專(zhuān)利名稱(chēng)：摻入有干細(xì)胞或其它生物活性物質(zhì)的外科縫合線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在醫(yī)療裝置，尤其是外科縫合線和組織支架中固定生物活性材料，如 干細(xì)胞、其它生物細(xì)胞、生物活性分子，尤其是生長(zhǎng)因子和其它有治療價(jià)值的材料，以及這 種縫合線和支架在將這些材料可控地輸送到患者，更具體而言，需要其的目標(biāo)組織部位中 的應(yīng)用。因此，除了醫(yī)療裝置構(gòu)件(construct)、前體(precursor)、試劑盒和包裝系統(tǒng)，本 發(fā)明還提供了制作和使用這些材料的方法，并具體包括這樣的新材料和方法其使醫(yī)務(wù)人 員能夠在手術(shù)室或其它醫(yī)療程序環(huán)境下以有益的方式利用從患者中提取的生物活性材料 (例如，自體移植材料)，這通過(guò)隨后將這些移植材料(或它們的同種異體相等物)以治療 構(gòu)件的方式重新引入傷口或目標(biāo)手術(shù)部位來(lái)進(jìn)行。
背景技術(shù)：
外科縫合線通常但不是專(zhuān)門(mén)地廣泛用于各種醫(yī)療程序中，以使人體的皮膚、內(nèi)部 器官、血管和所有其它組織在被損傷或手術(shù)切斷后保持在一起。除了用作組織緊固件，縫合 線和其它細(xì)長(zhǎng)的線狀醫(yī)療裝置還可以用作目標(biāo)組織部位的新組織生長(zhǎng)如肌腱修復(fù)的組織 支架或結(jié)構(gòu)支撐物，或者在目標(biāo)組織部位的新組織生長(zhǎng)如肌腱修復(fù)期間的組織支架或結(jié)構(gòu) 支撐物?？p合線作為單獨(dú)的線狀材料或作為組合有針的整體件(one-piece unit)可以各 種形式獲得，從單絲到復(fù)絲到編織和編制的長(zhǎng)絲(filament)構(gòu)造。它們可以由各種生物相 容性材料制成，范圍從不可吸收材料，如纖維素(棉線、亞麻線)、蛋白質(zhì)-纖維素(蠶絲)、 處理過(guò)的膠原蛋白(羊腸線)、尼龍、聚酯、聚丙烯、芳香族聚酰胺(“芳綸”)、聚四氟乙烯、 鋼、銅、銀、鋁、各種合金及其類(lèi)似物，包括許多專(zhuān)利聚合物和復(fù)合材料，到生物可吸收(或 生物可降解或生物易蝕)合成材料，如乙醇酸和乳酸的聚合物和共聚物1234。后者——生 物可吸收材料——的使用常常是優(yōu)選的，因?yàn)樗苊饬藢?duì)除去縫合線的額外外科程序(以 及與其相關(guān)的生物干擾)的需要。除了生物相容性，優(yōu)選的縫合線材料還應(yīng)該具有好的拉伸強(qiáng)度、與末端終止手段 (如捆系或打結(jié))相容、并且能夠在縫合過(guò)程中以最小的摩擦和磨損穿過(guò)組織。同樣，在 縫合線穿過(guò)可能有液體滲出問(wèn)題的皮膚或其它屏障的情況下，芯吸特性降低的縫合線，例 如具有疏水表面特性的縫合線是優(yōu)選的。但除了這些期望的操作特性之外，也期望縫合 線——必然被免疫系統(tǒng)視為“外源”的材料——不引起炎癥反應(yīng)或促進(jìn)感染。甚至更優(yōu)選的 是積極地防止或抑制炎癥和感染的縫合線，其不僅封閉傷口而且積極地促進(jìn)充分愈合。例 如，除了為受傷的組織提供結(jié)構(gòu)支持，也期望組織支架與粘附細(xì)胞和入侵細(xì)胞相互作用，并有效地引導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和新組織發(fā)育，例如，通過(guò)釋放生物活性分子，如生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子 [^jAL Tessmar, Joerg "Matrices and Scaffolds for Protein Delivery in Tissue Engineering", Advanced Drug Delivery Reviews, 59 (4-5) :274-291 (May, 2007), ^Mxt 參考被并入本文]。當(dāng)基體材料和具體構(gòu)造的選擇不提供所有期望的特性時(shí)，用實(shí)現(xiàn)額外益處，例如 但不限于抗微生物特性、摩擦學(xué)特性、生物相容性特性和促進(jìn)組織生長(zhǎng)或修復(fù)的特性的材 料涂布縫合線，是本領(lǐng)域已知的。特別感興趣的是將生物活性分子如生長(zhǎng)因子包含于縫合 線涂層中。例如，涂覆有各種生長(zhǎng)因子分子的生物可降解基體的縫合線的使用已經(jīng)顯示，導(dǎo) 致應(yīng)用部位的組織再生提高[Dines，Joshua等，"Biologies in Shoulder Surgery :Suture Augmentation and Coating to Enhance tendon repair",Techniques in Orthopaedics Biologies in Shoulder Surgery, vol. 22(1) :20-25, (March 2007)]。然而，盡管從合成 生產(chǎn)中引入的選定的生長(zhǎng)因子已經(jīng)證明是有益的，但它們生產(chǎn)成本高，并且可能在患者中 產(chǎn)生不利反應(yīng)。此外，組分的選定混合可能并不具有與內(nèi)源組織和液體相關(guān)的需要范圍的 治療活性。對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì)，移植材料，如骨髓和脂肪組織以及從其中分離的具體組分，如生 長(zhǎng)因子和干細(xì)胞或祖細(xì)胞，也可用在縫合線和組織支架的背景下。與合成材料——其機(jī)制 和形式(modality)常常無(wú)法充分理解——相反，已知內(nèi)源組織、細(xì)_1Middleton, John et al. , "Synthetic Biodegradable Polymers as Medical Devices", Medical Plastics and Biomaterials Magazine(March,1998).2Shalaby, W et al. , "Absorbable and biodegradable polymers，，，CRC Press, ISBN :0849314844(2003).3Kotwal VB et al. ,"Biodegradable polymers :Which,when and why ？ Indian J Pharm Sci，69 (5) :616-625(2007).4 美國(guó)專(zhuān)利 6，838，493，授予 Williams 等(2005).胞和分子的移植導(dǎo)致促進(jìn)組織生長(zhǎng)的共生、協(xié)同效應(yīng)。盡管移植物和移植材料可 以從預(yù)期的受體(自體移植物)或匹配的供體(同種異體移植物)獲得，但前者有幾個(gè)明 顯的優(yōu)勢(shì)，如內(nèi)在的生物相容性、易得和可用性以及成本低。在移植材料的背景下，干細(xì)胞特別備受關(guān)注，其不但有能力分化成各種組織，而且 也有能力引發(fā)其它生物學(xué)過(guò)程，發(fā)送影響其它細(xì)胞分化、細(xì)胞向特定組織區(qū)域募集和/或 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的化學(xué)信號(hào)(因而促進(jìn)快速愈合，并具有減少腫脹和減少瘢痕組織形成 的潛在的額外益處)。盡管本領(lǐng)域中有大量配置有這些治療和/或生物活性物質(zhì)的縫合線的例子(參 見(jiàn)，例如Brotz等的美國(guó)專(zhuān)利第6，264, 675號(hào)，以及Olmo等的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2006/0047312、 Mopek等的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2008/0171972，其全部通過(guò)引用被并入本文)，但這些技術(shù)常常 關(guān)注的是^^，尤其是那些提供給縫合線表面抗微生物特性或有限量的預(yù)定類(lèi)型的生 物活性分子，如特定生長(zhǎng)因子的表面涂層，其常常通過(guò)重組技術(shù)在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行生 產(chǎn)。然而，由于感興趣的涂層在插入過(guò)程中被基本上除去(例如，通過(guò)與鄰近組織接觸而被 擦去或剝?nèi)?或在引入后快速分散，這些預(yù)制的合成涂層系統(tǒng)在生物學(xué)環(huán)境的背景下常常表現(xiàn)欠佳。很少有足夠濃度和密度的生物活性物質(zhì)在縫合線(以及與其相關(guān)的生物活性物 質(zhì))發(fā)揮其有益效果所需的必要時(shí)間內(nèi)維持在目標(biāo)部位。盡管通過(guò)給縫合線表面提供過(guò)量 的生物活性物質(zhì)這種結(jié)果可以逆轉(zhuǎn)，但高局部濃度的生物活性物質(zhì)可以導(dǎo)致有害、甚至有 毒的作用。此外，考慮到制備某些生物活性物質(zhì)，尤其是天然和合成的生長(zhǎng)因子的高成本， 這不是有成本效益的方案。除了如上所述的缺點(diǎn)，預(yù)制涂層系統(tǒng)也不會(huì)容易適于與移植物和移植材料一起使 用，不論移植物和移植材料是從預(yù)期受體(自體移植物)還是匹配的供體(同種異體移植 物)中提取的。輸送移植材料的目前可用選擇方案通常包括將材料直接注射到感興趣的區(qū) 域，或者在插入之前將材料注射到骨移植物或骨移植替代物中。然而，在任一情況下，通常 都沒(méi)有系統(tǒng)將材料固定在感興趣的區(qū)域。因此，通過(guò)將生物活性物質(zhì)整合在外科緊固件和組織支架(本文通常稱(chēng)為“縫合 線”)中，本發(fā)明滿足了本領(lǐng)域中對(duì)可控、長(zhǎng)期輸送感興趣的生物活性物質(zhì)，如干細(xì)胞和/ 或治療劑到目標(biāo)組織部位的需要。本發(fā)明不僅提供了這些生物活性分子的捕獲和輸送，而 且也提供了促進(jìn)利用提取的組織和液體的獨(dú)特配置，不論所述組織和液體是從預(yù)期受體 (即，自體移植材料)還是從選定的供體有機(jī)體(即，同種異體的、同源的或異源的移植材 料)提取的，以及合成產(chǎn)生的或從細(xì)胞培養(yǎng)物(重組移植材料)產(chǎn)生的材料。具體地，本發(fā) 明的醫(yī)療裝置構(gòu)件、前體、試劑盒和包裝系統(tǒng)的實(shí)施方式相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有獨(dú)特的和有 價(jià)值的優(yōu)勢(shì)，包括(i)從患者中提取的生物活性物質(zhì)可以由醫(yī)務(wù)人員插入到縫合線構(gòu)件 的內(nèi)芯中(而不是間接地制成預(yù)制狀態(tài))；(ii)干細(xì)胞和祖細(xì)胞以及感興趣的其它細(xì)胞可 以固定在感興趣的點(diǎn)、在有價(jià)值的其它材料附近和在設(shè)置有必要滲透性和生物降解性的外 鞘中；和(iii)含有生物活性物質(zhì)的生物可降解顆?？梢砸怨潭ú牧隙挥绊懡M裝的縫合 線的整體柔韌性的方式摻入內(nèi)芯中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要是提供外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的、線性的或線狀的(thread-like)組織支 架，其中徑向截面包含至少兩個(gè)同心區(qū)域，其部分由結(jié)構(gòu)和功能性區(qū)分，以及其中至少一個(gè) 內(nèi)部區(qū)域部分地包含干細(xì)胞或其它生物活性劑或治療劑，并且所述構(gòu)件可以在引入到意圖 宿主組織之前被組裝。兩個(gè)區(qū)域可以共享共同的元件或者具有完全獨(dú)立的組成。在最簡(jiǎn) 單的構(gòu)件中，具有多孔性質(zhì)或生物可降解性質(zhì)(或其組合)的中空縱向結(jié)構(gòu)或鞘圍繞縱向 內(nèi)部區(qū)域或芯，所述縱向內(nèi)部區(qū)域或芯部分地包含干細(xì)胞或其它治療物質(zhì)。可選地，所述 鞘和芯可以包含共同的結(jié)構(gòu)元件，并且區(qū)分因素可以是每個(gè)中存在的生物活性物質(zhì)的性質(zhì) 和密度，例如編織縫合線，其形成多孔結(jié)構(gòu)，并且其中所述芯包含內(nèi)部同心區(qū)域——其中孔 含有更高濃度的干細(xì)胞，而所述鞘含有外部同心區(qū)域——其中孔含有阻礙物質(zhì)(barrier material)，所述阻礙物質(zhì)往往會(huì)減小該區(qū)域中干細(xì)胞的濃度并因而在一段時(shí)間內(nèi)減少細(xì) 胞或其它治療物質(zhì)從芯遷移到周?chē)M織中。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組織支架，其具有外表 面和內(nèi)芯，其中(i)所述內(nèi)芯由一個(gè)或多個(gè)同心內(nèi)部區(qū)域組成，所述同心內(nèi)部區(qū)域中的一 個(gè)或多個(gè)含有一定濃度的分散在其中的生物活性物質(zhì)，如生物細(xì)胞或治療劑；和(ii)所述 外表面由一個(gè)或多個(gè)徑向布置在所述內(nèi)芯周?chē)耐耐獠繀^(qū)域或?qū)?，以控制所述生物活性物質(zhì)從所述內(nèi)芯遷移到所述外表面。如下面所更加詳細(xì)地描述的，通過(guò)利用任何合適的方法，范圍從離子結(jié)合或共價(jià) 結(jié)合到吸附或吸收到簡(jiǎn)單的物理捕獲，不論俘獲(entrapment)、纏結(jié)(entanglement)或夾 帶(entrainment)，所述內(nèi)芯將感興趣的生物活性物質(zhì)保持相在對(duì)固定的狀態(tài)。所述內(nèi)芯可 以采取多孔、長(zhǎng)絲狀或編織結(jié)構(gòu)的形式，或者可選地，可以采取更加流體的或粘滯的形式， 如舉例來(lái)說(shuō)水凝膠、乳劑或泡沫，或可選地，如卷制的(rolled)或成卷的(coiled)薄膜層。 內(nèi)芯還可以包含或摻入有助于生物細(xì)胞生存或生長(zhǎng)的物質(zhì)，如培養(yǎng)液、自身的或同種異體 的液體，尤其是含有白蛋白的介質(zhì)。外表面起保護(hù)套的作用，其抑制生物活性物質(zhì)的過(guò)早移除或遷移或者在操作過(guò)程 中芯被外來(lái)物質(zhì)或感染物質(zhì)污染。外表面可以布置在內(nèi)芯的長(zhǎng)度上，其通過(guò)將一個(gè)相對(duì)移 動(dòng)(例如，滑動(dòng)、拉伸)到另一個(gè)中或?qū)⒁粋€(gè)相對(duì)移動(dòng)(例如，滑動(dòng)、拉伸)到另一個(gè)上，或者 可選地通過(guò)包繞芯的徑向外圍，或者在另外的實(shí)施方式中，通過(guò)以液體形式施用到所述芯， 然后轉(zhuǎn)變成相對(duì)固體狀態(tài)。外鞘可以由薄膜組成，當(dāng)內(nèi)芯從分液管(dispensing tube)中 取出時(shí)，所述外鞘被擠壓或涂布到含有細(xì)胞或生物活性物質(zhì)的縫合線芯的外部。熱塑料、溶 劑基涂層和聚合涂層在這種方法中具有特殊的價(jià)值。外鞘也可以采取多孔、編制(braided)或編織(woven)鞘、保護(hù)性薄膜樣層的形式 或其組合。外表面還可以包括或摻入(a)生物可降解組分，其在目標(biāo)生物學(xué)環(huán)境中防止生 物活性物質(zhì)的流失直到縫合線處在適當(dāng)?shù)奈恢茫?b)顆粒物質(zhì)，其從物理上阻隔下面內(nèi)芯 的孔或間隙以抑制遷移；或者(c)其組合。其還可以包括或摻入提供有益特性的組分，例 如，對(duì)生物組織具有結(jié)合親和性的物質(zhì)(例如，組織結(jié)合部分，如纖維蛋白、肝素、凝集素、 選擇素、噬菌體展示產(chǎn)品、適配體或生物相容性粘合劑，如氰基丙烯酸酯)；治療劑，如抗微 生物劑、抗生素、抗凝血?jiǎng)┮约邦?lèi)似物；防潮的疏水性物質(zhì)；粘性、潤(rùn)滑或粘合物質(zhì)；脂肪酸 和/或唾液酸部分。盡管本發(fā)明并不限于具體的生物活性物質(zhì)，但是本發(fā)明特別適合運(yùn)輸和輸送生物 細(xì)胞，如干細(xì)胞、前體細(xì)胞和分化的細(xì)胞，以及各種移植物和移植材料，包括自體的、同源的 和異源的移植材料，如骨髓和結(jié)締組織。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供外科縫合線或組織支架，其具有表面，所述表面包 含第一層的柔韌附件，例如，從表面突出的短的、尖狀的或毛狀的纖維，第一層被第二層的 生物可降解物質(zhì)覆蓋，所述生物可降解物質(zhì)將附件的突出端與外表面結(jié)合以最初為外表面 提供相對(duì)光滑的外形，所述生物可降解物質(zhì)在生物學(xué)環(huán)境中降解并釋放所述突出端以為外 表面提供相對(duì)粗糙的外形。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供能被組裝成本發(fā)明縫合線或支架的縫合線前體構(gòu)件， 所述前體構(gòu)件包括(i)固定長(zhǎng)度的內(nèi)芯，其能夠保持一定濃度的生物活性物質(zhì)，所述內(nèi)芯 包括近端部分和遠(yuǎn)端部分；和(ii)處于壓縮狀態(tài)的編織鞘，其僅布置在內(nèi)芯近端周?chē)?，?內(nèi)芯的遠(yuǎn)端暴露，其中編織鞘可以轉(zhuǎn)換成同時(shí)覆蓋所述內(nèi)芯近端和遠(yuǎn)端部分的延長(zhǎng)狀態(tài)， 以抑制所述生物活性物質(zhì)從所述內(nèi)芯中遷移出來(lái)，此外，其中所述編織鞘的壓縮狀態(tài)長(zhǎng)度 范圍為其延長(zhǎng)狀態(tài)長(zhǎng)度的5到90%，更優(yōu)選為10到70%，甚至更優(yōu)選為10到40%。如上， 內(nèi)芯可以采取多種可選的形式，從多種長(zhǎng)絲——編織的、編制的或獨(dú)立的形式到卷制的或 成卷的薄膜層到多孔單絲。
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本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供外科縫合試劑盒，其由可滅菌包裝中的縫合線前體構(gòu) 件，任選地組合有一種或多種附加的縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置而組成，所述包裝具有 多個(gè)分離的隔室，包括(i)第一隔室，其含有貯存件(reservoir)和注入口，所述貯存件安 置包含暴露的內(nèi)芯部分的縫合線前體構(gòu)件遠(yuǎn)端部分，以及通過(guò)所述注入口，生物活性物質(zhì) 可以被引入，( )第二隔室，其安置縫合線前體構(gòu)件近端部分，所述縫合線前體構(gòu)件近端部 分包含一個(gè)或多個(gè)編織鞘層；和(iii)任選的第三隔室，其包含一種或多種縫合線、縫合針 或其它醫(yī)療裝置。第一隔室還可以包括吸出口，用于從貯存件清除過(guò)多的生物活性物質(zhì)。 第二隔室優(yōu)選地包括保持一個(gè)或多個(gè)編織鞘層處于壓縮狀態(tài)的裝置，并且還可以包括第二 個(gè)注入口，通過(guò)該第二個(gè)注入口，第二種物質(zhì)可以被引入。任選的第三隔室優(yōu)選地安置連接 到所述前體構(gòu)件近端的縫合針。在使用中，將縫合線或縫合線前體構(gòu)件拖動(dòng)穿過(guò)第一和第 二隔室，以便于在內(nèi)芯上布置一個(gè)或多個(gè)編織鞘層來(lái)產(chǎn)生組裝的外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的組織 支架，其中一個(gè)或多個(gè)編織鞘層限制生物活性物質(zhì)從內(nèi)芯遷移出來(lái)。該包裝還可以在所述 第一和第二隔室之間包括過(guò)渡縫，所述過(guò)渡縫包括狹窄的轉(zhuǎn)換點(diǎn)，其有助于將暴露的內(nèi)芯 拖拉到外鞘層中。內(nèi)芯的近端和一個(gè)或多個(gè)編織鞘層的近端優(yōu)選彼此連接，并連接到常規(guī) 縫合針的柄端，同時(shí)，內(nèi)芯遠(yuǎn)端和一個(gè)或多個(gè)編織鞘層均可以提供有并列的止動(dòng)組件，其在 鞘層充分延伸過(guò)暴露的內(nèi)芯時(shí)配合并相互鎖定。在一個(gè)實(shí)施方式中，鞘層遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以 與過(guò)渡縫成整體，以便當(dāng)內(nèi)芯充分拖動(dòng)穿過(guò)所述過(guò)渡縫并進(jìn)入所述第二隔室時(shí)止動(dòng)組件配 合、相互鎖定并抑制隨后兩個(gè)遠(yuǎn)端的相對(duì)移動(dòng)。在并列的止動(dòng)組件的另一個(gè)實(shí)施方式中，或者鞘層的遠(yuǎn)端或者芯的遠(yuǎn)端可以具有 設(shè)計(jì)的遠(yuǎn)端止動(dòng)組件，其可以分別卷曲或另外嚙合芯或鞘的未經(jīng)裝飾的(unadorned)遠(yuǎn)端。在上述試劑盒的優(yōu)選實(shí)施方式中，第一和第二隔室通過(guò)液壓分隔。在可選的實(shí)施 方式中，它們是液壓連通的，任選地包括布置在該包裝中第二隔室和縫合構(gòu)件近端之間的 狹窄的轉(zhuǎn)換點(diǎn)。在可選的實(shí)施方式中，外科縫合試劑盒可以包括組合有一種或多種縫合線、縫合 針或其它醫(yī)療裝置的、在可滅菌包裝中的外科縫合線前體構(gòu)件，該包裝具有多個(gè)分離的隔 室，包括(i)第一隔室，其包括貯存件和注入口，通過(guò)該注入口，生物活性物質(zhì)可以被引入， 其中貯存件以變形的狀態(tài)保持前體構(gòu)件的遠(yuǎn)端部分，所述前體構(gòu)件具有外表面和內(nèi)芯并且 由交織的長(zhǎng)絲或多孔單絲的基體組成，以便交織的長(zhǎng)絲之間的間隙或單絲的孔具有第一大 小和形狀，其足以允許引入到所述貯存件的生物活性物質(zhì)遷移穿過(guò)外表面并進(jìn)入內(nèi)芯中； ( )轉(zhuǎn)換口，前體的近端部分通過(guò)該轉(zhuǎn)換口以形成外科縫合線，其中該口具有引起間隙或 孔采取第二大小和形狀的設(shè)計(jì)，所述第二大小和形狀足以限制生物活性物質(zhì)從內(nèi)芯遷移穿 過(guò)外表面；和(iii)任選的第二隔室，其鄰接轉(zhuǎn)換口，包含一種或多種縫合線、縫合針或其 它醫(yī)療裝置。在又一可選的實(shí)施方式中，外科縫合試劑盒可以包括組合有一種或多種縫合線、 縫合針或其它醫(yī)療裝置的、在可滅菌包裝中的外科縫合線前體構(gòu)件，該包裝具有多個(gè)分離 的隔室，前體構(gòu)件可以被連續(xù)地拖動(dòng)通過(guò)這些隔室，并且在這些隔室中前體構(gòu)件可以暴露 于不同的物質(zhì)，作為一系列的同心層并入組裝的縫合線中。外科縫合線前體可以任選地 包含多孔構(gòu)件，并且多個(gè)分離的隔室可以任選地包含(i)第一隔室，其含有貯存件和注入口，通過(guò)該注入口，生物活性物質(zhì)可以被引入，以便該物質(zhì)與縫合線前體的孔相互作用；和 (ii)第二隔室，其含有阻礙物質(zhì)，或使阻礙物質(zhì)與前體接觸的裝置，以便從第一隔室拖動(dòng)通 過(guò)第二隔室的前體導(dǎo)致在所得的縫合線構(gòu)件中阻礙物質(zhì)覆蓋生物活性物質(zhì)。除了醫(yī)療裝置構(gòu)件、前體、試劑盒及其包裝系統(tǒng)，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供制作 外科縫合線(或細(xì)長(zhǎng)的、線性的和/或線狀的組織支架)的方法，所述外科縫合線具有外表 面和內(nèi)芯，由交織的長(zhǎng)絲或多孔單絲的基體組成，其中一定濃度的生物活性物質(zhì)，如生物細(xì) 胞或治療劑分散在整個(gè)所述內(nèi)芯中，該方法包括如下步驟(a)沿著或圍繞縱軸壓縮或另 外處理基體，以便使交織的長(zhǎng)絲之間的間隙或單絲的孔變形成第一大小和形狀，所述第一 大小和形狀足以允許生物活性物質(zhì)從周?chē)慕橘|(zhì)遷移穿過(guò)外表面并進(jìn)入內(nèi)芯中；和(b)沿 著縱軸或圍繞縱軸處理含生物活性物質(zhì)的基體，以便使所述間隙或孔收縮成第二大小和形 狀，所述第二大小和形狀足以限制生物活性物質(zhì)從內(nèi)芯遷移穿過(guò)外表面。在該方法的背景 下，外表面可以任選地包含多孔鞘，這樣，步驟(b)的處理包括沿著縱軸或圍繞縱軸使所述 鞘變形，以便減小鞘層中孔口的至少一個(gè)尺寸，從而減小可能通過(guò)所述孔口的顆粒大小。可 選地，步驟(b)的處理可以包括沿著縱軸或圍繞縱軸使所述鞘變形，以便壓縮包含在其中 的芯周?chē)那蕦?，其以削弱芯中生物活性物質(zhì)遷移的方式進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，生物 活性物質(zhì)包括大小能夠穿過(guò)第一大小和形狀的孔但不能穿過(guò)第二大小和形狀的孔的顆粒。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供制作外科縫合線或組織支架的方法，所述外科縫合線 或組織支架具有編織或薄膜結(jié)構(gòu)的外表面和由復(fù)絲或多孔單絲組成的內(nèi)芯，其中一定濃度 的生物活性物質(zhì)，如生物細(xì)胞和治療劑分散在整個(gè)所述內(nèi)芯中，該方法包括如下步驟(a) 提供沒(méi)有周?chē)实?、?nèi)芯的暴露部分；(b)使該暴露部分與含有生物活性物質(zhì)的介質(zhì)接觸， 以便將生物活性物質(zhì)夾帶在芯纖維間或所述芯的孔中；和(b)處理所述芯或鞘，使所述鞘 包繞所述芯，同時(shí)生物活性物質(zhì)存在于所述芯中。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種這樣的方法將目標(biāo)藥劑應(yīng)用到醫(yī)療裝置的一部 分，并隨后用另外的藥劑或物質(zhì)涂覆或覆蓋該部分，以產(chǎn)生含有涂覆的目標(biāo)藥劑的醫(yī)療裝 置，該方法包括以下步驟 提供無(wú)菌包裝，其包括貯存件、至少一個(gè)注入口和至少一個(gè)吸出口，所述貯存件 用于安置醫(yī)療裝置或其部分，所述至少一個(gè)注入口構(gòu)造成允許無(wú)菌引入至少一種目標(biāo)藥劑 至貯存件中，以及所述至少一個(gè)吸出口構(gòu)造成允許無(wú)菌排出至少一種目標(biāo)藥劑，其中所述 注入口和吸出口可以任選地是通用的口； 任選地通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將有助于使目標(biāo)藥劑結(jié)合到醫(yī)療裝置的接合 劑引入至貯存件中，并且任選地通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從貯存件排出任何過(guò)量的接合 劑； 通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將目標(biāo)藥劑引入至貯存件中，并且使醫(yī)療裝置結(jié)合、 吸收、吸附或另外固定所述目標(biāo)藥劑； 通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從貯存件排出殘余的目標(biāo)藥劑； 任選地將沖洗物質(zhì)引入至貯存件中，以便于稀釋和清除過(guò)量的目標(biāo)藥劑，并隨 后通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從貯存件排出所述沖洗物質(zhì)；以及 通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將一種或多種額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子引入至貯 存件中，并使所述醫(yī)療裝置結(jié)合、吸收、吸附或另外固定額外的目標(biāo)藥劑或涂層物質(zhì)。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供使醫(yī)療裝置連續(xù)暴露于多種目標(biāo)藥劑或物質(zhì)的方法， 該方法包括以下步驟 提供無(wú)菌包裝，其包含兩個(gè)或更多個(gè)分離的隔室或區(qū)域，其中第一隔室或區(qū)域 安置醫(yī)療裝置或其部分并包括至少一個(gè)注入口，所述注入口構(gòu)造成允許將至少一種目標(biāo)藥 劑無(wú)菌引入至隔室中； 通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將目標(biāo)藥劑引入至第一隔室中并使醫(yī)療裝置結(jié)合、吸 收、吸附或另外固定所述目標(biāo)藥劑；以及 將含目標(biāo)藥劑的醫(yī)療裝置拖拉到第二隔室中，并使該裝置暴露于一種或多種額 外的目標(biāo)藥劑或涂層分子。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該會(huì)理解，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面能滿足某些目的，而一 個(gè)或多個(gè)其它的方面能滿足某些其它的目的。每個(gè)目的的所有方面可能不會(huì)同等地應(yīng)用于 本發(fā)明的每一方面。因此，前述的和隨后介紹的目的可以關(guān)于本發(fā)明的任何一方面可選擇 地考慮。當(dāng)結(jié)合附圖和實(shí)施例閱讀以下詳細(xì)的描述時(shí)，本發(fā)明的這些和其它目的和特征將 變得更充分明顯。然而，要理解的是，前述的發(fā)明概述和下面的詳細(xì)描述均是優(yōu)選的實(shí)施方 式，并不限制本發(fā)明或本發(fā)明其它可選的實(shí)施方式。具體地，盡管本文參考許多具體的實(shí)施 方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但要認(rèn)識(shí)到，該描述是說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)該被解釋成限制本發(fā) 明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能會(huì)想到各種修改和應(yīng)用，而不背離所附權(quán)利要求描述的本發(fā)明 的精神和范圍。同樣地，從該概述和下面描述的某些實(shí)施方式來(lái)看，本發(fā)明的其它目的、特 征、益處和優(yōu)勢(shì)將是明顯的，并且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將是非常明顯的。單獨(dú)從以上 和所附的實(shí)施例、數(shù)據(jù)、附圖以及所有從中得出的合理推論來(lái)看，或同時(shí)考慮并入本文的參 考文件，這些目的、特征、益處和優(yōu)勢(shì)將是明顯的。
附圖簡(jiǎn)介在考慮到下面的附圖簡(jiǎn)介和本發(fā)明的詳細(xì)描述及其優(yōu)選實(shí)施方式后，本發(fā)明的各 個(gè)方面和應(yīng)用對(duì)技術(shù)人員而言將變得明顯Sl描述了適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的編織材料(10)的說(shuō)明性實(shí)例，其中 交織的長(zhǎng)絲(1 限定出相應(yīng)的間隙孔或間隙(14)。該材料(右側(cè))具有布置在其上的相 應(yīng)的非極性薄膜(16)而和(左側(cè))沒(méi)有相應(yīng)的非極性薄膜(16)布置在其上。該薄膜起阻 礙的作用，以阻塞編織材料的間隙。Sl描述了適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的編織材料00)的說(shuō)明性實(shí)例，所述 編織材料00)由常規(guī)長(zhǎng)絲(1 和可快速降解的長(zhǎng)絲0 編織而成。如

圖1中，交織的長(zhǎng) 絲限定出多個(gè)孔或間隙(14，24)。圖的左側(cè)描述了具有完整的可快速降解長(zhǎng)絲的編織材料。 圖的右側(cè)描述了可快速降解長(zhǎng)絲已經(jīng)分散(降解、溶解等)后的編織材料。一部分長(zhǎng)絲的 降解導(dǎo)致織物的松散和相應(yīng)間隙的04)增大。Sl描述了適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的編織材料(30)的說(shuō)明性實(shí)例，所述 編織材料(30)由多條交織的長(zhǎng)絲(1 形成，所述交織的長(zhǎng)絲(1 限定出多個(gè)孔或間隙 (14)。圖3A描述了處于壓縮的“開(kāi)放”狀態(tài)的材料。圖:3B示出了圖3A材料的孔，其具有 感興趣的物質(zhì)(35)可以滲透或穿過(guò)的“開(kāi)放”幾何結(jié)構(gòu)。圖3C描述了處于延伸的“關(guān)閉” 狀態(tài)的材料。圖3D示出了圖3C材料的孔，其具有狹窄的不可滲透的孔。
Mi是適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的編織鞘GO)的說(shuō)明性實(shí)例的照片，描述 了所述鞘從壓縮狀態(tài)(左側(cè)，44)轉(zhuǎn)變到延伸狀態(tài)(右側(cè)，46)。@是適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的前體構(gòu)件(50)的說(shuō)明性實(shí)例的照片，該 構(gòu)件由復(fù)絲內(nèi)芯(52)和可擴(kuò)張外鞘(51)組成。左側(cè)描述了處于最初展開(kāi)(splayed)取向 的復(fù)絲芯，以最佳暴露于生物活性物質(zhì)；右側(cè)描述了完成的縫合線構(gòu)件，其中鞘布置在含有 感興趣生物活性物質(zhì)的復(fù)絲芯之上。_描述了適合用于制作本發(fā)明外科縫合線的前體構(gòu)件(60)的可選擇的實(shí)例，所 述前體構(gòu)件(60)由薄膜狀或帶狀芯(62)和可擴(kuò)張外鞘(61)組成。描述了當(dāng)薄膜狀芯被 拖動(dòng)或聚集進(jìn)入和/或通過(guò)外鞘(中間部分)的長(zhǎng)度(L)以產(chǎn)生包含于鞘中的卷制的、折 疊的或擠壓的配置(右側(cè)，62B)時(shí)薄膜狀芯從未卷制的構(gòu)造(左側(cè)，62A)的轉(zhuǎn)變，所述未卷 制的配置設(shè)計(jì)用來(lái)最佳暴露于生物活性物質(zhì)。Ml描述了處于預(yù)組裝(pre-assembled)(圖7A)狀態(tài)和組裝(圖7B)狀態(tài)的本 發(fā)明外科縫合線(70)的說(shuō)明性實(shí)例的側(cè)視圖。圖7A描述了連接有常規(guī)縫合針(73)的預(yù) 組裝縫合線(70)，所述縫合線由壓縮的外鞘(71)和便于捕獲生物活性物質(zhì)的處于暴露或 展開(kāi)配置的復(fù)絲內(nèi)芯(72)組成。盡管鞘近端(75)粘附或另外組裝于縫合針，但鞘(74)和 芯(76)的遠(yuǎn)端設(shè)置有配合止動(dòng)元件(77，78)。圖7B描述了組裝的縫合線(70)和針(73) 的組合，其中外鞘(71)已經(jīng)被延伸來(lái)覆蓋復(fù)絲芯(未顯示)，保護(hù)縫合線芯和保持在其中的 生物活性物質(zhì)。在這種組裝的狀態(tài)下，配合止動(dòng)元件(77，78)扣緊或另外鎖定地嚙合以防 止鞘和芯之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。S8描述了適合用于從圖6或7所示的前體縫合線/針構(gòu)件組裝本發(fā)明外科縫合 線的多區(qū)域包裝系統(tǒng)(80)的說(shuō)明性實(shí)例的俯視圖。該包裝的第一區(qū)域(81)——其采取可 延伸的袋(如所示)或剛性貯存件(未顯示)的形成——安置預(yù)組裝縫合線(70)暴露的 復(fù)絲芯(72)，并設(shè)置有至少一個(gè)彈性體的和/或可再密封的注入口(82)，用于引入生物活 性物質(zhì)。該包裝的第二區(qū)域(8 保持外鞘(71)處于其壓縮狀態(tài)。在該包裝的外部，或可 選地在任選的第三區(qū)域(未顯示)中，安置常規(guī)縫合針(7 或類(lèi)似裝置，縫合針被粘附或 組裝到縫合線鞘的近端(7 。布置在第一和第二區(qū)域之間的液壓密封件(84)削弱了生物 活性物質(zhì)向第一區(qū)域外的泄露。布置在縫合針和壓縮的縫合線鞘之間的夾點(diǎn)(8 限制縫 合線鞘的延伸，直到施加適當(dāng)?shù)牟僮鲏毫?。Ml描述了適合用于從圖6或7所示的前體縫合線/針構(gòu)件組裝本發(fā)明外科縫合 線的可選擇的多區(qū)域封裝系統(tǒng)(90)的俯視圖(圖9A)和側(cè)視圖(圖9B)。該包裝的第一 區(qū)域(91)——其采取可延伸的袋(未顯示)或剛性貯存件(如所示)的形式——優(yōu)選以卷 曲的或另外未阻礙的配置安置預(yù)組裝縫合線(70)暴露的復(fù)絲芯(72)和遠(yuǎn)端止動(dòng)件(78)。 該第一區(qū)域設(shè)置有至少一個(gè)可再密封注入口(9 以引入生物活性物質(zhì)，以及至少一個(gè)任 選的吸出口以清除過(guò)量的生物活性物質(zhì)(未顯示)。第二區(qū)域(9 保持外鞘(71)處于其 壓縮狀態(tài)。同樣，在該第二區(qū)域中，或可選地在該包裝的外部或在任選的第三區(qū)域中，放置 常規(guī)縫合針(7 或類(lèi)似裝置，所述縫合針被粘附或組裝到縫合線鞘的近端(7 。第一和第 二區(qū)域被密封膜(94)分離，復(fù)絲芯可以被拖動(dòng)或拉動(dòng)通過(guò)該密封膜(94)。外鞘遠(yuǎn)端止動(dòng) 件(77)優(yōu)選鄰近于密封膜。當(dāng)還在包裝中時(shí)，鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以?shī)A在手指間，并且當(dāng)針被 拔出和縫合線鞘被延伸時(shí)，可以拿著鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件，拖動(dòng)或拉動(dòng)其中的芯，直到配合止動(dòng)元件(77，78)扣緊或另外鎖定地嚙合以防止鞘和芯之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。aio描述了適合用于從常規(guī)縫合線/針構(gòu)件組裝本發(fā)明外科縫合線的包裝系統(tǒng) (100)的又一個(gè)說(shuō)明性實(shí)例的俯視圖。第一個(gè)包裝區(qū)域(101)優(yōu)選采用貯存件的形式，所述 貯存件安置要用治療物質(zhì)浸泡的縫合線遠(yuǎn)端。所述縫合線優(yōu)選以卷曲的或另外未阻礙的配 置部署在第一區(qū)域中。該第一區(qū)域設(shè)置有至少一個(gè)可再密封注入口(10 以引入生物活性 物質(zhì)。任選地，該區(qū)域或其它區(qū)域也可以包括吸出口以清除過(guò)量的生物活性物質(zhì)或引入沖 洗劑(未顯示)，或注入口可以構(gòu)造成額外地實(shí)現(xiàn)該目的。第一液壓密封件(10 將第一區(qū) 域和第二區(qū)域(104)隔開(kāi)。第二區(qū)域也設(shè)置有至少一個(gè)可再密封注入口(105)，用于引入 額外的目標(biāo)藥劑，尤其是密封劑，以便以形成鞘層的方式用額外的材料層(一個(gè)或更多個(gè)) 覆蓋縫合線表面，這在本發(fā)明的背景下幫助將生物活性物質(zhì)保持在芯中。第二液壓密封件 (106)將第二區(qū)域與第三區(qū)域(107)隔開(kāi)，第三區(qū)域(107)安置組裝到縫合線近端(155)的 常規(guī)縫合針(15 或類(lèi)似裝置。第三區(qū)域任選地設(shè)置有一個(gè)或多個(gè)易碎縫(108)，其有助于 打開(kāi)包裝和移除縫合針。在使用中，抓住針并從包裝中拖出，從而將縫合線鞘從第二區(qū)域拖 動(dòng)到第三區(qū)域再到包裝外部，這進(jìn)而將內(nèi)芯從第一區(qū)域拖動(dòng)通過(guò)第二、第三區(qū)域再到包裝 外，以產(chǎn)生組裝的縫合線和針的組合(未顯示)，其中包含一個(gè)或多個(gè)涂布層的外鞘覆蓋含 生物活性物質(zhì)的內(nèi)芯，因而保護(hù)縫合線芯和保持在其中的生物活性物質(zhì)。Mll描述了適合用于從縫合線/針構(gòu)件(160)組裝本發(fā)明外科縫合線的包裝 系統(tǒng)(110)的又一個(gè)說(shuō)明性實(shí)例的俯視圖。描述的包裝系統(tǒng)包括呈管狀形式的包裝區(qū)域 (111)—盡管考慮任何適合的貯存件形狀。包裝區(qū)域優(yōu)選以卷曲的或另外未阻礙的配置 安置縫合線的遠(yuǎn)端(162)。該區(qū)域設(shè)置有兩個(gè)或更多個(gè)彈性體的和/或可再密封的口，第一 口(112A)適于引入結(jié)合物質(zhì)、生物活性物質(zhì)、沖洗物質(zhì)或密封物質(zhì)，以及第二口(112B)適 于在引入其它物質(zhì)之前清除過(guò)量的生物活性物質(zhì)。第一和第二口的安排確保了流通設(shè)計(jì)， 其中沒(méi)有未經(jīng)處理的小塊區(qū)域。所描述的組件優(yōu)選被安置來(lái)分布在無(wú)菌和保護(hù)包裝中(未 顯不)ο本發(fā)明詳述和優(yōu)選實(shí)施方式本發(fā)明涉及縫合線和縫合線前體構(gòu)件，所述縫合線前體構(gòu)件由含生物活性物質(zhì)的 縫合線芯組成，所述縫合線芯具有布置在其上的保護(hù)外鞘或薄膜，以抑制生物活性物質(zhì)的 過(guò)早清除或遷移。本文更詳細(xì)描述的是適合的鞘結(jié)構(gòu)、適合的縫合線芯結(jié)構(gòu)、在所述結(jié)構(gòu)中 固定生物細(xì)胞和治療劑的適合的裝置、在所述結(jié)構(gòu)中藥劑的治療組合、輸送藥劑到所述結(jié) 構(gòu)和組裝結(jié)構(gòu)的方法、使用方法以及與本發(fā)明元件有關(guān)的試劑盒和包裝。盡管任何與本文描述的那些方法和材料相似或相當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧峡梢杂糜趯?shí)施 或測(cè)試本發(fā)明的實(shí)施方式，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。然而，在描述本材料和方法 之前，要理解的是，本發(fā)明并不限于本文描述的具體分子、組成、方法學(xué)或方案，因?yàn)檫@些可 以根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)和優(yōu)化而變化。還要理解的是，說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體形 式或?qū)嵤┓绞?，而并不意欲限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限定。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員通常理解的意思相同。然而，在沖突的情況下，遵照本說(shuō)明書(shū)，包括定義。因此，在本發(fā)明 的上下文中，以下定義適用A.本發(fā)明的元件
如本文和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式“一個(gè)(a，an) ”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù) 指代，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及一個(gè)“分子”是指一個(gè)或多個(gè)分子及本 領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其等價(jià)物，等等。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)療裝置”同時(shí)包括意圖有限引入或暫時(shí)引入的裝置 (例如，可生物易蝕縫合線或組織支架)和意圖長(zhǎng)期或永久插入的裝置(例如，人造韌帶或 肌腱)。如本文和所附權(quán)利要求中所用，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)療裝置”指任何器械、設(shè)備、器具、工具、材 料、機(jī)器、發(fā)明物、植入物、體外試劑或其它相似或相關(guān)的物品，包括意圖診斷、預(yù)防、監(jiān)控、 治療或減輕疾病、損傷或殘障的組件部分(component party)或附件。它還包括任何意圖影 響人或其它動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)和功能的物品，并且其并不僅僅通過(guò)藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝 方法在身體中或身體上實(shí)現(xiàn)其主要預(yù)期作用，而是通過(guò)這些方法可以有助于其功能。本發(fā) 明考慮的醫(yī)療裝置的說(shuō)明性實(shí)例包括但不限于針、導(dǎo)管(例如，靜脈內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)尿管和動(dòng)脈 導(dǎo)管)、支架(stent)、分流通管(例如，腦積水分流、透析移植)、管(例如，鼓膜切開(kāi)術(shù)管、 鼓室通氣管)、移植物(例如，乳房植入物、人工晶狀體)、假體、和人工器官以及與之相關(guān)的 電纜、導(dǎo)線、電線和電極(例如，起搏器和植入式除顫器的導(dǎo)線、雙極和單極RF電極、血管導(dǎo) 絲)。同樣考慮的是設(shè)備，如傷口敷料、縫合線、釘、吻合器、椎間盤(pán)、骨針、縫合錨、止血阻礙 物、夾具、螺釘、金屬板、夾子、血管移植物、組織粘合劑和組織密封劑、組織支架、各種類(lèi)型 的敷料、骨替代物、韌帶植入裝置或肌腱植入裝置、管腔內(nèi)裝置、血管支架、以及其它與軀體 接觸的設(shè)備，其可能受益于結(jié)合治療物質(zhì)，如治療劑、生物活性分子和生物細(xì)胞或組織。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“縫合線”指細(xì)長(zhǎng)的、大致管狀和線狀的醫(yī)療裝置，其設(shè)置有 近端、遠(yuǎn)端和縱軸，其中沿縱軸的長(zhǎng)度等于或大于沿任何其它軸的長(zhǎng)度的兩倍，并且其中該 設(shè)備沿縱軸可彎曲。通常，縫合線用于連接組織或醫(yī)療假體；然而，在本發(fā)明的背景中，縫合 線也可用于將治療物質(zhì)固定和輸送到組織部位或用作組織生長(zhǎng)的支架。在縫合線的背景中，術(shù)語(yǔ)“結(jié)構(gòu)特性”通常指那些特性，其使設(shè)備經(jīng)受縱向、圓周方 向或徑向的拉力、而不存在過(guò)早失靈或者不存在在設(shè)備的預(yù)期功能壽命內(nèi)會(huì)阻止設(shè)備以其 預(yù)期的方式運(yùn)行的屈服水平。在本發(fā)明的背景中，術(shù)語(yǔ)“多孔”涉及在本發(fā)明鞘或芯的材料基體中功能相關(guān)大小 的空隙或開(kāi)口。在鞘或芯中的孔、或通過(guò)鞘或芯或在鞘或芯外面的通道的背景下，功能相關(guān) 大小是允許或抑制細(xì)胞、治療物質(zhì)或可能另外具有遷移性的其它構(gòu)件物質(zhì)通過(guò)的大小。在 干細(xì)胞和其它生物細(xì)胞的情況下，允許單細(xì)胞通過(guò)的功能相關(guān)大小大于細(xì)胞的大小，細(xì)胞 大小通常在5到50μπι的范圍內(nèi)。雖然因?yàn)樵谠S多情況下，目標(biāo)是抑制流動(dòng)，而又不需要全 部防止流動(dòng)，大得多直徑的開(kāi)口可以提供期望的結(jié)果，尤其是在任何間隙液體(或細(xì)胞載 體介質(zhì))具有足夠延遲流動(dòng)的粘性，流動(dòng)途徑相對(duì)長(zhǎng)或盤(pán)繞的情況下，或者在液體中存在 具有阻止流動(dòng)的尺寸或密度的其它物質(zhì)的情況下。但在大多數(shù)情況下，尤其是對(duì)于在縫合 線和本發(fā)明鞘的優(yōu)選實(shí)施方式中常見(jiàn)的編織基體，多孔介質(zhì)如鞘中的開(kāi)口不是圓的，在許 多情況下，幾何結(jié)構(gòu)根據(jù)介質(zhì)所處的應(yīng)力類(lèi)型而變化；在這種情況下，相關(guān)尺寸通常是穿過(guò) 開(kāi)口的最小尺寸。在疏松介質(zhì)(bulk media)的情況下，如在包含生物細(xì)胞的縫合線芯中，相關(guān)孔隙 率是這樣大小的空隙所述大小包含介質(zhì)中治療物質(zhì)的總量以具有治療效應(yīng)，或者所述大 小是使生物細(xì)胞包含在介質(zhì)中的所需要的。在縫合線芯的情況下，相關(guān)空隙可以包括復(fù)絲
15芯中纖維之間的空間、芯和鞘之間的空間、含顆粒的芯中顆粒之間的空間、或者芯中實(shí)際疏 松物質(zhì)(例如，海綿狀物質(zhì))中的空隙。研究已經(jīng)表明，孔大小在100到500μπι的范圍內(nèi) 有利于干細(xì)胞繁殖和分化，盡管在本發(fā)明中在該范圍之外的孔大小也有價(jià)值。5醫(yī)療裝置，尤其是外科縫合線，可以由多種材料制成。本發(fā)明的某些方面特別感興 趣的是生物可降解和生物相容性材料。生物可降解聚合物可以包括但不限于聚酯家族，如 聚乙交酯和聚丙交酯；聚原酸酯家族；聚酐家族；聚膦腈家族和聚羥基脂肪酸酯。生物相容 性聚合物的更具體的實(shí)例包括羥基羧酸的聚酯，如聚(L-丙交酯)(PLLA)和聚乙交 酯(PGA)；聚對(duì)二噁烷酮(PDO)；聚己內(nèi)酯(PCL)；聚乙烯醇(PVA)；聚氧化乙烯(PEO)；美國(guó) 專(zhuān)利第6，333，029和6，355，699號(hào)中公開(kāi)的聚合物；以及用于構(gòu)建醫(yī)療植入物裝置的任何 其它生物可再吸收和生物相容性聚合物、共聚物或聚合物或共聚物的混合物。此外，天然材料在醫(yī)療裝置中常用，例如膠原蛋白和蠶絲。使用包括本文參考 的專(zhuān)利中所列出的技術(shù)，這些生物相容性材料其中一些可以與生物活性分子如生長(zhǎng)因子結(jié) 合。所述生物可降解材料也可以包括可以適合或不可以適合與生物活性分子結(jié)合的材料。 本發(fā)明的某些方面允許將生物活性分子摻入到醫(yī)療或外科裝置構(gòu)件的構(gòu)造中，而不必與裝 置材料結(jié)合以及化學(xué)連接，因此，任何作為醫(yī)療裝置的一部分例如外科縫合線構(gòu)件有價(jià)值 的生物可降解和/或生物相容性材料在本發(fā)明中都具有價(jià)值。此外，隨著新的生物相容性、 生物可再吸收材料的開(kāi)發(fā)，預(yù)期它們中的至少一些在本發(fā)明的背景下是有用的材料。應(yīng)該 理解，僅通過(guò)舉例說(shuō)明了上述材料，而本發(fā)明并不限于任何具體的材料，除非在權(quán)利要求中 有明確要求。臨床用骨髓通常作為吸出物而獲得，所述吸出物通過(guò)使用注射型裝置從目標(biāo)患者 的骨骼中提取。由于髖骨大并臨近身體表面而通常將髖骨用作來(lái)源。在一些應(yīng)用中，骨髓 不加處理便被使用，但是在許多情況下，一些形式的分離技術(shù)，如_5Mygind T, et al. , "Mesenchymal stem cell ingrowth and differentiation on coralline hydroxyapatite scaffolds", Biomaterials,28(6) 1036-1047 (February 2007).離心被用于濃縮期望部分的骨髓。生物活性分子，包括細(xì)胞因子，如生長(zhǎng)因子，常 常是這種分離過(guò)程的目標(biāo)。干細(xì)胞、祖細(xì)胞或其它細(xì)胞也可以是期望的目標(biāo)。感興趣的細(xì) 胞和分子通常也從脂肪(adipose，fat)組織以及各種體液中獲得。任何身體組織都具有潛 力，肌肉和神經(jīng)組織以及與生殖過(guò)程相關(guān)的組織特別受關(guān)注。取自患者的材料比其它來(lái)源 具有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，諸如內(nèi)在的生物相容性、較低成本的潛力、提供多種有用的可能具有協(xié)同 效用的化合物。在當(dāng)前的外科實(shí)踐中，骨髓衍生物通常經(jīng)注射通過(guò)注射器到期望活性的區(qū) 域而被重新引入體內(nèi)。多孔保持介質(zhì)，如膠原蛋白海綿常被用于將所述材料保留在該區(qū)域。術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞”或“生物細(xì)胞”指在活有機(jī)體中能夠執(zhí)行有用的生物學(xué)功能，尤其是 能進(jìn)行復(fù)制以形成組織結(jié)構(gòu)的任何細(xì)胞。生物細(xì)胞可以包括來(lái)自意圖宿主有機(jī)體的細(xì)胞或 來(lái)自供體有機(jī)體的細(xì)胞。生物細(xì)胞可以包括來(lái)自重組或基因工程技術(shù)的細(xì)胞。本文所述使 用的術(shù)語(yǔ)包括干細(xì)胞、祖細(xì)胞和充分分化的細(xì)胞，包括下列中的一種或多種軟骨細(xì)胞； 纖維軟骨細(xì)胞；骨細(xì)胞；造骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；滑膜細(xì)胞；骨髓細(xì)胞；間質(zhì)細(xì)胞；基質(zhì)細(xì)胞； 干細(xì)胞；胚胎干細(xì)胞；起源于脂肪組織的前體細(xì)胞；外周血祖細(xì)胞；分離自成體組織的干細(xì)胞；基因轉(zhuǎn)化細(xì)胞；軟骨細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；骨細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；滑膜細(xì)胞與其 它細(xì)胞的組合；骨髓細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；間質(zhì)細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；基質(zhì)細(xì)胞與其 它細(xì)胞的組合；干細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；胚胎干細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；分離自成體組 織的前體細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；外周血祖細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；分離自成體組織的干 細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合；以及基因轉(zhuǎn)化細(xì)胞與其它細(xì)胞的組合。如果發(fā)現(xiàn)其它細(xì)胞具有治 療價(jià)值，預(yù)期這些細(xì)胞中至少一些在本公開(kāi)的概念中會(huì)有用，并且這些細(xì)胞應(yīng)當(dāng)包含在“細(xì) 胞”的含義之中，除非另有明確限制。術(shù)語(yǔ)“干細(xì)胞”代表一類(lèi)未分化的細(xì)胞，其具備自我更新的能力，同時(shí)保留不同的 潛能以形成分化的細(xì)胞和組織。干細(xì)胞可以是全能的、多潛能的或多能的。也存在已經(jīng)失去 分化能力的衍生干細(xì)胞，其被稱(chēng)為‘無(wú)能(nullipotent) ’干細(xì)胞。全能干細(xì)胞(totipotent stem cell)是有能力形成在完整有機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞和組織，包括胚外組織(即，胎 盤(pán))的細(xì)胞。全能細(xì)胞包括極早期胚胎(8個(gè)細(xì)胞)，并有能力形成完整的有機(jī)體。多潛能 干細(xì)胞(pluripotent stem cell)是有能力形成在完整有機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的所有組織的細(xì)胞， 盡管多潛能干細(xì)胞不能形成完整的有機(jī)體。多能細(xì)胞(multipotent cell)形成分化細(xì)胞 和組織的能力有限。通常，成體干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，并且是前體干細(xì)胞或者譜系限制干細(xì) 胞——其有能力形成一些細(xì)胞或組織，并補(bǔ)充衰老或損壞的細(xì)胞/組織。在WO 08/007082 中可以找到進(jìn)一步的信息，其內(nèi)容通過(guò)引用而并入本文。術(shù)語(yǔ)“祖細(xì)胞”指單能或多能細(xì)胞，其包含干細(xì)胞和完全分化細(xì)胞之間的細(xì)胞分化 階段。術(shù)語(yǔ)“生物活性分子”指任何有能力在體內(nèi)、體外或先體外后體內(nèi)以顯示或誘導(dǎo) 有機(jī)體、組織、器官或細(xì)胞中生物活性的方式與活組織或系統(tǒng)相互作用的分子。術(shù)語(yǔ)“生物 活性分子”延伸到其前體形式。前體蛋白，例如BMP前體，通常直到經(jīng)歷內(nèi)切蛋白酶解裂解 (endoproteolytic cleavage)后才有活性；然而，因?yàn)檫@是身體中自然發(fā)生的一個(gè)過(guò)程，本 發(fā)明延伸到參與身體中有用生物學(xué)過(guò)程的前體蛋白。在本發(fā)明的背景下特別感興趣的是引發(fā)或調(diào)節(jié)生物學(xué)功能的生物活性肽。適合用 于本發(fā)明背景的生物活性分子的說(shuō)明性實(shí)例包括但不限于生長(zhǎng)因子蛋白，如TGFi3、BMP-2、 FGF 禾口 PDGF0如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)因子”指廣泛種類(lèi)生物活性多肽， 其控制或調(diào)節(jié)各種內(nèi)源性生物學(xué)和細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞分化、生殖功能、發(fā)育、 游動(dòng)性、附著、神經(jīng)元生長(zhǎng)、骨形態(tài)發(fā)生、創(chuàng)傷愈合、免疫監(jiān)視和細(xì)胞凋亡。生長(zhǎng)因子通常通 過(guò)結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞表面上特殊的受體位點(diǎn)而起作用。生長(zhǎng)因子包括但不限于細(xì)胞因子、趨 化因子、多肽激素和其受體結(jié)合拮抗劑。周知的生長(zhǎng)因子的實(shí)例包括但不限于 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)； 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)； 白細(xì)胞介素-17; 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α (TGF-α)； 軟骨低聚基質(zhì)蛋白(COMP)； 細(xì)胞密度信號(hào)因子(⑶S)； 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)；
表皮生長(zhǎng)因子(EGF)； 促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)； 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)； 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(⑶NF)； 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)； 粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)； 生長(zhǎng)分化因子(⑶F)； 肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin)(⑶F-8)； 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF]； 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)； 巨嗜細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-I(MIC-I)； 胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)； 血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)； 血小板濃縮物(thrombocyte concentrate) (PRP)； 血小板生成素(TPO)； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)； 活化素和抑制素； 凝固蛋白原(coagulogen)； 促濾泡素； 促性腺激素和促黃體素； 繆勒管抑制物質(zhì)(Mullerian inhibiting substance) (MIS)也稱(chēng)為抗繆勒管激素(AMH)、繆勒管抑制因子(MIF)和繆勒管抑制激素(MIH)；參 Nodal 禾口 Iefty ；禾口· Noggin調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)或參與身體中有用生物學(xué)過(guò)程的分子，包括以上列出的分子，常常根據(jù) 其具體的結(jié)構(gòu)或功能進(jìn)行分類(lèi)或劃分。例如，由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)蛋白，如白細(xì) 胞介素和干擾素，常被稱(chēng)為細(xì)胞因子。其它類(lèi)型的調(diào)節(jié)分子包括但不限于-形態(tài)發(fā)生素(例如，調(diào)節(jié)或控制組織和器官的形成和分化的分子)；-趨化因子(例如，由各種細(xì)胞如在炎癥位點(diǎn)產(chǎn)生的任意一組細(xì)胞因子，其刺激白 細(xì)胞如嗜中性白細(xì)胞和T細(xì)胞中的趨化性)；-激素(例如，活細(xì)胞的產(chǎn)物，其在體液如血液中循環(huán)，并通常遠(yuǎn)離其起源點(diǎn)對(duì)細(xì) 胞活性產(chǎn)生特定的，常常是刺激效應(yīng))；-受體(例如，存在于細(xì)胞表面上或細(xì)胞內(nèi)部中的分子，其對(duì)特定的化學(xué)實(shí)體具有 親和性，所述化學(xué)實(shí)體包括內(nèi)源性物質(zhì)如激素和配體以及外源性物質(zhì)如病毒顆粒，充當(dāng)刺 激劑和對(duì)該刺激劑的下游生理或藥理響應(yīng)之間的中間物；-受體結(jié)合激動(dòng)劑(例如，能與細(xì)胞上的特定受體結(jié)合并啟動(dòng)通常由內(nèi)源性結(jié)合 物質(zhì)(如激素)產(chǎn)生的相同反應(yīng)或活性的化學(xué)物質(zhì)；和-受體結(jié)合拮抗劑(例如，通過(guò)結(jié)合并阻滯與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)受體而減小另 一個(gè)化學(xué)物質(zhì)(如激素)生理活性的化學(xué)物質(zhì))。
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然而，因?yàn)樵谏眢w內(nèi)各種調(diào)節(jié)部分功能的研究仍是一門(mén)新興科學(xué)，其分類(lèi)也在發(fā) 展。因此，本發(fā)明并不限于任何一種具體種類(lèi)或類(lèi)型的調(diào)節(jié)或刺激分子。如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)因子”也指生長(zhǎng)因子的前體形 式——其通常直到經(jīng)歷內(nèi)切蛋白酶解裂解后才有活性，以及合成和重組形式——其提供部 分或全部與天然存在的生長(zhǎng)因子相同或相似的功能。因此，本發(fā)明包含生長(zhǎng)因子的前體、類(lèi) 似物以及功能等價(jià)物，條件是所得分子通常通過(guò)結(jié)合到與野生型或內(nèi)源性部分有關(guān)的目標(biāo) 細(xì)胞表面的特定受體位點(diǎn)而保持一些或全部調(diào)節(jié)體內(nèi)有用生物學(xué)過(guò)程的功能。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療劑”指具有治療潛力，更具體而言，具有藥物活性的任何分 子、化合物或組合物。特別有用的治療和/或藥物活性的例子包括但不限于抗凝血活性、抗 粘附活性、抗微生物活性、抗增殖活性以及仿生活性。術(shù)語(yǔ)“抗微生物劑”指能夠限制或干擾細(xì)菌、真菌或病毒性病原體或毒素的生物學(xué) 功能的任何分子?？咕鷦┮矓M包含抗菌劑、抗生素、防腐劑、消毒劑及其組合。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“仿生(biomimetic) ”指表現(xiàn)出表面特性、包括但不限 于分子結(jié)構(gòu)如氨基酸和碳水化合物序列的物質(zhì)，其使該表面具有特性，具體是分子結(jié)合或 生物識(shí)別特征，其與該表面擬表示的生物材料如組織，具體是細(xì)胞的生物學(xué)特征一樣，或提 供其的功能類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)仿生在本發(fā)明的背景下并不要求表面復(fù)制正被模仿的生物材料的 所有功能或結(jié)合特征。待模仿的優(yōu)選結(jié)構(gòu)的例子包括病原體結(jié)合蛋白和免疫識(shí)別序列(例 如，多糖標(biāo)簽)。顆粒部分是否具有需要的仿生活性可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技 術(shù)進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。例如，技術(shù)人員可以使用周知的免疫測(cè)定技術(shù)如ELISA來(lái)測(cè)定期望的仿 生物質(zhì)(biomimic)與內(nèi)源性宿主組織相比的結(jié)合活性。同樣，技術(shù)人員可以使用常規(guī)免疫 應(yīng)答測(cè)定，如通過(guò)Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg，MD)可獲得的多重趨化因子 和細(xì)胞因子測(cè)定，來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和測(cè)定期望的仿生物質(zhì)與自體組織相比的免疫原性潛能。術(shù)語(yǔ)“治療物質(zhì)”指包含下列任意一種的任何組合物治療劑、生物活性分子、干細(xì) 胞、祖細(xì)胞或生物細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)“生物活性溶液”指部分包含生物活性物質(zhì)的液體組合物。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“組織”指生物組織，通常定義為在有機(jī)體內(nèi)執(zhí)行相似功能 的互連細(xì)胞的集合。在所有動(dòng)物包括人和低等多細(xì)胞有機(jī)體如昆蟲(chóng)的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了四種基本 類(lèi)型的組織，包括上皮組織、結(jié)締組織、肌肉組織和神經(jīng)組織。這些組織構(gòu)成了所有器官、結(jié) 構(gòu)和其它身體組成。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“骨骼”指這樣的硬性器官其形成脊椎動(dòng)物的部分內(nèi)骨架 并且起移動(dòng)、支撐和保護(hù)身體各器官、產(chǎn)生紅細(xì)胞和白細(xì)胞并儲(chǔ)存礦物質(zhì)的功能。組成骨骼 的一種類(lèi)型的組織是礦化骨組織，也稱(chēng)為骨組織，其賦予骨骼硬度和蜂窩狀的三維內(nèi)部結(jié) 構(gòu)。在骨骼中發(fā)現(xiàn)的其它類(lèi)型的組織包括骨髓、骨內(nèi)膜、骨外膜、神經(jīng)、血管和軟骨。軟骨是一種致密結(jié)締組織，其由膠原纖維和/或彈性纖維組成，可為關(guān)節(jié)骨 (articulating bone)的移動(dòng)提供光滑的表面。軟骨發(fā)現(xiàn)于體內(nèi)的許多地方，包括關(guān)節(jié)、胸 腔、耳朵、鼻子、支氣管和椎間盤(pán)。有三種主要類(lèi)型的軟骨彈性軟骨、透明軟骨和纖維軟骨。因此，如本文所用，術(shù)語(yǔ)“組織”廣泛地包含所有生物組分，包括但不限于皮膚、肌 肉、神經(jīng)、血液、骨骼、軟骨、肌腱、韌帶和由其組成或含其的器官。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“分離(isolated)”，如在例如‘分離自生物組織或細(xì)胞’ 中，指以保留感興趣治療物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的方式將感興趣的治療物質(zhì)與組織或細(xì)胞膜分開(kāi)的任意過(guò)程。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“分離”與例如術(shù)語(yǔ)“提取(extracted)”和“收獲 (harvested)，，同義。除了從天然來(lái)源中分離、收獲或提取外，適合用于本發(fā)明的治療物質(zhì)也可以“源自 (derived from) ”生物來(lái)源，例如，根據(jù)周知的和常規(guī)的技術(shù)，合成產(chǎn)生或通過(guò)基因工程植 物和動(dòng)物包括細(xì)菌和其它微生物產(chǎn)生。本發(fā)明提到了“粘性”物質(zhì)，具體為阻塞下面的孔的表面涂層。在本發(fā)明的背景 下，粘性物質(zhì)是可流動(dòng)的或柔軟的物質(zhì)，具有高的粘性系數(shù)或高的測(cè)量表面張力，或者兩者 兼有，由此粘性力和表面張力之一或兩者用于將物質(zhì)保持在孔或間隙空間內(nèi)，從而阻塞所 述孔或空間并防止流體流過(guò)。本發(fā)明提到了生物活性劑在內(nèi)芯中的“固定”。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語(yǔ)“固定”包 括許多的“捕獲”和“保持”過(guò)程，范圍從離子或共價(jià)結(jié)合到吸附或吸收再到簡(jiǎn)單物理捕獲， 不論俘獲、纏結(jié)或夾帶。具體的固定過(guò)程并不特別重要。相反，重要的是導(dǎo)致高密度的生物 活性物質(zhì)分布或分散于整個(gè)內(nèi)芯中的過(guò)程。B.本發(fā)明的說(shuō)明件實(shí)施方式如前所述，本發(fā)明的一個(gè)目的提供材料、方法和醫(yī)療裝置構(gòu)件，其使生物活性物 質(zhì)，更具體而言，干細(xì)胞、前體細(xì)胞和其它生物細(xì)胞，但也包括而不限于治療劑，如抗微生物 劑(以及抗生素、防腐劑、消毒劑及其組合)，以及生物活性分子，如生長(zhǎng)因子能夠輸送到期 望治療應(yīng)用的位點(diǎn)，如組織修復(fù)或創(chuàng)傷愈合的位點(diǎn)。盡管并不意欲限制應(yīng)用，但本發(fā)明的材 料和方法使醫(yī)務(wù)人員，以及更具體而言，外科小組能夠利用可能要求立即使用或有限制儲(chǔ) 存要求的治療物質(zhì)，尤其是收獲的干細(xì)胞。特別有用的是從意圖接受醫(yī)療程序的患者提取 的物質(zhì)(本文稱(chēng)為自體移植物或自體組織)，其例子包括但不限于干細(xì)胞、祖細(xì)胞和其它生 物細(xì)胞、生物活性分子和其它治療物質(zhì)。預(yù)期干細(xì)胞、祖細(xì)胞和其它細(xì)胞以及生物活性分 子可以源自存在所述物質(zhì)的身體任何組織，包括但不限于骨髓、脂肪組織、肌肉組織和神經(jīng) 組織以及與那些組織有關(guān)的任何液體。可選地或此外，所述細(xì)胞或分子可以部分包括源自 其它來(lái)源的物質(zhì)，包括同源和異源移植物質(zhì)，如同種異體移植物、異種移植物(xenograft， zenografts)、合成的仿生組織或基因工程分子或細(xì)胞的材料，以及所述物質(zhì)可以包括生物 活性分子和干細(xì)胞、祖細(xì)胞和其它細(xì)胞。可選地，本發(fā)明中感興趣的細(xì)胞和分子可以源自人 或哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)的產(chǎn)物，包括其自體移植物、同種異體移植物和異種移植物。本發(fā)明在自體移植物的背景下具有特殊的價(jià)值，其中感興趣的生物活性物質(zhì)由外 科小組提取并引入到外科縫合線或前體構(gòu)件中，隨后將組裝的裝置再引入患者中，優(yōu)選都 在單一外科手術(shù)的背景下進(jìn)行。如前所述，本發(fā)明外科縫合線、線狀組織支架或前體構(gòu)件物的外鞘和內(nèi)芯組分可 以采取許多可選擇的形式。例如，鞘和芯可以由相同或不同的材料制成或可以包含材料的 混合物或基體，其中鞘和芯的元件是鄰接的或另外連接的。鞘或芯組分可以在組織中表現(xiàn) 不同程度的生物降解能力或相對(duì)惰性。它們還可以由不同材料的混合物或基體組成，這些 材料在組織中表現(xiàn)出不同等級(jí)的生物降解能力，隨著例如預(yù)期應(yīng)用、目標(biāo)組織部位以及生 物活性物質(zhì)部署的期望持續(xù)時(shí)間而變化。在一個(gè)實(shí)施方式中，外鞘可以由快速吸收材料和可吸收性降低的結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲材料的 基體構(gòu)成。這種構(gòu)造具有許多優(yōu)勢(shì)，所有這些優(yōu)勢(shì)單獨(dú)或組合均可以歸屬于本發(fā)明的目標(biāo)，并且還可以延伸到其它外科裝置和醫(yī)療裝置，包括植入物和組織支架1.轉(zhuǎn)變至更多孔狀態(tài)的較少孔的縫合線鞘或外表面在芯中存在生物細(xì)胞的情況 下具有特殊的價(jià)值。更多孔的狀態(tài)可以使細(xì)胞生長(zhǎng)或生存所需的分子滲透到活細(xì)胞所在的 縫合線或裝置體中，同時(shí)依然保持細(xì)胞處在期望的支架配置中。2.當(dāng)縫合線被操作或引入組織中時(shí)，快速吸收材料和結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲材料的基體可以呈 現(xiàn)出相對(duì)光滑的表面和較少孔的表面，然后，一旦該縫合線表面存在于組織中，其可以轉(zhuǎn)變 成更多孔的表面。當(dāng)較少孔的表面被引入組織中時(shí)，較少孔的表面可以呈現(xiàn)較少的阻力。較 少孔的表面在引入組織中之前也可以表現(xiàn)出這樣的外表面所述外表面獲取不必要分子或 生物制劑的趨向降低。在縫合線存在于組織中之后形成的更多孔的表面，在為額外的治療 或抗微生物價(jià)值而使芯中的分子擴(kuò)散到縫合線之外方面可具有價(jià)值?？焖傥詹牧峡梢灾?少部分包括具有抗微生物或治療價(jià)值的分子，而結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲材料可以維持構(gòu)件需要的結(jié)構(gòu)或 支架特性。3.在使縫合線通過(guò)組織的過(guò)程中，快速吸收材料和結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲材料的基體可以呈現(xiàn) 出相對(duì)光滑的表面，然后，在快速吸收材料開(kāi)始消散后，縫合線可以表現(xiàn)出其它表面特性， 如表面粗糙度。增加的粗糙度在減少縫合線在組織內(nèi)移動(dòng)方面可以具有價(jià)值，因而降低縫 合線“鋸”或切并因而進(jìn)一步使組織留下疤痕的傾向。表面粗糙度可以是如下的要素i)增 加的表面孔隙率， )結(jié)構(gòu)纖維取向或編織的方式，iii)賦予結(jié)構(gòu)纖維粗糙表面的額外材 料或顆粒，或iv) —旦快速吸收材料開(kāi)始消散到周?chē)M織中時(shí)重新取向以從表面突出的其 它附件或纖維。4.快速吸收材料和結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲材料的基體可以呈現(xiàn)出這樣的表面所述表面在縫 合線通過(guò)組織的過(guò)程中并不易于結(jié)合到周?chē)M織，然后在快速吸收材料開(kāi)始消散后，具有 結(jié)合到周?chē)M織的表面特性的結(jié)構(gòu)長(zhǎng)絲或其它材料可以被暴露，這有益于將縫合線固定在 適當(dāng)位置。表面特性可以包括可以固定于具有適合組織結(jié)合特性的縫合線表面的任何分 子，例如，但不限于外源凝集素和肝素化合物。將這些化合物固定于聚合物上的多種固定 技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在本發(fā)明的背景下具有價(jià)值。形成本發(fā)明外科縫合線或前體構(gòu)件的外表面、套或鞘的材料基體通常包括兩種不 同的合成聚合物、合成聚合物和天然材料或兩種天然材料，其中任何一種或所有都可以任 選是生物可降解的。這種基體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、將材料組合到編織、非編織 或薄膜狀構(gòu)件中的任何常規(guī)方法而形成。在本發(fā)明的背景下特別有價(jià)值的是下列任何一種 編織構(gòu)件i)結(jié)構(gòu)纖維和更加可生物降解的纖維交織，ii)結(jié)構(gòu)纖維和更加可生物降解的纖維被編織成兩層，更加可生物降解的纖維在 外表面，iii)編織結(jié)構(gòu)纖維(或鋪設(shè)成非編織結(jié)構(gòu))，然后生物可降解材料以填補(bǔ)空隙或 減少鞘結(jié)構(gòu)中高點(diǎn)(high spots)的方式作為涂層被應(yīng)用，或者iv)用突出于結(jié)構(gòu)纖維墊的柔韌附件或短的、尖的或毛狀纖維編織結(jié)構(gòu)纖維(或 鋪設(shè)作為非編織結(jié)構(gòu))，然后，生物可降解材料(在這種情況下，通常是可以從可模壓形式 轉(zhuǎn)變成更堅(jiān)固的或凝膠形式的材料)以促使所述附件或短纖維鋪設(shè)于表面上的方式被應(yīng) 用，并隨著生物可降解材料轉(zhuǎn)變成更堅(jiān)固的或凝膠的形式而保持在那里。
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形成本發(fā)明外科縫合線或前體構(gòu)件的外表面、套或鞘的基體也可以包含多孔的 編織、非編織或薄膜型構(gòu)件，所述的構(gòu)件在其多孔基體中或在其外表面和內(nèi)表面兩者之一 或兩者上含有乳狀液、懸浮液、液體或凝膠，它們?cè)谝欢螘r(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出足以固定在其中的粘 性、表面張力或粘合特性。在本發(fā)明的背景下特別有價(jià)值的是足以允許組裝的裝置植入在 預(yù)期宿主組織中的時(shí)間段。可以期望額外的固定時(shí)間，以允許在與宿主組織相互作用，諸如 但不限于細(xì)胞的復(fù)制或分化之前某些生物活性存在于裝置的范圍內(nèi)。外表面包埋或浸漬的 乳狀液、懸浮液、液體或凝膠可以可選地或進(jìn)一步至少部分包含或摻入某些具有治療價(jià)值 的分子，其例子包括但不限于抗微生物劑、止痛劑或抗炎分子，同時(shí)下面的表面含有具有 治療價(jià)值的其它分子或細(xì)胞，包括但不限于生物活性物質(zhì)，如干細(xì)胞。在表面或其附近的抗 微生物劑分子提供即時(shí)處理可能與縫合線一起引入到患者中的細(xì)菌或病毒的功能，而保持 在下面的表面中的生物活性分子可以在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散或另外釋放，其目的是即使 在任何感染已經(jīng)被抗微生物劑處理之后也具有效果。本發(fā)明考慮，所述乳狀液、懸浮液、液 體或凝膠可以包括與生物活性分子具有潛在協(xié)同治療益處的物質(zhì)，這樣的液體的例子包括 但不限于油酸和/或亞油酸。這些分子已知有抗微生物特性并被認(rèn)為具有與生物活性肽如 骨形態(tài)發(fā)生蛋白協(xié)作的益處。本發(fā)明外科縫合線的特別優(yōu)選的實(shí)施方式包括編織或非編織——包括薄膜、含纖 維或多孔——材料的外鞘(或套)和含有生物細(xì)胞和/或生物活性分子(本文統(tǒng)稱(chēng)為“生 物活性物質(zhì)”)以及任選地單絲或復(fù)絲聚合材料或其組合的內(nèi)芯。外鞘可以任選地是多孔 的和/或在進(jìn)一步優(yōu)選的配置中至少部分設(shè)置有疏水材料，所述疏水材料提供減少對(duì)芯中 至縫合線外面的極性液體以及沿縫合線的宿主組織的液體芯吸的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明還考慮多孔 鞘，其具有引入其孔中的疏水(也即，非極性或弱極性)液體或凝膠。這種材料可以(a)用 作細(xì)胞和治療物質(zhì)從縫合線的芯過(guò)早遷移到縫合線外部的屏障；(b)減少操作期間不必要 的物質(zhì)滲透到縫合線芯中；和(c)當(dāng)多孔縫合線被拖動(dòng)通過(guò)組織時(shí)減少其的摩擦并且另外 提高縫合線的操作特性。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的外科縫合線包括布置在獨(dú)立纖維或材料的內(nèi)芯之 上的、由交織纖維構(gòu)成的外鞘。然而，本發(fā)明也考慮由單一編織構(gòu)件組成的外鞘和內(nèi)芯，其 中單一纖維可以在其長(zhǎng)度的一部分中包含鞘，在另一部分中包含芯，而在種構(gòu)件中，鞘與芯 之間的區(qū)別是，芯將干細(xì)胞和其它治療物質(zhì)保持在纖維之間的空隙中，而鞘包括屏障物質(zhì)， 通常是疏水液體或凝膠，但也可能是生物可降解固體、粘性薄膜或具有足夠高表面張力的 物質(zhì)。本發(fā)明還考慮這樣的外科縫合線構(gòu)件其中外鞘材料以限制內(nèi)芯沿其縱軸相對(duì)于 外鞘運(yùn)動(dòng)的方式結(jié)合到內(nèi)芯材料或其自身上。這種結(jié)合可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許 多技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括但不限于穿過(guò)縫合線半徑的機(jī)械纏結(jié)、縫合線材料的熱或化學(xué)結(jié)合，或 引入結(jié)合物質(zhì)，如釘。本發(fā)明還考慮具有內(nèi)外半徑的中空管狀結(jié)構(gòu)形式的外鞘，所述鞘沿其長(zhǎng)度間隔地 構(gòu)造有縮頸(constriction)，這些縮頸將內(nèi)徑減小至這樣的點(diǎn)其減少或阻止保持于縫合 線內(nèi)芯中的物質(zhì)的縱向遷移或移動(dòng)。這些縮頸可以在外科縫合線或鞘構(gòu)件最初形成之前或 之后而形成；在優(yōu)選的實(shí)施方式中，縮頸在感興趣的生物活性物質(zhì)被引入內(nèi)芯之后而被引 入。縮頸可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法形成，包括但不限于機(jī)械變形，如壓軋或扭曲，熱改性，如熔化，或在芯中引入除生物活性物質(zhì)外的物質(zhì)，其中額外的物質(zhì)在一些外 部刺激下形成阻塞。賦予縫合線構(gòu)件特定點(diǎn)壓軋或扭曲作用的機(jī)械設(shè)備也可以賦予縫合線 本身機(jī)械拉力，從而提供使縫合線組裝所需要的力。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，其中外鞘提供至少部分流動(dòng)屏障以及保護(hù)益 處，并能夠限制芯內(nèi)容物處于線性或約束的形式，本發(fā)明考慮用這樣的材料制造內(nèi)芯，所述 材料不會(huì)另外充分固定縫合線中實(shí)際使用的細(xì)胞和治療劑。例如，復(fù)絲芯由于長(zhǎng)絲周?chē)?折的流動(dòng)路徑而可以用來(lái)纏結(jié)細(xì)胞和治療劑，薄膜可以被卷制或捆成束以提供相似的曲折 路徑，和/或粘性液體、泡沫、凝膠和乳狀液可以被利用。本發(fā)明還考慮這些材料和方法的 組合。特別有價(jià)值的是摻入額外的物質(zhì)，所述物質(zhì)對(duì)生物學(xué)功能或保持在內(nèi)芯中的生物活 性物質(zhì)(例如，干細(xì)胞或其它前體細(xì)胞)的保持具有已知的益處。在一個(gè)實(shí)施方式中，含有細(xì)胞、生物活性分子和其它有治療價(jià)值的物質(zhì)的生物可 降解顆粒形成了縫合線的內(nèi)芯，而縫合線長(zhǎng)絲的編織結(jié)構(gòu)形成了外鞘。生物可降解顆?？?以包括聚合物或天然構(gòu)建物，其具有包埋或表面表達(dá)的生物活性分子、抗微生物分子或其 它有治療興趣的分子。所述顆?？梢跃哂腥我獯笮『蛶缀螛?gòu)造，所述任意大小和幾何構(gòu)造 有益于將所述顆粒引入縫合線芯中并且在將縫合線引入目標(biāo)組織的過(guò)程中使大部分顆粒 保持在芯中。所述顆粒可以具有附著于其表面或在基體中的干細(xì)胞或其它生物細(xì)胞，或它 們可以具有結(jié)合到其上的部分。本發(fā)明也考慮用納米線(也即，納米纖維和微纖維)作為縫合線芯中的結(jié)合或纏 結(jié)構(gòu)件，或作為多孔鞘中的流動(dòng)阻礙構(gòu)件。此外，這些納米線在復(fù)絲縫合線結(jié)構(gòu)中可以表現(xiàn) 一定程度的纏結(jié)，以及在保持結(jié)合或包埋的物質(zhì)方面的固有益處。此外，可以使納米線形成 水凝膠，并且將水凝膠包含于縫合線芯中也是本發(fā)明有價(jià)值的一方面。本發(fā)明也考慮Stupp等在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2005/0209145中所描述的生物活性分子 結(jié)合部分將那些部分引入組織并且從預(yù)期的患者或其異體移植物或異種移植物中提取它 們的衍生物，任選地在添加該部分之前或之后濃縮組織溶液，使存在于組織中的生物活性 分子與Stupp所教導(dǎo)的結(jié)合部分結(jié)合，使納米線形成以及將納米線和任選地來(lái)自組織溶液 的生物細(xì)胞機(jī)械地包埋在復(fù)絲縫合線的基體中。因此，納米線提供固定和延遲釋放有利于 組織生長(zhǎng)并可以與干細(xì)胞聯(lián)合使用達(dá)到良好效果的生物活性物質(zhì)的益處。本發(fā)明還考慮為本發(fā)明外科縫合線的外鞘和/或內(nèi)芯提供一個(gè)或多個(gè)表面分子 或薄膜，所述表面分子或薄膜表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞或治療分子的潛在結(jié)合或連接位點(diǎn)。所述結(jié)合 或連接可以通過(guò)化學(xué)結(jié)合、吸收和/或疏水相互作用或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、將細(xì)胞或 分子結(jié)合到基質(zhì)材料上的其它機(jī)制而發(fā)生。本發(fā)明中特別有價(jià)值的是干細(xì)胞結(jié)合到某些物 質(zhì)上，尤其是聚合物(也即塑膠)上的傾向。肝素、肝素衍生物和含肝素的組合物在本發(fā)明 的背景下也特別有價(jià)值，以在縫合線鞘和芯中產(chǎn)生合適的結(jié)合表面。涂有蛋白質(zhì)的聚合物芯纖維由于促進(jìn)細(xì)胞結(jié)合和生長(zhǎng)的傾向也在本發(fā)明的考慮 之列。Johns Hopkins University的Christopherson等已經(jīng)證明，纖維網(wǎng)孔中涂有層粘連 蛋白的電紡聚醚砜(PES)對(duì)干細(xì)胞附著和生長(zhǎng)的價(jià)值。6為了促進(jìn)將潛在不持久的生物物質(zhì)，特別是干細(xì)胞或異源物質(zhì)，或昂貴的治療劑 引入到本發(fā)明中，本發(fā)明考慮提供如下組成的試劑盒i)無(wú)菌包裝，或者可以被消毒的包 裝， )包含于無(wú)菌包裝中的一個(gè)或多個(gè)縫合線或其它醫(yī)療裝置；iii)在將組裝縫合線引入預(yù)期宿主組織之前，將干細(xì)胞、其它生物細(xì)胞或治療物質(zhì)引入到縫合線內(nèi)芯或其前體構(gòu) 件中的設(shè)備，和iv)在將縫合線引入預(yù)期宿主組織的過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞或治療劑保持于內(nèi)芯 中的設(shè)備。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，在將組裝縫合線引入預(yù)期宿主組織過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞或 治療劑保持于內(nèi)芯中的設(shè)備涉及將生物活性物質(zhì)，如細(xì)胞和治療劑通過(guò)通道引入內(nèi)芯中， 所述通道然后被進(jìn)一步限制以抑制滲流。一方面，生物活性物質(zhì)通過(guò)外鞘的小孔被引入，然 后，充當(dāng)屏障的另一物質(zhì)被引入鞘上并進(jìn)入其孔中。另一方面，在生物活性物質(zhì)被引入之 后，外鞘中孔的尺寸被處理，例如，通過(guò)壓縮、延伸或其它變形方式，通常是通過(guò)以這樣的方 式沿其縱軸使鞘變細(xì)長(zhǎng)所述方式增加孔長(zhǎng)度但將孔寬度減小至減小的孔寬度用來(lái)限制流 過(guò)外鞘的物質(zhì)尺寸的點(diǎn)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，或者在內(nèi)芯引入外鞘之前或者通過(guò) 外鞘的一端將生物活性物質(zhì)引入到內(nèi)芯中。以下介紹有關(guān)該實(shí)施方式的另外的細(xì)節(jié)。如上所述，試劑盒可以包括用于將生物活性物質(zhì)或抗微生物物質(zhì)或保護(hù)性或另 外有用的物質(zhì)包括但不限于沖洗劑、接合劑或涂層劑引入到無(wú)菌包裝中的設(shè)備(例如，開(kāi) 口)，并且當(dāng)被構(gòu)造成允許醫(yī)務(wù)人員將提取自預(yù)期受體的物質(zhì)引入包裝中時(shí)，這些設(shè)備有 特殊的價(jià)值，所述預(yù)期受體被認(rèn)為含有干細(xì)胞或其它生物細(xì)胞或治療分子。這些用于引入 目標(biāo)藥劑的設(shè)備可以包括但不限于用于將液體或其它物質(zhì)注入或另外引入無(wú)菌包裝—— 其中所述包裝然后可再密封或自動(dòng)密封——的區(qū)域，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能想象到的。此 外，試劑盒可以包括用于從包裝中清除過(guò)量目標(biāo)藥劑(一種或多種)的設(shè)備，并且這些設(shè)備 (也即開(kāi)口)可以包括但不需要限于用皮下注射針頭抽取的區(qū)域、單向閥、在足夠的壓力施 加于包裝時(shí)分開(kāi)并允許流出的可變形聚合物、或其它定向流動(dòng)限制的裝置、可再密封或自 動(dòng)密封的裝置，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能想象到的。一個(gè)設(shè)計(jì)合理的開(kāi)口在本發(fā)明的某些方 面可以同時(shí)充當(dāng)用于引入物質(zhì)的開(kāi)口和用于清除物質(zhì)的開(kāi)口。在其它情況_6Christopherson GT, et al. “ The influence of fiber diameter of electrospun substrates on neural stem cell differentiation and proliferation" .Biomaterials,30(4) :556-564(2009).下，有近端和遠(yuǎn)端的包裝可以具有優(yōu)勢(shì)，以便引入口位于包裝的近端，而排出口位 于包裝的遠(yuǎn)端。雙口包裝通過(guò)這樣的設(shè)計(jì)提供流動(dòng)優(yōu)勢(shì)，所述設(shè)計(jì)確保目標(biāo)藥劑(一種或 多種)充分分布在包裝中，并因此與縫合線或裝置的所有相關(guān)部分接觸的概率增加。本發(fā)明也考慮試這樣的試劑盒，所述試劑盒可以構(gòu)造成允許一種或多種目標(biāo)藥 劑，包括但不限于干細(xì)胞、其它生物細(xì)胞和治療分子施用于一部分外科縫合線或前體構(gòu)件， 然后允許在隨后的步驟中用一種或多種額外的目標(biāo)藥劑涂布或另外覆蓋該相同的部分，這 些第二藥劑的例子包括但不限于抗微生物分子和/或疏水涂層分子，例如脂肪酸，或其它 治療或保護(hù)性涂層，其以這樣的方式進(jìn)行在從包裝中移除所述裝置時(shí)，組裝的外科縫合線 表現(xiàn)出與第二藥劑(一種或多種)有關(guān)的、具有保護(hù)或治療作用的某些表面特性，同時(shí)裝置 內(nèi)部表現(xiàn)出與第一藥劑(一種或多種)有關(guān)的、具有治療作用的另外的或其它特性。作為 本發(fā)明的方面，該試劑盒可以包括用于連續(xù)應(yīng)用物質(zhì)的任何配置，包括但不限于i)將物質(zhì) 連續(xù)引入一個(gè)包裝區(qū)域，和ii)通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)包裝區(qū)域的、所述裝置的通道，其中在從 包裝中移除裝置之前或期間，可以施用不同的物質(zhì)。在包裝具有兩個(gè)或更多個(gè)區(qū)域用于施用目標(biāo)藥劑的情況下，在本發(fā)明的某些方面，每個(gè)區(qū)域可以具有藥劑引入口或清除口。在本發(fā)明的背景下，醫(yī)療裝置如外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)組織支架可以但并不要求以縫 合線不暴露于特定包裝區(qū)域的方式包含于包裝中，其中目標(biāo)藥劑存在于特定包裝區(qū)域，直 到縫合線的一端被從包裝中拖出，這是隨后啟動(dòng)縫合線物質(zhì)移動(dòng)進(jìn)入并通過(guò)具有目標(biāo)藥劑 的區(qū)域的動(dòng)作。如上所述，外科縫合線或前體構(gòu)件的外鞘可以包括包埋在復(fù)絲材料的編織或非編 織基體或多孔薄膜中的非極性液體。這種非極性液體可以提供一些有價(jià)值的特性，包括 i)當(dāng)裝置是縫合線材料并且縫合線材料必須用最小的摩擦通過(guò)組織時(shí)的潤(rùn)滑作用，ii)當(dāng) 與生物活性分子共同作用時(shí)的協(xié)同益處，如各種生長(zhǎng)因子和油酸之間潛在的協(xié)同作用，和 iii)通過(guò)表面張力，薄片中物質(zhì)過(guò)早滲漏至外部的額外屏障。如上所述，本發(fā)明考慮將目標(biāo)藥劑施用至一部分縫合線或醫(yī)療裝置并隨后用其它 藥劑或材料涂覆或覆蓋那部分的方法，該方法包括以下步驟i)在無(wú)菌包裝中提供準(zhǔn)備的醫(yī)療裝置，如預(yù)組裝的外科縫合線，所述無(wú)菌包裝具 有用于使至少一種目標(biāo)藥劑無(wú)菌通至裝置的開(kāi)口 ；ii)任選地引入接合劑以促進(jìn)目標(biāo)藥劑結(jié)合到醫(yī)療裝置上，并且任選地使過(guò)量的 接合劑經(jīng)過(guò)開(kāi)口從包裝中排出；iii)經(jīng)過(guò)開(kāi)口將目標(biāo)藥劑引入到包裝中以與準(zhǔn)備的醫(yī)療裝置相互作用；iv)使一部分未能與醫(yī)療裝置結(jié)合的目標(biāo)藥劑經(jīng)過(guò)開(kāi)口從包裝中排出；ν)任選地將沖洗物質(zhì)引入包裝中以幫助稀釋并清除過(guò)量的目標(biāo)藥劑，并隨后使沖 洗物質(zhì)經(jīng)過(guò)開(kāi)口從包裝中排出；vi)將一種或多種額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子經(jīng)過(guò)開(kāi)口引入到包裝中，或另外使 一種或多種額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子以導(dǎo)致藥劑或分子涂覆醫(yī)療裝置的方式釋放于包 裝中?？蛇x地，本發(fā)明考慮將目標(biāo)藥劑在包裝的一個(gè)區(qū)域中施用于一部分縫合線或醫(yī)療 裝置上，然后將該部分移動(dòng)到包裝的另一個(gè)區(qū)域的方法，在另一個(gè)區(qū)域中，該相同部分被暴 露于額外的藥劑或材料，所述方法包括以下步驟i)在無(wú)菌包裝中提供準(zhǔn)備的醫(yī)療裝置，所述無(wú)菌包裝具有用于使至少一種目標(biāo)藥 劑無(wú)菌通至裝置的開(kāi)口；ii)將目標(biāo)藥劑經(jīng)過(guò)開(kāi)口引入包裝中，以與準(zhǔn)備的醫(yī)療裝置相互作用；iv)使所述裝置的藥劑暴露部分移動(dòng)到所述包裝的另一個(gè)區(qū)域，在另一個(gè)區(qū)域中， 所述裝置暴露于一種或多種額外的藥劑或涂層分子。在本發(fā)明的背景下，適用于將多種目標(biāo)藥劑施用至外科縫合線或醫(yī)療裝置的包裝 可以包括i)用于接納所述裝置的容器或貯存件；ii)與容器或貯存件連通的開(kāi)口，用于使至少一種目標(biāo)藥劑，稱(chēng)為第一藥劑(一種 或多種)，無(wú)菌通至準(zhǔn)備的裝置；iii)含有一種或多種額外的目標(biāo)藥劑(包括但不限于抗微生物分子和疏水涂層 分子)的第二容器或貯存件，其中通過(guò)外部刺激可以使第二容器釋放額外的目標(biāo)藥劑與醫(yī) 療裝置接觸，因而使已經(jīng)暴露于第一藥劑(一種或多種)的醫(yī)療裝置隨后暴露于第二藥劑(一種或多種)或被第二藥劑(一種或多種)涂覆。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，隨著從包裝中移除而在裝置表面上表達(dá)的額外的、最終藥 劑包括具有潤(rùn)滑和密封特性的疏水液體，尤其是脂肪酸和/或抗微生物物質(zhì)。如上所述，本發(fā)明的組裝縫合線或組織支架裝置可以采用單絲或復(fù)絲材料的形 式，這些長(zhǎng)絲包括那些通常使用的具有大致圓柱幾何形狀以及其它橫截面幾何形狀的長(zhǎng) 絲，包括但不限于薄膜或帶狀幾何形狀。此外，包裝的試劑盒可以包括縫合線材料，其處于 允許以連續(xù)而不纏結(jié)的方式分配縫合線材料的任何配置中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能想象到 的。這些分配系統(tǒng)(dispensing system)可以與那些本領(lǐng)域現(xiàn)有的、分配縫合線材料、細(xì)繩、 金屬絲、牙線和牙帶(dental tape)、線和類(lèi)似材料的分配系統(tǒng)類(lèi)似。在本發(fā)明的背景下，該 包裝可以包含一定長(zhǎng)度的適合用于單個(gè)患者中或單處傷口上的縫合線材料?？蛇x地，該包 裝可以包含呈多種不連續(xù)長(zhǎng)度或可以被分成不連續(xù)長(zhǎng)度的連續(xù)長(zhǎng)度的縫合線材料。本發(fā)明考慮將一種或多種外科縫合針或類(lèi)似裝置包含于包裝試劑盒中，與縫合線 材料聯(lián)合使用。針有助于穿過(guò)組織并將縫合線材料拉動(dòng)通過(guò)組織，因此，當(dāng)在包裝中時(shí)，其 可以與縫合線材料成一體或者連接于縫合線材料，以減少將縫合線材料穿過(guò)針或另外連接 到其上的任何需要。在本發(fā)明試劑盒的背景下，針的尖端可以設(shè)置有針端保護(hù)件，例如，一 片針端不容易刺破的材料?？蛇x地，針可以以減少在操作或開(kāi)啟包裝過(guò)程中刺破傷口的可 能的方式被安裝于包裝中。本發(fā)明的試劑盒和包裝可以包括無(wú)菌包裝內(nèi)部或外部的區(qū)域，其中提取自預(yù)期患 者，例如，那些被推測(cè)包含干細(xì)胞、其它感興趣的生物細(xì)胞和/或有治療價(jià)值的分子(生物 活性物質(zhì))的患者的物質(zhì)可以作為液體溶液(也即，生物活性溶液)的一部分被引入，如本 領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的，該包裝設(shè)計(jì)成當(dāng)縫合線材料在包裝中時(shí)或隨其從包裝中取出使 用時(shí)，縫合線材料與該溶液物理接觸。本發(fā)明還考慮，所述生物活性溶液和縫合線材料之間 的接觸區(qū)域可以在包裝中采取隔開(kāi)的或分離的區(qū)域形式，優(yōu)選無(wú)菌的，所述包裝被設(shè)計(jì)成 允許將溶液經(jīng)皮下注射針頭或類(lèi)似分配裝置引入這樣的區(qū)域中，所述區(qū)域被構(gòu)造成在包裝 中時(shí)或隨著縫合線材料從包裝中取出時(shí)最大化溶液和縫合線材料之間的接觸。這種配置可 以采取包含縫合線材料的可擴(kuò)張區(qū)域的形式，以便縫合線材料在溶液被引入包裝中時(shí)立即 與所述溶液接觸。這種配置也可以包括管狀或其它幾何截面——其保持引入的液體并且是 在縫合線從包裝中拖出時(shí)縫合線必須經(jīng)過(guò)的，目的是最小化含有生物活性分子的液體位于 非生產(chǎn)性袋(unproductive pocket)中的潛能，非生產(chǎn)性袋并不受縫合線材料經(jīng)過(guò)所述包 裝區(qū)域的影響。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以想到更復(fù)雜的機(jī)構(gòu)，使含有生物活性分子的液體 與縫合線材料接觸。本發(fā)明考慮，包含于無(wú)菌包裝中的外科縫合線或前體構(gòu)件可以包括縫合線材料的 前導(dǎo)部分。該前導(dǎo)部分是一定長(zhǎng)度的縫合線材料，其并不意圖包含生物活性物質(zhì)，但與含 有生物活性物質(zhì)的縫合線材料的剩余部分鄰接。該前導(dǎo)部分可以從縫合線材料和生物活 性分子溶液相接觸的區(qū)域延伸至該區(qū)域的外部區(qū)域，其中前導(dǎo)部分是手或工具可以接近 抓住的，并且可以拉動(dòng)來(lái)從所述接觸區(qū)域抽出縫合線被生物活性分子涂覆的部分。此外， 前導(dǎo)部分可以任選地以提供創(chuàng)傷修補(bǔ)中縫合線更有效終止諸如用表現(xiàn)出打結(jié)保持(knob holding)特性改進(jìn)的材料和縫合線尾端(或遠(yuǎn)端)可以存在于縫合線的生物活性物質(zhì)區(qū)域 的對(duì)側(cè)的方式進(jìn)行處理，其中所述尾端具有與前導(dǎo)部分相似的特性?？p合線材料的前導(dǎo)部分和任選地尾部部分可以如下進(jìn)行區(qū)別(a)視覺(jué)識(shí)別，如顏色、外形(shade)、質(zhì)地和圖案 的差異，和/或(b) —種或多種物理特性的差異，如生物活性物質(zhì)的濃度、打結(jié)保持特性和 操作特性。因此，縫合線材料可以安置于包裝中，以便縫合線材料例如從儲(chǔ)存大批縫合線材 料的區(qū)域，通過(guò)可以添加生物活性物質(zhì)的區(qū)域——其可以與儲(chǔ)存大批縫合線材料的區(qū)域相 同或不同，進(jìn)入包裝的前導(dǎo)區(qū)域——其中任選地針或其它這樣的裝置可以被包裝并且該包 裝在使用的時(shí)候可以很方便地被用戶打開(kāi)，形成鄰接的鏈。因此，該包裝通常會(huì)通過(guò)一些進(jìn) 入前導(dǎo)區(qū)域的方法而打開(kāi)，并且所述進(jìn)入可以與在前導(dǎo)區(qū)域割開(kāi)或撕開(kāi)包裝以暴露縫合線 前導(dǎo)材料或外科針一樣簡(jiǎn)單。引導(dǎo)材料可以采取單絲、復(fù)絲或薄膜型構(gòu)造的形式，和具有足夠拉力強(qiáng)度的任何 材料的形式，以允許其通過(guò)與施加于鞘材料上的拉力相反的、施加于前導(dǎo)材料上的拉力從 周?chē)手腥〕觥４送?，前?dǎo)材料的遠(yuǎn)端優(yōu)選以鄰接的方式與適合用作外科縫合線內(nèi)芯的單 絲或復(fù)絲材料的近端連接。如上所述，前導(dǎo)材料可以進(jìn)行顏色編碼或另外描繪，以表明這樣 的點(diǎn)其中將前導(dǎo)材料拖出鞘可以在該點(diǎn)停止以呈現(xiàn)內(nèi)芯在外鞘中的最佳定位。也考慮了這樣的外科縫合線，其中遠(yuǎn)端包括一段橫截面面積大于沿縫合線構(gòu)件長(zhǎng) 度任何其它點(diǎn)的橫截面面積的材料，此后稱(chēng)為遠(yuǎn)端止動(dòng)件。這種配置的縫合線也可以但并 不要求具有連接到近端的縫合針。如上所述，遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以由各種材料制成，并且可以是 各種配置。例如，遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以與縫合線任何部分的材料相同，或者其可以具有連接到縫 合線的不同的材料。當(dāng)具有遠(yuǎn)端止動(dòng)件的縫合線被拉過(guò)患者的組織時(shí)，由于大小增大遠(yuǎn)端 止動(dòng)件可以用來(lái)將縫合線的該端終止或另外錨定在組織表面，因而減少了在該點(diǎn)打結(jié)或另 外錨定縫合線的需要。遠(yuǎn)端止動(dòng)件也可以包括表面特征或孔，其允許縫合線通過(guò)組織，然 后通過(guò)遠(yuǎn)端止動(dòng)件向后縫合，這為縫合線針腳提供了力量分散板。遠(yuǎn)端止動(dòng)件也可以包括 以下特征中的一個(gè)或多個(gè)(i)具有生物相容性質(zhì)；(ii)具有生物可降解性質(zhì)；(iii)包括 治療物質(zhì)，包括但不限于生長(zhǎng)因子；(iv)是將來(lái)自縫合線的力分散到周?chē)M織上的設(shè)計(jì)； (ν)包括任何幾何構(gòu)造，其也可以有助于所述連接的材料在組織或假體裝置中用作縫合錨 (suture anchor)；所述幾何構(gòu)造可以包括但不限于縫合線材料可以通過(guò)的孔或環(huán)；允許在 通過(guò)骨骼、軟骨或合成裝置的孔中用作錨塞(anchor plug)的構(gòu)造；螺紋；膨脹型錨；與螺 釘、銷(xiāo)、肘釘(staple)和其它植入裝置兼容的構(gòu)造；以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所能想到的其它 構(gòu)造。外科縫合線，更具體而言，其外鞘或套可以在其遠(yuǎn)端液壓連接或另外機(jī)械錨定到 分配注射(也即皮下注射)針、管或其它類(lèi)似裝置的內(nèi)部，其進(jìn)而連接到可能含有生物活性 物質(zhì)的貯存件上，或者，在早先描述的本發(fā)明的試劑盒中，連接到引入生物活性物質(zhì)的包裝 區(qū)域。以最簡(jiǎn)單的方式，生物活性物質(zhì)可以被注入到縫合線或中空外鞘的內(nèi)芯中的縱向空 隙中，以形成組裝的外科縫合線構(gòu)件。本發(fā)明還考慮內(nèi)芯的定位，以便其延伸穿過(guò)分配管遠(yuǎn)端，并且同心地通過(guò)在外部 含有外鞘的分配管區(qū)域，并且進(jìn)一步，在分配管近端，或者在遠(yuǎn)離分配管近端的點(diǎn)上，外鞘 和內(nèi)芯以兩者可以用作單個(gè)整體的方式被定位或連接。本發(fā)明還考慮這樣的方法其中分 配管近端的外鞘和內(nèi)芯在遠(yuǎn)離所述管的方向上被拉動(dòng)，以便管中的液體可以分配到內(nèi)芯和 外鞘之間的區(qū)域，并且，以這種運(yùn)動(dòng)，鞘被拖離分配管的外部，同時(shí)含有生物活性物質(zhì)的內(nèi) 芯被拖出管的內(nèi)部，因而在分配管近端形成具有外鞘和內(nèi)芯的組裝縫合線構(gòu)件。可以賦予貯存件中的液體促進(jìn)流過(guò)分配管并流進(jìn)內(nèi)芯和鞘的、在該過(guò)程中形成的力。任選地，縫合線 構(gòu)件可以被拖進(jìn)具有合適直徑的管中，以便隨著其形成而同心地包含縫合線構(gòu)件，并且所 述管可以是任何材料，所述材料均提供用于縫合線構(gòu)件形成的導(dǎo)向支架，或者用以避免縫 合線損壞或污染的保護(hù)套，或者在縫合線構(gòu)件上提供有價(jià)值的外部材料的額外的裝置。上 述方法的中間和最終構(gòu)件是本發(fā)明進(jìn)一步的方面。內(nèi)芯材料的近端優(yōu)選地位于外部套鞘的遠(yuǎn)端，并延伸入分配注射針、管或其它裝 置，或試劑盒包裝，以便當(dāng)前導(dǎo)部分從外鞘近端取出時(shí)，其拖動(dòng)內(nèi)芯穿過(guò)鞘的遠(yuǎn)端并進(jìn)入鞘 中，并且進(jìn)一步，該動(dòng)作導(dǎo)致包含于貯存件的生物細(xì)胞和生物活性物質(zhì)引入縫合線鞘的內(nèi) 芯中。細(xì)胞和生物活性物質(zhì)可以通過(guò)摩擦力而拖入內(nèi)芯和外鞘之間的區(qū)域，和/或內(nèi)芯材 料可以包含包埋、吸附、吸收或結(jié)合到芯材料上的細(xì)胞和生物活性物質(zhì)——如所述貯存件 中所包含的或在放置于貯存件之前所施用于芯材料的。鞘或芯材料也可以具有在其構(gòu)件基 體中包埋的任何材料，所述材料可以提供減少組分之間的摩擦、增加細(xì)胞和生物活性物質(zhì) 的保持或抗微生物特性的好處。這些包埋的材料的例子包括但不限于天然材料，如脂肪和 油；合成材料，如有機(jī)硅和聚合物；已知的縫合線潤(rùn)滑劑；及它們的組合。本發(fā)明考慮在包裝貯存件中的液體上施加力，以促進(jìn)生物活性物質(zhì)移動(dòng)進(jìn)入內(nèi) 芯。在本發(fā)明的背景下，各種力可以用來(lái)使液體和生物活性物質(zhì)移動(dòng)進(jìn)入縫合線基體或移 動(dòng)到縫合線基體上，這些力可以包括但不限于壓力或壓縮力、重力、離心力、摩擦力或其它 機(jī)械力、電力、滲透力以及本領(lǐng)域技術(shù)人員可能使用的任何其它力。本發(fā)明考慮，將本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易想到的間斷(discontinuity)、空隙或圖 案(pattern)摻入內(nèi)芯中，以便在將芯拖入鞘的過(guò)程中促進(jìn)將細(xì)胞和生物活性物質(zhì)包含于 外鞘和內(nèi)芯之間的區(qū)域或內(nèi)芯中。這些圖案的例子可以包括這樣的構(gòu)造，所述構(gòu)造設(shè)計(jì)成 一旦鞘和縫合線芯處于它們最終組裝的取向，限制細(xì)胞和生物活性物質(zhì)沿芯材料的長(zhǎng)度流 動(dòng)，例如，直徑與鞘內(nèi)徑相等的芯材料的周期斷面(periodic section)，有效地形成了液壓 或材料流動(dòng)屏障。如先前所述，內(nèi)芯可以由復(fù)絲或一種或多種帶狀薄膜制成，其在被拖入縫 合線鞘之前呈現(xiàn)展開(kāi)的配置，該展開(kāi)的配置最大化與生物活性物質(zhì)接觸的表面積，然后，內(nèi) 芯材料聚集成配合在外鞘內(nèi)所需的更致密的配置。事實(shí)上，聚集過(guò)程本身會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和生 物活性物質(zhì)的俘獲，并且聚集是隨機(jī)壓縮內(nèi)芯的結(jié)果或可以在芯材料上通過(guò)扭曲或其它動(dòng) 作所實(shí)現(xiàn)的更有序的排列的結(jié)果。本發(fā)明考慮，將外鞘同心地包含于管或其它包裝中，以防止使用前的污染，這種管 或保護(hù)包裝在操作前適于進(jìn)行消毒，并且在將縫合線材料插入組織之前或期間能夠被立即 移除。在另一種配置中，如上所述，外鞘可以同心地安置在分配管的外面，并沿其縱軸保 持在壓縮狀態(tài)，從而產(chǎn)生更短的長(zhǎng)度和更大的直徑。這可以通過(guò)形成呈可以隨后沿縱軸延 伸的狀態(tài)的鞘，或可選地通過(guò)形成鞘，然后沿縱軸壓縮該鞘來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)這些構(gòu)件沿縱軸延伸 時(shí)，該構(gòu)件沿該軸周?chē)湛s；直徑減小。在編織構(gòu)件的情況下，一些情況下的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生更緊 的織物。當(dāng)相同裝置沿縱軸被壓縮時(shí)；直徑增加。在本發(fā)明的背景下特別有價(jià)值的是縫合 線鞘，所述縫合線鞘可以以大于或等于2 1的比率沿縱軸從壓縮狀態(tài)拉長(zhǎng)到延伸狀態(tài)；例 如，壓縮狀態(tài)下為10厘米長(zhǎng)的縫合線鞘在延伸狀態(tài)下為20厘米長(zhǎng)。本發(fā)明也考慮這樣的方法通過(guò)該方法，以形成如上所述可延伸外鞘的方式編織
28的復(fù)絲縫合線材料沿其縱軸被壓縮，并且直徑充分地增加，以便分配管，如皮下注射針頭或 其它中空材料分配裝置或代用品，沿所述軸被插入通過(guò)縫合線材料編織鞘的芯；可選地和 優(yōu)選地，將縫合線材料鞘直接編織在所述分配管的外部上，或直接編織在合適的代替品上， 然后轉(zhuǎn)移至中空材料分配裝置上；在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，注射器或其它液體貯存件被連接到皮下 注射針頭上，并裝載有生物活性分子；然后，將分配裝置的內(nèi)容物排入到分配管中和分配管 外，同時(shí)編織縫合線材料鞘以編織鞘長(zhǎng)度增加而直徑減小的方式在針的排出點(diǎn)(discharge point)處拖離分配管，有效地俘獲并壓縮縫合線芯中的生物活性物質(zhì)和其它物質(zhì)。縫合 線構(gòu)件然后可以被拖入具有適當(dāng)直徑的第二個(gè)管中，以隨著其形成而同心地包含縫合線構(gòu) 件，并且所述管可以是任何材料，所述材料均提供用于縫合線構(gòu)件形成的導(dǎo)向支架，或者用 以避免縫合線損壞或污染的保護(hù)套，或者在縫合線構(gòu)件上提供有價(jià)值的外部材料的額外的
直ο本發(fā)明還考慮由縫合針和縫合線組成的組件，所述縫合針具有近端(也即前端或 尖端)和遠(yuǎn)端(也即尾端、連接端，以及一些情況下沖壓端(swage end))，以及所述縫合線 同時(shí)具有外鞘和內(nèi)芯，以便使用外科縫合線領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的連接機(jī)構(gòu)，將縫合線鞘 和縫合線芯的近端同心地連接或附著到縫合針的遠(yuǎn)端。其中，當(dāng)在張力下沿縱軸延伸時(shí)，縫 合線鞘和縫合線芯具有類(lèi)似的長(zhǎng)度，并且其中沿縱軸向近端壓縮縫合線鞘，或在壓縮狀態(tài) 下形成縫合線鞘，以便縫合線芯材料以這樣的方式呈現(xiàn)其中縫合線芯材料可以容易地暴 露于具有治療價(jià)值的物質(zhì)，包括干細(xì)胞和其它生物細(xì)胞、生物活性分子和其它物質(zhì)。這種組 件可以是前面所描述的試劑盒的一部分，其中所述構(gòu)件包含于無(wú)菌包裝中，并且縫合線芯 材料包含于可以引入生物活性物質(zhì)或其它有治療價(jià)值的物質(zhì)的包裝區(qū)域?？蛇x地，試劑盒 可以在包裝內(nèi)或者在包裝外包含限制點(diǎn)(point of restriction)，以便直徑允許縫合針通 過(guò)，但為了穿過(guò)該限制要求縫合線鞘沿縱軸延伸，這有效地包住了縫合線芯和沿縫合線構(gòu) 件的長(zhǎng)度包埋在縫合線鞘內(nèi)的治療物質(zhì)。本發(fā)明還考慮，縫合線鞘材料——處于沿縱軸被延伸，也即拉長(zhǎng)，以形成縫合線構(gòu) 件之前的狀態(tài)——可以具有近端和遠(yuǎn)端，在所述近端中，鞘材料被附著到縫合針、縫合線 芯、或另外被錨定到在拉伸過(guò)程中遠(yuǎn)離遠(yuǎn)端移動(dòng)的點(diǎn)，以及所述遠(yuǎn)端可以具有促進(jìn)實(shí)現(xiàn)相 對(duì)于近端的相對(duì)運(yùn)動(dòng)的特性。遠(yuǎn)端特征可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的任何機(jī)械構(gòu) 造，包括上述遠(yuǎn)端止動(dòng)件構(gòu)造。鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以與縫合線包裝或生物活性物質(zhì)分配器械 中的區(qū)域有機(jī)械干涉，所述縫合線包裝或生物活性物質(zhì)分配器械允許將縫合線近端從所述 包裝或分配器械中拖出，而遠(yuǎn)端保持在適當(dāng)位置，從而將鞘材料拉伸到芯材料之上，同時(shí)將 生物活性物質(zhì)分配到縫合線中。鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件也可以用于先前公開(kāi)的縫合線遠(yuǎn)端止動(dòng)件的 目的。此外，本發(fā)明的一方面是，縫合線芯也可以在其遠(yuǎn)端包含增大的區(qū)域，即芯遠(yuǎn)端止動(dòng) 件。該芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以是任何構(gòu)造或材料，并具有與縫合線遠(yuǎn)端止動(dòng)件相似的特性。本發(fā) 明的一個(gè)方面是，芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件也可以具有以防止芯遠(yuǎn)端進(jìn)入縫合線遠(yuǎn)端的方式與鞘遠(yuǎn)端 止動(dòng)件配合的設(shè)計(jì)。芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件可以具有以抑制兩個(gè)遠(yuǎn)端止動(dòng)件之間進(jìn)一步相對(duì)移動(dòng)的 方式而與鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件機(jī)械地或另外地嚙合的設(shè)計(jì)；用于實(shí)現(xiàn)這的很多機(jī)構(gòu)是本領(lǐng)域的技 術(shù)人員可以想到的，其中最簡(jiǎn)單的是，芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件卡扣到鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件中心孔中適當(dāng)位 置的干涉配合。鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件和芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件之間的嚙合可以導(dǎo)致部分或全部液壓密封， 抑制材料從芯流出到縫合線的遠(yuǎn)端。
如上所述，本發(fā)明考慮提供薄膜或帶狀材料形式的內(nèi)芯。具有或沒(méi)有生物活性分 子結(jié)合部分的該薄膜可以暴露于生物活性物質(zhì)(干細(xì)胞和其它生物細(xì)胞、生物活性分子和 其它有治療價(jià)值的物質(zhì))，然后圍繞縱軸扭曲以形成縫合線芯，所述縫合線芯將生物活性物 質(zhì)機(jī)械地或另外地俘獲在所得構(gòu)件中。然后，該被扭曲構(gòu)件可以經(jīng)受許多對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言明顯的過(guò)程，以結(jié)合扭曲方式的構(gòu)件，這些過(guò)程包括但不限于膠合、涂覆、部分或全 部熔化，或機(jī)械嵌合或另外纏結(jié)薄膜層。該薄膜構(gòu)件也可以一面形成有細(xì)胞和生物活性物 質(zhì)，而另一面形成有結(jié)合材料，以便該薄膜的扭曲或機(jī)械壓縮引起自動(dòng)結(jié)合到縫合線構(gòu)件 中。該薄膜構(gòu)件可以在暴露于細(xì)胞和生物活性物質(zhì)期間和在形成縫合線之前，在結(jié)合材料 那一面包括剝離紙/薄膜。
C.制作和使用本發(fā)明實(shí)施方式的方法當(dāng)生物活性分子，例如，生長(zhǎng)因子，被引入到身體的區(qū)域中時(shí)，它們只有以適當(dāng)?shù)?濃度存在才能提供對(duì)局部組織的治療益處。如果沒(méi)有將這些生物活性分子固定在目標(biāo)區(qū)域 的裝置，體內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)可以迅速將生物活性分子運(yùn)輸?shù)皆搮^(qū)域外，導(dǎo)致僅一部分預(yù)期治 療益處。已經(jīng)提出了多種固定生物活性物質(zhì)的技術(shù)，其中很多在本發(fā)明的背景下是有用的。將TGF-β細(xì)胞因子超家族(生長(zhǎng)因子)的成員與包含肝素和硫酸肝素的分子 結(jié)合是已知的7。在美國(guó)專(zhuān)利6，921，811中，hmora等教導(dǎo)用甲硅烷基-肝素復(fù)合物和與 肝素-活性分子直接結(jié)合的生物活性分子涂覆醫(yī)療裝置，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本 文。在hmora的專(zhuān)利中，甲硅烷基-肝素復(fù)合物通過(guò)疏水鍵合作用而附著到醫(yī)療裝置上。 hmora所教導(dǎo)的包含生長(zhǎng)因子的薄膜涂層的產(chǎn)生，可以用在利用自動(dòng)組裝薄膜的本發(fā)明的 新型構(gòu)件的某些方面。在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2005/0209145中，Stupp等教導(dǎo)了肽化合物的產(chǎn)生以及這些化合 物與目標(biāo)生長(zhǎng)因子的結(jié)合，所述肽化合物摻入了噬菌體展示過(guò)程的生長(zhǎng)因子識(shí)別產(chǎn)物，其 全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文。Stupp等還教導(dǎo)了利用這些化合物產(chǎn)生自動(dòng)組裝的納米纖 維或微囊。Stupp等描述的某些技術(shù)可以用于將生物活性分子固定在本發(fā)明的構(gòu)件中。Discher等在美國(guó)專(zhuān)利6，835，394,7, 217，427和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2006/0165810以及 2007/0218123中教導(dǎo)了聚合物膠束及相關(guān)包囊膜的產(chǎn)生和應(yīng)用，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并 入本文。Discher描述的技術(shù)可以用于將生物活性分子固定在本發(fā)明的構(gòu)件中。Bhaskaran等在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)美國(guó)專(zhuān)利20080058M6中教導(dǎo)合成生長(zhǎng)因子蛋白和 其它化合物的聚合綴合物同時(shí)保持這些生物化合物高水平功能性的方法。這些技術(shù)可以用 在本發(fā)明的背景下，尤其是作為用以將生物活性分子固定在本發(fā)明構(gòu)件中的方法。生物活性玻璃、陶瓷和復(fù)合材料正用在醫(yī)療裝置中8。具體地，摻雜銀的生物活性 玻璃(AgBG)已經(jīng)被證明是在外科縫合線上有效的抗微生物處理9。這種類(lèi)型的材料在本發(fā) 明的鞘的內(nèi)表面和外表面以及芯材料的外表面上都具有價(jià)值。綴合材料的構(gòu)件或方法在本發(fā)明的某些方面可以具有價(jià)值，包括但不限于將生物 活性物質(zhì)結(jié)合到縫合線鞘或縫合線芯，或產(chǎn)生可以結(jié)合到本發(fā)明醫(yī)療裝置或包埋在本發(fā)明 醫(yī)療裝置中的構(gòu)件。Alkan-Onyuksel等在美國(guó)專(zhuān)利6，322，810中教導(dǎo)了摻入生物活性化合物的微囊 和結(jié)晶產(chǎn)物的產(chǎn)生，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文。Alkan-Onyuksel專(zhuān)利中_
7C. C. Rider，"Heparin/heparin sulphate binding in the TGF_b cytokine superfamily，，，Biochem. Soc. Trans. (Great Britain)，34 :458-460 (2006)8Boccaccini, Aldo R et al.，Expert Review of Medical Devices, 2 (3) 303-317 (May2005).9Pratten, Jonathan et al. ，“In Vitro Attachment of Staphylococcus Epidermidis to Surgical Sutures with and without Ag-Containing Bioactive Glass Coating，，，Journal of Biomaterials Applications，19 (1) :47-57 (2004).所描述的方法可以應(yīng)用于本發(fā)明的某些方面，尤其是作為用以將生物活性分子固 定在本發(fā)明縫合線芯的構(gòu)件中的方法。使用HBPA-I肝素凝膠(肝素和硫酸肝素)來(lái)提高血管形成是已知的，并在本發(fā)明 的某些方面具有價(jià)值。這些肝素凝膠被認(rèn)為恢復(fù)并激活存在于傷口部位的內(nèi)源性生長(zhǎng)因子 1(1。肝素和硫酸肝素在本發(fā)明縫合線構(gòu)件和縱向組織支架裝置中的應(yīng)用也是本發(fā)明的方面。將外科針(也即外科切割元件)預(yù)先附著到縫合線材料上是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周 知的。美國(guó)專(zhuān)利5，226，912是用于附著的技術(shù)的一個(gè)例子，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本 文。在該專(zhuān)利中，Kaplan等教導(dǎo)了組合的外科針-螺旋狀編制縫合線裝置的構(gòu)件。該專(zhuān)利 也教導(dǎo)了將外科醫(yī)學(xué)上有用的物質(zhì)，如人生長(zhǎng)因子，包含于水溶性載體中的概念。為了呈現(xiàn) 水溶性，液體載體在性質(zhì)上必須是極性的。用于組合外科針與縫合線材料的該構(gòu)件和類(lèi)似 構(gòu)件可以用在本發(fā)明的某些方面。復(fù)絲編制的縫合線在本領(lǐng)域中是已知的。在美國(guó)專(zhuān)利5，306，289中，Kaplan等提 供了編制縫合線技術(shù)的綜述，并教導(dǎo)了具有改良特性的縫合線的形成，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引 用被并入本文。Kaplan等也教導(dǎo)了編制縫合線的構(gòu)件，所述編制縫合線具有增加的織物緯 密和大量鞘紗，其中所述縫合線也含有至少一種外科醫(yī)學(xué)上有用的物質(zhì)，如人生長(zhǎng)因子。在美國(guó)專(zhuān)利5，667，528中，Colligan教導(dǎo)了將具有鞘和芯結(jié)構(gòu)的復(fù)絲縫合線附 著于外科切割元件的方法，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文。Colligan的方法是在本發(fā)明 背景下的一種應(yīng)用，其中他描述了將一定長(zhǎng)度的芯材料從縫合線移除以形成無(wú)芯的鞘的技 術(shù)。Colligan然后利用該無(wú)芯的鞘作為縫合針的附著點(diǎn)。在美國(guó)專(zhuān)利7，329，271中，Koyfman等教導(dǎo)了用可吸收芯編織的高強(qiáng)度縫合線的 構(gòu)件，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文。該專(zhuān)利描述的技術(shù)和構(gòu)件可以用于本發(fā)明的某些 實(shí)施方式中。在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2007/0170080和2008/0128296中，Stopek等教導(dǎo)了醫(yī)療裝置包 裝的構(gòu)件，所述包裝包括具有密封口的可密封袋，所述密封口用于將至少一種藥劑引入至 包含在其中的醫(yī)療裝置中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用被并入本文。Mopek描述的構(gòu)件可以用于 本發(fā)明的某些方面。此外，本發(fā)明提供了對(duì)所述醫(yī)療裝置包裝系統(tǒng)的改良。以下，通過(guò)參考實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。然而，下列材料、方法和實(shí)施 例僅說(shuō)明本發(fā)明的方面，而絕不是意欲限制本發(fā)明的范圍。因此，與本文描述的相似或等價(jià) 的方法和材料可以用于實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明。_ 10Corral,Claudio J. MD et al. ,"Vascular Endothelial Growth Factor Is More Important Than Basic Fibroblastic Growth Factor During Ischemic Wound Healing，，，Arch Surg.，134 :200-205(1999). 實(shí)施例實(shí)施例1 外科縫合線試劑念如前所述，本發(fā)明考慮提供包含于無(wú)菌包裝中的外科縫合線和針試劑盒的裝置， 圖8-11描述了其說(shuō)明性實(shí)例。用在本實(shí)施例中的縫合線和針組合與圖7A和7B所描述的 類(lèi)似，由安置絲狀內(nèi)芯(72)的編織外鞘(71)組成。然而，可選的構(gòu)造，諸如上面所討論和 /或圖5和6所描述那些，也可以是適合的。在任何一種情況下，縫合線(70)的近端(75) 附著于縫合針(7 的遠(yuǎn)端，使鋒利的針尖(近端)自由穿透組織。參考圖7和圖9，外縫合線鞘(71)是由生物可降解聚羥基烷酸酯材料諸如T印ha， Inc. (Lexington, ΜΑ)制造的生物可降解聚羥基烷酸酯材料構(gòu)成的織物，而內(nèi)縫合線芯 (72)由聚乙醇酸的復(fù)絲組成，所述聚乙醇酸具有吸附或另外結(jié)合到其上的肝素化合物。當(dāng) 包含于包裝系統(tǒng)，例如圖9的包裝系統(tǒng)(90)中時(shí)，編織鞘(71)以壓縮狀態(tài)保持于第二區(qū)域 (93)中，外鞘沿其縱軸長(zhǎng)度從約30_的延伸長(zhǎng)度被壓縮到約6_的壓縮長(zhǎng)度。壓縮的縫合 線鞘材料可用油酸浸泡，油酸填充編織構(gòu)件的間隙，并且起潤(rùn)滑劑的作用和起阻止極性液 體從內(nèi)芯向外鞘轉(zhuǎn)移——反之亦然——的作用?？p合線鞘的遠(yuǎn)端延伸穿過(guò)分隔膜(94)，終 止于第一遠(yuǎn)端止動(dòng)件(77)，該遠(yuǎn)端止動(dòng)件一般采取平墊圈盤(pán)(flat washer disk)的形式， 其通常具有3mm的內(nèi)徑和5mm的外徑，該盤(pán)沿縫合線縱軸是0. 5mm厚并且由聚乳酸(PLA) 構(gòu)成。縫合線芯的遠(yuǎn)端設(shè)置有第二 PLA芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件(78)，其尺寸與鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件的孔匹 配。同樣包含于包裝中的是內(nèi)縫合線芯(72)，所述內(nèi)縫合線芯從近端(76)——在此 處其附著于針和縫合線鞘，延伸穿過(guò)6mm的壓縮鞘，以鞘遠(yuǎn)端和鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件沿縫合線芯 的縱軸自由移動(dòng)的方式穿過(guò)鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件的孔，并進(jìn)入包裝的分隔區(qū)域(91)，第二區(qū)域是 至少部分可延伸的，特別是當(dāng)感興趣的生物活性物質(zhì)(例如生物細(xì)胞或治療劑的漿液或溶 液)經(jīng)過(guò)第一注入口(9 引入該區(qū)域中時(shí)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，注入口采取與包裝 壁成整體的聚合物或彈性體材料區(qū)域的形式，其充當(dāng)常規(guī)皮下注射針(未顯示)的可再密 封進(jìn)入點(diǎn)。上述試劑盒在制備具有摻入其中的、分離自骨髓的生物活性物質(zhì)的外科縫合線或 組織支架中特別有用。臨床用骨髓通常作為使用注射器類(lèi)裝置從目標(biāo)患者的骨骼中抽取的 吸出物而獲得。由于髖骨大并臨近身體表面而通常將髖骨用作來(lái)源。盡管一些應(yīng)用允許骨 髓不加處理便應(yīng)用，但是本實(shí)施例考慮應(yīng)用采用常規(guī)分離技術(shù)如離心法分離和分純的期望 部分(細(xì)胞因子，前體細(xì)胞)。在本實(shí)例的背景下，骨髓是在常規(guī)外科程序過(guò)程中從患者的髖骨抽取的，并且所 得抽取物被旋轉(zhuǎn)以濃縮生物活性分子。然后，將來(lái)自骨髓的細(xì)胞和分子用注射器經(jīng)第一注 入口(92)注射到包裝(90)的縫合線芯區(qū)域(91)中。然后，包裝的針端被打開(kāi)，并且與包裝 反向拉動(dòng)并取出針；在該過(guò)程中，在鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件處抓住包裝，以便將針拖離縫合線遠(yuǎn)端止 動(dòng)件。該動(dòng)作使縫合線鞘(71)延伸，將縫合線芯(72)和生物物質(zhì)拖入到鞘的中心中。在 充分延伸下，鞘和芯的遠(yuǎn)端匹配，并且芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件(78)卡扣到鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件(77)中，以 一起固定遠(yuǎn)端。一旦從包裝中拉出，縫合線則準(zhǔn)備應(yīng)用。除了防止縫合線芯和鞘之間的相
32對(duì)移動(dòng)(以及隨后的移位)，在縫合線遠(yuǎn)端組合的遠(yuǎn)端止動(dòng)件組件還可以起到組織或骨骼 錨定的作用，將縫合線的力分散到組織或骨骼區(qū)域上，或者起組織或骨骼孔的塞子的作用， 或者可選地，可以構(gòu)造成與假體裝置相配合?？蛇x地，遠(yuǎn)端止動(dòng)件組件可以在縫合線端被捆 系后切斷。為了方便任何一種選擇方案，優(yōu)選部件是生物相容的；在某些情況下，可以期望 部件也是生物可降解的和/或由治療物質(zhì)組成。實(shí)施例2 外科縫合線本實(shí)施例的外科縫合線與圖5和7所描述的外科縫合線類(lèi)似，由安置絲狀內(nèi)芯 (72)的編織外鞘(71)構(gòu)成。具體地，縫合線形成有編織聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼爾 束，每束20根長(zhǎng)絲和80根緯紗/英寸的織物經(jīng)緯密度，在由五個(gè)220旦尼爾束，每束100根 長(zhǎng)絲的UHMW聚乙烯(PE)組成的芯上編織而成。完成的構(gòu)件直徑約0. 7mm。該材料被切割 成45cm的縫合線。將近端與外科縫合針連接。將鞘從縫合線遠(yuǎn)端向縫合線近端縮回，以便 暴露35cm內(nèi)芯。通過(guò)垂直于芯線性軸施加的剪切運(yùn)動(dòng)使芯纖維展開(kāi)。然后，對(duì)該構(gòu)件進(jìn)行 消毒。用纖連蛋白涂覆縫合線芯，然后暴露于骨髓吸出物的含干細(xì)胞部分，所述部分使用常 規(guī)離心技術(shù)獲得。然后，將鞘拖動(dòng)覆蓋在該芯上，以便將骨髓組分，特別是干細(xì)胞和其它生 物活性分子，拖動(dòng)進(jìn)縫合線的芯中，同時(shí)所述鞘在該構(gòu)件外部提供保護(hù)和保持特性。然后， 縫合線構(gòu)件的遠(yuǎn)端被打結(jié)，以固定鞘遠(yuǎn)端和芯遠(yuǎn)端之間的相對(duì)位置。實(shí)施例3 外科縫合線本實(shí)施例的外科縫合線類(lèi)似于圖5和7所描述的外科縫合線，由安置絲狀內(nèi)芯 (72)的編織外鞘(71)組成。具體地，縫合線形成有編織聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼爾 束，每束20根長(zhǎng)絲和80根緯紗/英寸的織物經(jīng)緯密度，在由220旦尼爾束。每束100根長(zhǎng) 絲的UHMW聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PE)和1 旦尼爾束，每束48根長(zhǎng)絲的聚乙醇酸(PGA)組 成的芯上編織而成。完成的構(gòu)件直徑范圍為0.35至0.40mm。該材料被切割成40cm的縫 合線。將近端與外科縫合針連接。將鞘從縫合線遠(yuǎn)端向縫合線近端縮回，以便暴露31cm的 芯。通過(guò)剪切運(yùn)動(dòng)使芯纖維展開(kāi)。使用生物可降解粘合劑將縫合線鞘的遠(yuǎn)端固定在包裝內(nèi)。該包裝的設(shè)計(jì)是，暴露 的芯存在于可以引入含生物細(xì)胞和其它治療物質(zhì)的液體的區(qū)域中，這與圖8和9所描述的 相似。將該包裝密封，并且對(duì)該組件進(jìn)行消毒。將含有干細(xì)胞的溶液引入包裝的內(nèi)部。干 細(xì)胞與芯的PGA長(zhǎng)絲結(jié)合。將附著到縫合線近端的縫合針從包裝中移除，并且以這樣的方 式拖離包裝所述方式導(dǎo)致鞘被拖動(dòng)覆蓋在所述芯上，進(jìn)一步將含有干細(xì)胞的液體俘獲在 所述芯中。實(shí)施例4 外科縫合線本實(shí)施例的外科縫合線類(lèi)似于圖5和7所描述的外科縫合線，由安置絲狀內(nèi)芯 (72)的編織外鞘(71)組成。具體地，縫合線形成有編織聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼爾 束，每束20根長(zhǎng)絲和80根緯紗/英寸的織物經(jīng)緯密度，在由220旦尼爾束，每束100根長(zhǎng) 絲的UHMW聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PE)的和1 旦尼爾束，每束48根長(zhǎng)絲的聚乙醇酸(PGA) 的組成的芯上編織而成。完成的構(gòu)件直徑范圍為0. 35到0. 40mm。將該材料切割成40cm的 縫合線。使用PET剛性環(huán)，將鞘的遠(yuǎn)端附著到中空3. 5mmx7. 5mm鈦骨螺釘?shù)膬?nèi)周上，所述 PET剛性環(huán)通過(guò)干涉配合固定在該螺釘遠(yuǎn)端內(nèi)。將縫合線的芯穿過(guò)該螺釘，并且將該芯的遠(yuǎn)端附著到PE遠(yuǎn)端止動(dòng)件上，所述PE遠(yuǎn)端止動(dòng)件具有與骨螺釘?shù)倪h(yuǎn)端形成干涉配合的尺寸。 然后，將鞘和骨螺釘從縫合線芯遠(yuǎn)端向縫合線芯近端縮回，以便暴露31cm芯。使該芯纖維 展開(kāi)，并用聚-L-賴氨酸進(jìn)行涂覆。將暴露的芯部分松散地卷入5mm直徑x30mm的塑料管 內(nèi)，所述塑料管包括在骨螺釘端的易碎液壓密封件和在遠(yuǎn)端的、用于引入生物物質(zhì)的可密 封口。外科小組可以在手術(shù)時(shí)將包含骨髓吸出物或其它生物制品的液體注射到生物制品管 中，然后通過(guò)持續(xù)拉動(dòng)縫合線的針端使所述芯拉回到縫合線中，從而將生物制品俘獲在縫 合線中。在一些情況下，骨螺釘和附著的縫合線連同一次性驅(qū)動(dòng)件作為單元向外科手術(shù)供 應(yīng)；該實(shí)施例的構(gòu)件也可以以那種方式進(jìn)行供應(yīng)，并且生物制品管的結(jié)構(gòu)延伸，延伸覆蓋骨 螺釘和附著的驅(qū)動(dòng)軸，以產(chǎn)生剛性構(gòu)件。在生物制品已經(jīng)被引入并且將所述芯向回拉動(dòng)穿 過(guò)鞘、螺釘和驅(qū)動(dòng)軸到達(dá)芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件嚙合螺釘遠(yuǎn)端的點(diǎn)之后，移除生物制品管并且將縫 合線構(gòu)造成常規(guī)縫合線/錨/驅(qū)動(dòng)件套件，用于外科手術(shù)中。實(shí)施例5 外科縫合線試劑念將外科縫合線和針套件封入無(wú)菌包裝如圖8或9所描述的無(wú)菌包裝中。針的近端 包括尖端，而針的遠(yuǎn)端附著于縫合線鞘的近端和縫合線芯的近端?？p合線鞘由聚羥基烷酸 酯編織而成。在該包裝中，鞘沿其縱軸從30mm的延伸長(zhǎng)度被壓縮至6mm的長(zhǎng)度。將壓縮的 縫合線鞘材料用油酸浸泡，所述油酸填充編織構(gòu)件的間隙，并且起潤(rùn)滑劑的作用和起阻止 極性液體從鞘內(nèi)向鞘外轉(zhuǎn)移的作用。在縫合線鞘的遠(yuǎn)端，縫合線鞘延伸穿過(guò)由平墊圈盤(pán)組 成的遠(yuǎn)端止動(dòng)件并附著到其上，所述平墊圈盤(pán)具有3mm的內(nèi)徑和5mm的外徑，該盤(pán)沿縫合線 縱軸是0. 5mm厚，并且由聚乳酸(PLA)構(gòu)成?？p合線芯是聚乙醇酸的復(fù)絲，其具有吸附或另 外結(jié)合到表面上的肝素化合物。在縫合線芯的遠(yuǎn)端附著有PLA芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件，其尺寸與鞘 遠(yuǎn)端止動(dòng)件的孔匹配。在該包裝中，縫合線芯從近端——在此處其附著于針和縫合線鞘，延 伸穿過(guò)6mm的壓縮鞘，以鞘遠(yuǎn)端和鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件沿縫合線芯的縱軸自由移動(dòng)的方式穿過(guò)鞘 遠(yuǎn)端止動(dòng)件的孔，并進(jìn)入包裝的分隔區(qū)域，其中該包裝是可延伸的，以便治療物質(zhì)、生物活 性物質(zhì)和生物細(xì)胞可經(jīng)過(guò)包裝壁使用皮下注射針通過(guò)注射而引入。在包裝壁中提供聚合物 材料區(qū)域，以提供皮下注射針的可再密封進(jìn)入點(diǎn)。在外科手術(shù)期間，從患者的髖骨抽取骨髓，并且進(jìn)行旋轉(zhuǎn)以濃縮生物活性分子。然 后，將來(lái)自骨髓的細(xì)胞和分子用注射器注射到包裝的縫合線芯區(qū)域中。然后，包裝的針端被 打開(kāi)，并且與包裝反向拉動(dòng)并取出針；在該過(guò)程中，在鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件處抓住包裝，以便將針 拖離縫合線遠(yuǎn)端止動(dòng)件。該動(dòng)作使縫合線鞘延伸，這將縫合線芯和生物物質(zhì)拖入到鞘的中 心中。在充分延伸下，鞘和芯的遠(yuǎn)端匹配，并且芯遠(yuǎn)端止動(dòng)件卡扣到鞘遠(yuǎn)端止動(dòng)件中，以一 起固定遠(yuǎn)端。然后移除包裝，準(zhǔn)備使用縫合線。當(dāng)將縫合線拉過(guò)組織時(shí)，在縫合線遠(yuǎn)端組合 的遠(yuǎn)端止動(dòng)件組件可以起到表面錨定或止動(dòng)的作用，或者其可以在縫合線端被捆系后被切 斷。實(shí)施例6 多組分鞘直徑0. 3mm的縫合線由諸如圖5和7所描述的編織外鞘和線性復(fù)絲內(nèi)芯構(gòu)成。外 鞘由80旦尼爾的纖維編織而成。四分之一的鞘纖維由50%乙交酯和50% dl丙交酯的共 聚物制成，該共聚物在體內(nèi)快速降解。其余的鞘纖維是聚酯材料。內(nèi)芯由提供拉伸強(qiáng)度的 UHMW聚乙烯長(zhǎng)絲制成。這些長(zhǎng)絲夾帶有具有包埋的干細(xì)胞的自組裝肽納米纖維支架，以產(chǎn)生含干細(xì)胞的內(nèi)芯。一旦被引入體內(nèi)，鞘的共聚物開(kāi)始降解，并增加內(nèi)芯和周?chē)h(huán)境之間相 互作用的機(jī)會(huì)。實(shí)施例7 編織縫合線5號(hào)縫合線(重質(zhì)編制縫合線，諸如用于整形外科，具有0. 7mm的直徑并對(duì)應(yīng)于 20-21規(guī)格)由40旦尼爾聚乙醇酸纖維鞘構(gòu)成，所述聚乙醇酸纖維鞘編織成纖維取向與縫 合線的線性軸大致成22度。芯也含有聚乙醇酸纖維。沿線性軸壓縮一段30cm的縫合線材 料，以便鞘纖維重新取向成與線性軸大致成45度。該作用導(dǎo)致編織物打開(kāi)以在纖維間形成 直徑超過(guò)20微米的空隙(孔)?？p合線以壓縮的狀態(tài)被包裝于密封的包裝中，所述密封的 包裝適于引入含有生物細(xì)胞和其它治療物質(zhì)的液體。該包裝包括夾點(diǎn)(pinch point)形式 的構(gòu)造，縫合線從包裝中拖出時(shí)必須經(jīng)過(guò)該夾點(diǎn)。夾點(diǎn)對(duì)縫合線施以線性張力，并迫使縫合 線構(gòu)件返回到延伸的狀態(tài)，在該狀態(tài)下，鞘纖維具有與線性軸大致成22度的纖維取向，有 效地關(guān)閉了大部分的孔區(qū)域，將治療物質(zhì)擠出鞘的空隙(孔)，并將治療物質(zhì)限制在縫合線 芯中。實(shí)施例8 干細(xì)胞固定2號(hào)縫合線(具有0. 6到0. 6mm的直徑，對(duì)應(yīng)于2314規(guī)格)由尼龍6. 6編織的 鞘構(gòu)成，其中編織鞘的生物可吸收乙交酯-丙交酯共聚物910包裹疏松的尼龍6. 6編織芯。 鞘是20cm長(zhǎng)的構(gòu)件。芯包含45cm長(zhǎng)的部分，其由25cm長(zhǎng)的前導(dǎo)部分和20cm長(zhǎng)的生物活 性部分組成。前5cm延伸超過(guò)縫合線鞘的近端。接下來(lái)的20cm最初位于縫合線鞘內(nèi)，而最 后的20cm部分位于添加治療物質(zhì)的貯存件內(nèi)。縫合線芯的生物活性部分的表面涂覆有一 層礦物油。已經(jīng)與肝素化合物結(jié)合的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 (BMP-2)被引入到貯存件中，以便 在油和引入的液體間的界面上形成薄膜。然后，將貯存件中的液體用含干細(xì)胞的液體替代。 然后，芯的前導(dǎo)部分被從縫合線鞘的近端拖出，結(jié)果，芯的生物活性部分與一些含有干細(xì)胞 的液體和表面固定的BMP —起被拖動(dòng)進(jìn)縫合線鞘。鞘的兩端通過(guò)熱密封而終止。實(shí)施例9 電紡芯本實(shí)施例的外科縫合線類(lèi)似于圖5和7所描述的外科縫合線，由安置絲狀內(nèi)芯 (72)的編織外鞘(71)組成。具體地，縫合線形成有編織聚酯(PET)鞘，其采用40旦尼爾 束，每束20根長(zhǎng)絲和80根緯紗/英寸的織物經(jīng)緯密度，在由5個(gè)220旦尼爾束，每束100 根長(zhǎng)絲的UHMW聚乙烯(PE)組成的芯上編織而成。完成的構(gòu)件直徑約0.7mm。該材料被切 割成45cm的縫合線。將近端與外科縫合針連接。將鞘從縫合線遠(yuǎn)端向縫合線近端縮回，以 便暴露35cm芯。通過(guò)垂直于芯線性軸施加的剪切運(yùn)動(dòng)使芯纖維展開(kāi)。將展開(kāi)的芯纖維置 于產(chǎn)生PLA納米纖維的電紡元件的區(qū)域中。將相當(dāng)于質(zhì)量小于總芯質(zhì)量0. 的PLA材料 進(jìn)行累積。將納米纖維在結(jié)構(gòu)纖維間隨機(jī)分支的所得暴露的芯置于含有成纖維細(xì)胞的貯存 件中。將鞘拖動(dòng)覆蓋所述芯，并且在該過(guò)程中將納米纖維和成纖維細(xì)胞聚集到芯中。工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明提供了將各種生物活性物質(zhì)，如治療劑、生物活性分子和生物細(xì)胞(例如， 干細(xì)胞和其它前體細(xì)胞)摻入醫(yī)療裝置構(gòu)件，如外科縫合線或線狀組織支架的方法。按照 本發(fā)明的原理，生物活性物質(zhì)被保持在限定的構(gòu)造中，該構(gòu)造允許隨著時(shí)間逐漸釋放摻入 的生物活性物質(zhì)并且不必要求，將摻入的生物活性物質(zhì)與構(gòu)件的外表面化學(xué)結(jié)合來(lái)實(shí)施固 定——已知不利地影響生物活性分子的治療特性的過(guò)程。
由于呈現(xiàn)的獨(dú)特設(shè)計(jì)和方法，本發(fā)明為外科小組提供簡(jiǎn)便地、快速地以及常規(guī)地 利用生物活性物質(zhì)的裝置，所述生物括性物質(zhì)諸如取自患者的生物分子和細(xì)胞，其例子包 括但不限于那些存在于骨髓和脂肪組織中的生物分子和細(xì)胞，其與隨后可以用于患者的外 科或醫(yī)療裝置連接。如上所述，內(nèi)源性物質(zhì)在其組成上具有益處，由已經(jīng)被證明提供治療協(xié) 同作用的各種生物活性分子和細(xì)胞組成。源自患者的物質(zhì)是特別優(yōu)選的，其具有明顯的生 物相容性(對(duì)于預(yù)期受體而言是自體的)優(yōu)勢(shì)以及成本遠(yuǎn)比商業(yè)生產(chǎn)的材料低的潛力，并 且不受與合成產(chǎn)生的物質(zhì)或生物學(xué)外源物質(zhì)有關(guān)的調(diào)節(jié)問(wèn)題所困擾。所呈現(xiàn)的材料和方法也提高了在手術(shù)室或其它醫(yī)療程序環(huán)境中的操作效率，以及 減少了在儲(chǔ)存、制備和外科操作過(guò)程中醫(yī)療裝置潛在細(xì)菌污染的途徑。來(lái)源于本發(fā)明材料 和方法的效率可以減少外科手術(shù)的時(shí)間，這進(jìn)而可以減少對(duì)患者身體的壓力，從而具有減 少外科程序成本的潛力。通過(guò)引用將本文所提到的所有專(zhuān)利和出版物全部并入本文中。本文中的所有信息 不可解釋為承認(rèn)本發(fā)明是因?yàn)楝F(xiàn)有發(fā)明先于本公開(kāi)而不被授權(quán)。盡管在此通過(guò)參考其具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)地描述，但要理解，上 述描述在本質(zhì)上是示例性的和說(shuō)明性的，而并不意欲說(shuō)明本發(fā)明及其優(yōu)選實(shí)施方式。通過(guò) 常規(guī)試驗(yàn)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到，其中可以作出各種變化和修改而不背離本發(fā)明 的精神和范圍。從提交的權(quán)利要求來(lái)看，其它優(yōu)勢(shì)和特征將會(huì)變得明顯，并且如本領(lǐng)域技術(shù) 人員所理解的那樣，這些權(quán)利要求的范圍由其合理的等價(jià)物進(jìn)行確定。因此，本發(fā)明意圖不 受上述描述限定而是通過(guò)權(quán)利要求及其等價(jià)物進(jìn)行7限定。
權(quán)利要求
1.外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組織支架，其具有外表面和內(nèi)芯，其中(i)所述內(nèi)芯由一 個(gè)或多個(gè)同心內(nèi)部區(qū)域組成，所述同心內(nèi)部區(qū)域中的一個(gè)或多個(gè)含有一定濃度的分散在其 中的生物活性物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)選自生物細(xì)胞和治療劑；和(ii)所述外表面由一個(gè) 或多個(gè)同心外部區(qū)域或?qū)咏M成，其徑向地布置在所述內(nèi)芯周?chē)?，以控制所述生物活性物質(zhì) 從所述內(nèi)芯向所述外表面的遷移。
2.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面包含多孔結(jié)構(gòu)。
3.權(quán)利要求2所述的縫合線或支架，其中所述多孔結(jié)構(gòu)包含編織鞘。
4.權(quán)利要求3所述的縫合線或支架，其中所述編織鞘包含許多交織的長(zhǎng)絲，所述長(zhǎng)絲 具有不同的生物降解特性。
5.權(quán)利要求2所述的縫合線或支架，其中所述外表面還包含具有足夠高粘性或表面張 力的材料，以便當(dāng)所述材料布置在其周?chē)鷷r(shí)，所述多孔結(jié)構(gòu)的孔被阻塞。
6.權(quán)利要求2所述的縫合線或支架，其中所述外表面還包含布置在所述多孔結(jié)構(gòu)周?chē)?并阻塞其孔的顆粒材料層。
7.權(quán)利要求6所述的縫合線或支架，其中所述外表面還包含布置在所述顆粒材料層周 圍的生物可降解材料層，其將所述顆粒材料保持在所述多孔結(jié)構(gòu)的孔中。
8.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面包含一個(gè)或多個(gè)多孔或無(wú)孔薄膜層。
9.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面由布置在所述內(nèi)芯周?chē)囊粋€(gè)或 多個(gè)生物可降解材料層組成，所述生物可降解材料層最初削弱所述生物活性物質(zhì)從所述內(nèi) 芯并且穿過(guò)所述外表面的遷移，但是一旦插入到生物環(huán)境中，便降解到允許物質(zhì)穿過(guò)所述 外表面遷移的程度。
10.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面包含一個(gè)或多個(gè)具有足夠高粘 性或表面張力的材料層，所述材料阻塞多孔內(nèi)芯的所述孔，并抑制所述生物活性物質(zhì)從所 述內(nèi)芯向外遷移。
11.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面包含布置在多孔內(nèi)芯周?chē)囊?個(gè)或多個(gè)顆粒材料層，所述顆粒材料層抑制所述生物活性物質(zhì)從所述內(nèi)芯向外遷移。
12.權(quán)利要求11所述的縫合線或支架，其中所述顆粒材料通過(guò)阻塞所述內(nèi)芯的所述孔 來(lái)抑制生物活性物質(zhì)的遷移。
13.權(quán)利要求12所述的縫合線或支架，其中所述外表面還包含生物可降解材料層，其 將材料中的所述顆粒保持在所述內(nèi)芯的所述孔中。
14.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯包含多孔結(jié)構(gòu)。
15.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯包含編織結(jié)構(gòu)。
16.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯包含許多長(zhǎng)絲。
17.權(quán)利要求16所述的縫合線或支架，其中所述長(zhǎng)絲中的一個(gè)或多個(gè)由結(jié)合所述生物 活性物質(zhì)的材料制成。
18.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯結(jié)合、吸收、吸附或另外固定所述 生物活性物質(zhì)。
19.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯夾帶或俘獲單獨(dú)的結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu) 本身結(jié)合、吸收、吸附或另外固定所述生物活性物質(zhì)。
20.權(quán)利要求19所述的縫合線或支架，其中所述單獨(dú)的結(jié)構(gòu)包含電紡材料、納米線、涂 覆蛋白的芯纖維、嵌段共聚物或其組合。
21.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯由薄膜或帶狀材料的卷制層組成。
22.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯包含粘性材料。
23.權(quán)利要求22所述的縫合線或支架，其中所述粘性材料選自水凝膠、乳液和泡沫材料。
24.權(quán)利要求1所述的外科縫合線或縱向組織支架，其中所述外表面包含一個(gè)或多個(gè) 鞘材料層，進(jìn)一步其中所述內(nèi)芯和所述一個(gè)或多個(gè)鞘層當(dāng)在張力下延伸時(shí)具有相似的長(zhǎng) 度，進(jìn)一步其中所述內(nèi)芯的所述近端和所述一個(gè)或多個(gè)鞘層的所述近端是同心連接的。
25.權(quán)利要求24所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯的所述近端和所述一個(gè)或多個(gè)鞘 層的所述近端與縫合針連接，而所述內(nèi)芯的遠(yuǎn)端游離于所述一個(gè)或多個(gè)鞘層。
26.權(quán)利要求24所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯和所述一個(gè)或多個(gè)鞘層在它們各 自的遠(yuǎn)端設(shè)置有配合止動(dòng)組件，當(dāng)所述一個(gè)或多個(gè)鞘層充分延伸覆蓋暴露的內(nèi)芯時(shí)，所述 止動(dòng)組件配合并相互鎖定，以便抑制所述兩個(gè)遠(yuǎn)端隨后的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。
27.權(quán)利要求26所述的縫合線或支架，其中所述相互鎖定的止動(dòng)組件通過(guò)其遠(yuǎn)端提供 抑制分散于所述內(nèi)芯的所述生物活性物質(zhì)遷移的液壓密封。
28.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯包括一系列沿其縱軸以周期性間 隔布置的阻礙物，所述阻塞物削弱所述生物活性物質(zhì)的所述縱向遷移。
29.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述外表面沿所述縱軸以周期性間隔在所 述內(nèi)芯周?chē)湛s，以便將所述內(nèi)芯分成多個(gè)分離的部分，所述收縮削弱所述生物活性物質(zhì) 從一個(gè)內(nèi)部部分向另一個(gè)內(nèi)部部分的所述縱向遷移。
30.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述內(nèi)芯還包含前導(dǎo)材料部分，其促進(jìn)所述 內(nèi)芯相對(duì)于所述外鞘層的所述縱向移位。
31.權(quán)利要求30所述的縫合線或支架，其中所述前導(dǎo)材料包含視覺(jué)識(shí)別，其將所述前 導(dǎo)材料與所述內(nèi)芯的其余部分中區(qū)分開(kāi)，所述視覺(jué)識(shí)別選自顏色、外形、質(zhì)地和圖案的差已
32.權(quán)利要求1所述的縫合線或支架，其中所述縫合線的近端或遠(yuǎn)端利用(a)視覺(jué)識(shí)別 和(b) —種或多種物理特性的差異與所述縫合線或支架的其余部分區(qū)分開(kāi)，所述視覺(jué)識(shí)別 選自顏色、外形、質(zhì)地和圖案的差異，以及所述物理特性選自生物活性物質(zhì)的濃度、打結(jié)保 持特性和操作特性。
33.一種能夠組裝成權(quán)利要求1所述的縫合線或支架的前體構(gòu)件，所述前體構(gòu)件包含 (i)固定長(zhǎng)度的內(nèi)芯，其能夠保持一定濃度的生物活性物質(zhì)，所述內(nèi)芯包含近端部分和遠(yuǎn)端 部分；和(ii)處于壓縮狀態(tài)的編織鞘，其僅布置在所述內(nèi)芯的所述近端周?chē)顾鰞?nèi)芯 的所述遠(yuǎn)端暴露，其中所述編織鞘可以轉(zhuǎn)換成延伸狀態(tài)，在所述延伸狀態(tài)下，所述編織鞘同 時(shí)覆蓋所述內(nèi)芯的近端部分和遠(yuǎn)端部分，以抑制所述生物活性物質(zhì)向所述內(nèi)芯外的遷移， 進(jìn)一步其中所述編織鞘的壓縮狀態(tài)長(zhǎng)度范圍為其延伸狀態(tài)長(zhǎng)度的5%到90%。
34.權(quán)利要求33所述的前體結(jié)構(gòu)，其中所述鞘的所述壓縮狀態(tài)長(zhǎng)度范圍為其延伸狀態(tài) 長(zhǎng)度的10%到40%。
35.一種能夠組裝成權(quán)利要求1所述的縫合線或支架的前體構(gòu)件，所述前體構(gòu)件包括布置在長(zhǎng)絲內(nèi)芯周?chē)木幙椡馇剩渲兴銮蕪乃鰞?nèi)芯部分地移位，以暴露一定長(zhǎng)度的 所述芯，進(jìn)一步其中所述內(nèi)芯長(zhǎng)絲能夠結(jié)合、吸收、吸附或另外固定生物活性物質(zhì)，并且所 述外鞘由多孔材料或這樣的材料制成所述材料當(dāng)處于生物環(huán)境中時(shí)隨時(shí)間降解，從而將 所述內(nèi)芯和其中的內(nèi)容物暴露于所述生物環(huán)境。
36.外科縫合試劑盒，其包括組合有一個(gè)或多個(gè)縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置的、在 無(wú)菌包裝中的外科縫合線前體構(gòu)件，所述包裝具有多個(gè)分離的隔室，包括(i)第一隔室，其 包含貯存件和注入口，通過(guò)所述注入口，生物活性物質(zhì)可以被引入，其中所述貯存件安置由 內(nèi)芯的暴露部分制成的、所述前體構(gòu)件的遠(yuǎn)端部分，( )第二隔室，其安置包含一個(gè)或多個(gè) 編織鞘層的、所述前體構(gòu)件的近端部分；和(iii)任選的第三隔室，其包含所述一個(gè)或多個(gè) 縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置。
37.外科手術(shù)縫合試劑盒，其包括組合有一個(gè)或多個(gè)縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置 的、在無(wú)菌包裝中的外科縫合線前體構(gòu)件，所述包裝具有多個(gè)分離的隔室，包括(i)第一隔 室，其包括貯存件和注入口，通過(guò)所述注入口，生物活性物質(zhì)可以被引入，其中所述貯存件 以變形的狀態(tài)保持前體構(gòu)件的遠(yuǎn)端部分，所述前體構(gòu)件具有外表面和內(nèi)芯并且由交織的長(zhǎng) 絲或多孔單絲的基體組成，以便交織的長(zhǎng)絲之間的間隙或單絲的孔具有第一大小和形狀， 其足以允許引入到所述貯存件的生物活性物質(zhì)遷移穿過(guò)所述外表面并進(jìn)入所述內(nèi)芯中； ( )轉(zhuǎn)換口，所述前體的近端部分通過(guò)所述轉(zhuǎn)換口，以形成外科縫合線，其中所述口具有引 起間隙或孔采取第二大小和形狀的設(shè)計(jì)，所述第二大小和形狀足以限制所述生物活性物質(zhì) 從所述內(nèi)芯遷移穿過(guò)所述外表面；和(iii)任選的第二隔室，其鄰接所述轉(zhuǎn)換口，包含所述 一個(gè)或多個(gè)縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置。
38.外科手術(shù)縫合試劑盒，其包括組合有一個(gè)或多個(gè)縫合線、縫合針或其它醫(yī)療裝置 的、在無(wú)菌包裝中的外科縫合線前體構(gòu)件，所述包裝具有多個(gè)分離的隔室，通過(guò)所述隔室所 述前體構(gòu)件可以被連續(xù)地拖動(dòng)，并且在所述隔室中所述前體構(gòu)件可以暴露于兩種或多種不 同的物質(zhì)，以作為一系列同心層摻入所述組裝的縫合線中。
39.制作外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組織支架的方法，所述外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組 織支架具有外表面和內(nèi)芯，由交織的長(zhǎng)絲或多孔單絲的基體組成，其中一定濃度的選自生 物細(xì)胞或治療劑的生物活性物質(zhì)分散在整個(gè)所述內(nèi)芯中，所述方法包括如下步驟(a)沿 著或圍繞縱軸壓縮或另外處理所述基體，以便使交織的長(zhǎng)絲之間的所述間隙或所述單絲的 所述孔變形成第一大小和形狀，所述第一大小和形狀足以允許所述生物活性物質(zhì)從周?chē)?質(zhì)遷移穿過(guò)所述外表面并進(jìn)入所述內(nèi)芯中；和(b)沿著或圍繞所述縱軸處理所述含生物活 性物質(zhì)的基體，以便使所述間隙或孔收縮成第二大小和形狀，所述第二大小和形狀足以限 制所述生物活性物質(zhì)從所述內(nèi)芯遷移穿過(guò)所述外表面。
40.制作外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組織支架的方法，所述外科縫合線或細(xì)長(zhǎng)的線性組 織支架具有編織或薄膜結(jié)構(gòu)的外表面和由復(fù)絲或多孔單絲組成的內(nèi)芯，其中一定濃度的選 自生物細(xì)胞和治療劑的生物活性物質(zhì)分散在整個(gè)所述內(nèi)芯中，所述方法包括如下步驟(a) 提供沒(méi)有周?chē)实乃鰞?nèi)芯的暴露部分；(b)使所述暴露部分與含有所述生物活性物質(zhì)的 介質(zhì)接觸，以便將所述生物活性物質(zhì)夾帶在所述芯纖維間或所述芯的所述孔中；和(b)處 理所述芯或所述鞘，使所述鞘包繞所述芯，同時(shí)生物活性物質(zhì)存在于所述芯中。
41.將目標(biāo)藥劑應(yīng)用到醫(yī)療裝置的一部分并隨后用另外的藥劑或物質(zhì)涂覆或覆蓋所述部分以產(chǎn)生含有涂覆的目標(biāo)藥劑的醫(yī)療裝置的方法，該方法包括以下步驟a.提供無(wú)菌包裝，其包括貯存件、至少一個(gè)注入口和至少一個(gè)吸出口，所述貯存件用于 安置醫(yī)療裝置或其部分，所述至少一個(gè)注入口構(gòu)造成允許將至少一種目標(biāo)藥劑無(wú)菌引入到 所述貯存件中，以及所述至少一個(gè)吸出口構(gòu)造成允許無(wú)菌排出至少一種目標(biāo)藥劑；b.任選地通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將有助于使目標(biāo)藥劑結(jié)合到所述醫(yī)療裝置的接合 劑引入至所述貯存件中，以及任選地通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從所述貯存件排出任何過(guò)量 的接合劑；c.通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將目標(biāo)藥劑引入到所述貯存件中，并且使所述醫(yī)療裝置結(jié) 合、吸收、吸附或另外固定所述目標(biāo)藥劑；d.通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從所述貯存件排出殘余的目標(biāo)藥劑；e.任選地將沖洗物質(zhì)引入到所述貯存件中，以便于稀釋和清除過(guò)量的目標(biāo)藥劑，并隨 后通過(guò)所述至少一個(gè)吸出口從所述貯存件排出所述沖洗物質(zhì)；以及f.通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將一種或多種額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子引入到所述貯 存件中，并使所述醫(yī)療裝置結(jié)合、吸收、吸附或另外固定所述額外的目標(biāo)藥劑或涂層物質(zhì)。
42.使醫(yī)療裝置連續(xù)暴露于多種目標(biāo)藥劑或物質(zhì)的方法，所述方法包括以下步驟a.提供無(wú)菌包裝，其包含兩個(gè)或更多個(gè)分離的隔室或區(qū)域，其中第一隔室或區(qū)域安置 醫(yī)療裝置或其部分并包括至少一個(gè)注入口，所述注入口構(gòu)造成允許將至少一種目標(biāo)藥劑無(wú) 菌引入到所述隔室中；b.通過(guò)所述至少一個(gè)注入口將目標(biāo)藥劑引入到所述第一隔室中并使所述醫(yī)療裝置結(jié) 合、吸收、吸附或另外固定所述目標(biāo)藥劑；c.將含所述目標(biāo)藥劑的醫(yī)療裝置拖拉到第二隔室中，并使所述裝置暴露于包含在其中 的額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子；以及d.任選地，將含所述目標(biāo)藥劑的醫(yī)療裝置拖拉到一個(gè)或多個(gè)額外的隔室中，并使所述 裝置暴露于包含在其中的一種或多種額外的目標(biāo)藥劑或涂層分子。
全文摘要
本文描述了在外科縫合線和其它組織支架裝置中固定生物活性分子、干細(xì)胞和其它前體細(xì)胞以及其它有治療價(jià)值的藥劑的材料和方法。本發(fā)明一般涉及將生物活性物質(zhì)整合并摻入到縫合線構(gòu)件、組織支架和醫(yī)療裝置中，所以在開(kāi)發(fā)新型系統(tǒng)中特別有用，該新型系統(tǒng)使醫(yī)務(wù)人員能夠進(jìn)行外科手術(shù)和其它醫(yī)療程序來(lái)利用從患者(或其同種異體等價(jià)物)中提取的生物活性物質(zhì)并隨后將其再引入到傷口或目標(biāo)手術(shù)部位。
文檔編號(hào)A61F2/00GK102076280SQ200980124331
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日
發(fā)明者L·平戈?duì)? L·舍恩, R·斯皮登 申請(qǐng)人:生物活性外科公司