陰道內(nèi)，而被動電極固定在機體脊椎或其他部位外的皮膚上，以將該藥物或其他物質(zhì)或化合物釋放至靜脈內(nèi)。
28．根據(jù)權(quán)利要求16所述的釋放增強，其中，帶有所述藥物或其他物質(zhì)或化合物的主動電極插入至靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)，直接作用于例如血栓的病灶，而將被動電極固定在該藥物或其他物質(zhì)或化合物將運至的病理性器官或組織外的皮膚區(qū)域上。
29．根據(jù)權(quán)利要求16所述的釋放增強，其中，將帶有所述藥物或其他物質(zhì)或化合物的主動電極插入到在胃內(nèi)或膀胱內(nèi)或腹膜內(nèi)或其他腔體或組織內(nèi)，而被動電極則固定在機體的外部皮膚上，以提高該化合物進入腫瘤或損傷內(nèi)的釋放。
30．儲有所述藥物或其他物質(zhì)或化合物的與權(quán)利要求14所述主動電極相連的貯器，該貯器可以由任何適當(dāng)?shù)牟牧匣蚧旌喜牧辖M成，該貯器能夠滿足有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，而這些標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)于貯器與藥物或其他活性物質(zhì)或化合物及生物環(huán)境之間的互容性；以及，貯器的易制備性、無菌性、反復(fù)使用性、低外耗、靈活性、連接簡便、耐久性和易處理性。
31．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以由任何適于吸收或儲存足夠量液體的材料構(gòu)成，以使藥物能夠以離子電滲方式通過其外壁進行轉(zhuǎn)運。
32．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以選擇性地帶有自閉膜或開關(guān)，這樣就可以允許當(dāng)場再補充入藥物溶液，而不需要將本發(fā)明裝置取出和再插入。
33．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以由例如海綿、紗布或由棉花或其他吸收性織物組成的填料構(gòu)成，它們可以是天然的，也可以是合成來源的；優(yōu)選該貯器或儲庫由一種或多種親水性聚合物組成，至少貯器的一部分是由親水性聚合物組成。
34．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以由多層固體聚合物貯器基質(zhì)構(gòu)成，該基質(zhì)或至少它的一部分是由親水性聚合物組成。不溶性親水性聚合物基質(zhì)比可溶性親水性聚合物更優(yōu)選，這是由于不溶性聚合物在離子電滲法中被釋放出來的可能性極小。
35．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以由貯器基質(zhì)構(gòu)成，而該基質(zhì)可與適當(dāng)?shù)乃幬锝M分交聯(lián)，例如硅橡膠基質(zhì)；或者聚合物可以預(yù)制和吸附有溶液組分，例如海綿或由纖維素或紡織纖維組成的填料；貯器還可以由凝膠基質(zhì)結(jié)構(gòu)物組成，或是常規(guī)類型的存液儲庫；聚合物可以是鏈性的，也可以是交聯(lián)的；適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物例子包括聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚酯、環(huán)糊精、交聯(lián)吡咯烷酮、交聯(lián)糊精、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、天然樹膠、和淀粉、及其混合物。
36．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以選擇性地由含有疏水性聚合物的基質(zhì)組成，以改善結(jié)構(gòu)完整性；優(yōu)選采用那些易熱熔的疏水性聚合物以增加貯器層的完整性；適當(dāng)?shù)氖杷跃酆衔锢影ň垡蚁?、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯乙酸酯、聚異丁烯、聚酰胺、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙烯、和丙烯酸或甲基丙烯酸樹脂?br> 37．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，貯器可以是一種由預(yù)選藥物、溶劑、電解質(zhì)或其他組分與惰性聚合物混合而成的聚合基質(zhì)結(jié)構(gòu)物，其制備的方法是熔融混合、溶劑鑄型、壓制或擠出。
38．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，可以具有使其能夠與主動電極結(jié)合和附著或耦合的類型，該主動電極的類型、大小和形狀及其載藥貯器應(yīng)根據(jù)它們所要施用和進入的生理環(huán)境而定，例如鼻孔內(nèi)、血管內(nèi)、胃內(nèi)、直腸內(nèi)、及陰道內(nèi)。
39．與權(quán)利要求14所述主動電極相連的藥物貯器或儲庫，它們與主動電極的接合處既可以是永久性的或半永久性的，也可以是易于貯器更換的柱體形；貯器與主動電極之間的永久性接合必然要使用適當(dāng)?shù)恼澈蟿?，而物理式鎖及例如滑鎖、路厄氏鎖、螺紋鎖的連接方式都更適用于可更換的半永久性連接或柱體型貯器。
40．通過離子電滲組件提高權(quán)利要求13的藥物或其它生物活性物質(zhì)或化合物的釋放，該組件包括權(quán)利要求9-11的一或多個權(quán)利要求定義的電極并含在權(quán)利要求28-35定義的貯器或貯庫內(nèi)，藥物或其它生物活性物質(zhì)應(yīng)部分離子化，這可通過溶于能導(dǎo)電并具有電偶極的介質(zhì)或溶劑中實現(xiàn)，優(yōu)選具有高介電常數(shù)的溶劑，其可使帶相反電荷的離子分開；一些有用的極性溶劑包括但不限于水，甘油，乙二醇，甲醇，乙醇，正-丙醇或它們的混合物。溶解或隨后離子化程度可通過在選擇的極性溶劑或其混合物中加入形成緩沖體系的適當(dāng)電解質(zhì)來改善或調(diào)節(jié)。
41．權(quán)利要求1-4，8-15中使用的電極，其包括電導(dǎo)材料如金屬，例如鋁，不銹鋼，金，銀，鈦和鋅，其它適宜電導(dǎo)材料的例子包括碳，石墨和如氯化銀的金屬鹽；電極可由金屬箔、金屬屏、金屬沉積物或采用延壓法或膜蒸發(fā)法將金屬涂布在適當(dāng)?shù)妮d體背材上，或?qū)?dǎo)電物質(zhì)與聚合粘合劑基質(zhì)混合制備；或者電極可由含導(dǎo)電填充物如金屬粉，碳粉，碳纖維或其它已知電導(dǎo)填充材料的聚合物基質(zhì)組成。
全文摘要
一種提高所需藥物或其它物質(zhì)進入指定靶器官或靶組織內(nèi)的釋放性的裝置,該裝置包括:特殊的電極,該特殊電極中的一個電極帶有儲有選定所需藥物或其它物質(zhì)的貯器,這些電極能夠被放置在預(yù)選的器官或組織區(qū)域內(nèi);其中,上述電極都與指定能量源相連,該能量源在上述物質(zhì)或化合物釋放增強前和釋放增強過程中都能夠產(chǎn)生并維持一個能場,在此能場作用下,物質(zhì)的釋放將延著主動電極至被動電極的方向進行并且進入到上述器官或組織中。該能量源可選自適當(dāng)?shù)目商峁╇妶?、磁場、超聲波、高能波例如激光束、或它們的混合體的能量源。另外,本發(fā)明還涉及了一種使所需藥物或其他物質(zhì)釋放入機體內(nèi)靶器官或靶組織例如大腦內(nèi)的方法,并且該方法可以繞過血腦屏障。
文檔編號A61N1/30GK1206353SQ96199358
公開日1999年1月27日 申請日期1996年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月19日
發(fā)明者E·N·勒納, L·勒納 申請人:E·N·勒納