專利名稱：新哌嗪衍生物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種新哌嗪衍生物及其制造方法，特別是指一種相關(guān)下列結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。 式中，R1及R2分別為氫原子、C1～C8烷基或C3～C6取代基或非取代的C3～C6環(huán)烷基；R3、R4、R5、R6、R7分別為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、C1～C4低級酯類、C1～C4低級烷基、C1～C4低級烷氧基、芳基、芳烷氧基、不飽合胺；為0～7的整數(shù)；m及n為0或1；w為碳原子或氮原子；x為氧原子、硫原子、取代或非取代的亞胺；y為氮原子、氧原子；z為氫原子、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基胺、含有1～5個氮原子的環(huán)胺、芳氧基或氧基。
其中，所謂C1～C8烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基-戊基等直鏈狀或分枝狀的烷基；而C1～C4低級烷基，則可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基等。
所謂取代或非取代C3～C6的C3～C8環(huán)烷基，指如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)丙基、取代環(huán)戊基、取代環(huán)己基等取代或非取代的環(huán)烷基。而所謂C1～C4低級酯類，是指將以低級烷基酯化的羧基。所謂C1～C4低級烷氧基，則是指如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。所謂芳氧基，則是指苯氧基、取代苯氧基、萘氧基或取代萘氧基等。所謂含有1～5個氮原子的環(huán)胺，指吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、哌芩基等。
上述結(jié)構(gòu)式(1)所示化合物中，若Z為氧基時，則吡咯環(huán)將被氧化，而成為如下列結(jié)構(gòu)式(I′)所示。 本發(fā)明者經(jīng)長時間對具抗癌活性化合物進(jìn)行深入研究后，終于發(fā)現(xiàn)上述結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物及其加酸鹽，可具有優(yōu)越的抗癌效果，且毒性亦非常的少。
本發(fā)明的目的，是提供一種具優(yōu)越抗癌效且毒性非常少，如結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物及其加酸鹽化合物。
本發(fā)明的另一目的，是提供一種如結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物及其加酸鹽化合物的制造方法。
本發(fā)明化合物中，可與一般藥學(xué)上所許可的賦形劑共同混合使用，并采用藥學(xué)上通常使用的制劑方式制成藥劑，可有效的預(yù)防及治療各種腫瘍。
因此，本發(fā)明的另一目的，則是提供一種含有結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的藥劑。
上述可與本發(fā)明化合物(I)進(jìn)行反應(yīng)而形成加酸鹽的酸，為一般藥學(xué)上許可的無機(jī)酸或有機(jī)酸，具體而言，譬如，鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸、或如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、乙二酸、乳酸等有機(jī)酸、或如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、異白氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、脯氨酸等氨基酸；甲基磺酸、苯基黃酸、甲苯基磺酸等磺酸類。
本發(fā)明在一般結(jié)構(gòu)式(I)化合物中，制造成有效藥學(xué)制劑所可使用的賦形劑，可舉例如甘味劑、結(jié)合劑、溶解劑、溶解輔助劑、濕潤劑、乳化劑、等張化劑、吸著劑、崩壞劑、氧化防止劑、防腐劑、滑澤劑、填充劑、填充劑、芳香劑等，更具體而言，則可舉例如乳糖、右旋糖、左旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘氨酸、羧甲基纖維素納、瓊脂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、鋁鎂硅膠、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、二氧化硅、藻酸、藻酸鈉、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、橘子香精、草莓香精、香草香精等。
而上述本發(fā)明一般結(jié)構(gòu)式(I)化合物的通常使用量，系可依患者的年齡、性別、疾病程度而各有不同，一日可給予1mg至5000mg，可分一次給藥或分為數(shù)次給藥均可。
本發(fā)明一般結(jié)構(gòu)式(I)化合物，可依列流程I方式制造而得。
流程I 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，W，X，Y，Z，l及n均分別如前所述，而Lie1則系指如氫原子的脫離基。結(jié)構(gòu)式(a)的化合物在-CX-基供給劑存在下，與結(jié)構(gòu)式(b)化合物進(jìn)行反應(yīng)后，可制得結(jié)構(gòu)式(I)化合物。所謂[-CX-基供給劑]，是指如1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基二硫代咪唑、光氣、硫代光氣、羰基二苯酚酯、氯化苯氧基甲酸酯等。在該反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑，譬如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈等。此外，該反應(yīng)亦以在結(jié)合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)中所可使用的結(jié)合劑，通常是指有機(jī)或無機(jī)鹽。該反應(yīng)溫度為3℃至溶劑沸點(diǎn)均可，尤以50℃～100℃為佳。該-CX-基供給劑的使用量為1～1.5當(dāng)量，尤以1～1.1當(dāng)量為佳。
本發(fā)明的化合物，亦可依如下述流程II方式制得。
流程II 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，W，X，Y，Z，l及n均分別如前所述，而Lie2則系指如鹵原子。
將上述結(jié)構(gòu)式(a)化合物與-CX-供給劑及哌嗪，在四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈等溶劑中，與上述流程(I)相同反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)而制得化合物(C)。該結(jié)構(gòu)式(C)化合物與結(jié)構(gòu)式(d)化合物，在四氫呋喃等溶劑存在下，于25℃～80℃溫度范圍下，進(jìn)行30分鐘至20小時的反應(yīng)后，便可制得結(jié)構(gòu)式(I)的目的化合物。
再者，結(jié)構(gòu)式(I)化合物，亦可依如下述流程III相同方法制得。
流程III
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，l，m，n，W，X，Y，Z及Lie1，均分別如前所述，而HaI則系指鹵原子。
將結(jié)構(gòu)式(a)化合物與結(jié)構(gòu)式(e)及鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)而制得化合物(f)后，再與結(jié)構(gòu)式(b)化合物進(jìn)行反應(yīng)后，便可制得結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
結(jié)構(gòu)式(I′)化合物，亦可依如下所述流程IV相同方法制得。
流程IV 其中，R1，R2，R3，R4， R5，R6，R7，l，m，n，W，X，Y，Z及Lie1均分別如前所述。
將結(jié)構(gòu)式(a′)化合物與結(jié)構(gòu)式(b)化合物，在四氫呋喃等相同溶劑下，與-CX-供給劑存在下，在常溫下反應(yīng)進(jìn)行30分鐘至5小時，而制得目的化合物的結(jié)構(gòu)式(I′)化合物。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)化合物，亦可依如下所述流程V相同方法制得。
流程V
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，l，m，n，W，X，Y，Z均分別如前所述，而R8是指C1～C5烷基或烯基，Lie3則指如氫原子的脫離基。
將上述結(jié)構(gòu)式(g)化合物與結(jié)構(gòu)式(H)化合物，在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)將更有利。
在上述反應(yīng)中，當(dāng)反應(yīng)時產(chǎn)生酸性物質(zhì)的副產(chǎn)物時，為自反應(yīng)系中除去這些物質(zhì)，添加堿性物質(zhì)后，再進(jìn)行反應(yīng)將更佳。上述所稱堿性物質(zhì)，是指如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；而該反應(yīng)在有機(jī)胺系統(tǒng)的鹽基存在下進(jìn)行則更有利。
上述結(jié)構(gòu)式(a)化合物，可依已知文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，1992，35，3784，3792等)中所載述方式或類似方法制造而得。
依下述方法可制得如下化合物。 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，l，m，n，W，X，Y及Z均分別如前所述。
實(shí)施例1 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯(0.29，1.0mM)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(0.19g，1.0mM)溶解于四氫呋喃(10ml)后，添加DBU(0.15g，1.0mM)，在室溫下攪拌2小時，待反應(yīng)物濃縮后，利用管柱色譜儀分離后，可得上述化合物0.33g，回收率為98％。
1H-NMR(500MHZ，CDCL3)δ1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.37(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(4H，t，J＝4.6Hz)，3.69(4H，t，J＝5.0Hz)，3.88(1H，s)，3.98(3H，s)，6.89(1H，m)，6.94(3H，m)，7.05(1H，m)，8.21(1H，s).
元素分析C21H28N4O3；理論值，C，65.60；H，7.34；N，14.57。實(shí)驗(yàn)值，C，66.10；H，7.2 5；N，14.57。
實(shí)施例2 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-苯基哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為86％。
實(shí)施例3 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-甲氧基苯基(4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為78％。
實(shí)施例4 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例5 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為77％。
實(shí)施例6 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例7 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為52％。
實(shí)施例8 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-乙氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-乙氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為78％。
實(shí)施例9 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-苯氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-苯氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例10 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-苯氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-苯氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例11 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例12 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為81％。
實(shí)施例13 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，5-二氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例14 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(a，a，a-三氟化-m-甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(a，a，a-三氟化-m-甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例15 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例16 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為84％。
實(shí)施例17 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，6-二氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，6-二氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為80％。
實(shí)施例18 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，5-二氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例19 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，4-二氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，4-二氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例20 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，4，6-三氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，4，6-三氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為54％。
實(shí)施例21 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-溴化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-溴化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為58％。
實(shí)施例22 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-溴化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-溴化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例23 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-溴化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-溴化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為64％。
實(shí)施例24 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，4-二溴化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，4-二溴化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為68％。
實(shí)施例25 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，5-二溴化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，5-二溴化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為66％。
實(shí)施例26 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為89％。
實(shí)施例27 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為87％。
實(shí)施例28 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例29 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3，5-二甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為79％。
實(shí)施例30 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為80％。
實(shí)施例31 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-異丙基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-異丙基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為68％。
實(shí)施例32 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-異丙基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-異丙基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例33 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-正丁基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-正丁基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為57％。
實(shí)施例34 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-乙醯基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-乙醯基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例35 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-聯(lián)二苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-聯(lián)二苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例36 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-聯(lián)二苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-聯(lián)二苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為81％。
實(shí)施例37 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為59％。
實(shí)施例38 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例39 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為58％。
實(shí)施例40 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-醋酸基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-醋酸基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為89％。
實(shí)施例41 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-醋酸基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-醋酸基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為87％。
實(shí)施例42 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-硝基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為70％。
實(shí)施例43 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-[2-(甲基氨基)苯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-[2-(甲基氨基)苯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為59％。
實(shí)施例44 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(1-萘基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(1-萘基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例45 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(1-氨茴基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(1-氨茴基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為57％。
實(shí)施例46 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例47 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為62％。
實(shí)施例48 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為66％。
實(shí)施例49 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例50 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-氯-5-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為70％。
實(shí)施例51 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為62％。
實(shí)施例52 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為59％。
實(shí)施例53 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-乙醯基-4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-乙醯基-4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為62％。
實(shí)施例54 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-[(2-甲氧基-5-苯基)苯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-[(2-甲氧基-5-苯基)苯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例55 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基-2-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-羥基-2-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為54％。
實(shí)施例56 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-羥基-6-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-羥-6-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為57％。
實(shí)施例57 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-羥基-4-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-羥基-4-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為52％。
實(shí)施例58 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例59 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯-4-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-氯-4-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例60 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例61 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(2-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例62 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(4-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例63 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯及1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為68％。
實(shí)施例64 1-{[2-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)乙基]氨基羰基}-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)乙基]甲酸酯及1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例65 1-{2-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)乙基]氨基羰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-[2-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)乙基]甲酸酯及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例66 1-{3-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)丙基]氨基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-[3-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)丙基]甲酸酯及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為67％。
實(shí)施例67 1-{5-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)戊基]氨基羰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-[5-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)戊基]甲酸酯及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為52％。
實(shí)施例68 1-{6-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)庚基]氨基羰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-[6-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)庚基]甲酸酯及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為49％。
實(shí)施例69 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]甲基-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(a)將N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氯化乙醯胺及氯化乙醯酸(1.35g，14.3mM)，溶解于四氫呋喃20ml中，并添加1，1-羰基二咪唑(2.32g，14.3mM)后，在室溫下攪拌1小時后，再添加3-氨基-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶(2.0g，13.0mM)后，再進(jìn)行攪拌2小時，將所制得反應(yīng)物予以濃縮后，使用管柱色譜儀進(jìn)行精離，可獲得上述化合物2.20g，回收率為73.3％。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)；δ1.17(3H，t)，2.39(5H，m)，3.99(3H，s)，4.17(2H，s)，8.34(1H，s)，8.62(1H，s)(b)1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]甲基-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯酸)氯化乙醯胺(0.10 g，0.43mM)及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.091g，0.43mM)，溶解于四氫呋喃(5ml)中，并添加DBU(0.060g，0.43mM)后，在室溫下攪拌2小時，將所制得反應(yīng)物予以濃縮后，使用管柱色譜儀進(jìn)行精離，可獲得上述化合物0.12 g，回收率為70％。
實(shí)施例70 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]甲基-4-(3-氯化苯基)哌嗪將-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氯化乙醯胺及1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例69相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為68％。
實(shí)施例71 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]甲基-4-(2-氟化苯基)哌嗪將-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氯化乙醯胺及1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例69相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例72a)1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-甲氧苯基)哌嗪將3-氨基-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶(1.06g，6.35mM)溶解于四氫呋喃20ml后，再加入1，1-羰二咪唑(1.08g，6.67mM)，并于室溫下攪拌0.5小時后，再添加芐基哌嗪(1.1g，6.35mM)，同時攪拌2小時后，予以濃縮，并以平板色譜儀進(jìn)行分離后，可獲得上述化合物的精劑油狀物1.78g，回收率為76％。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)δ1.16(3H，t)，2.36(3H，s)，2.48(4H，t)，3.42(4H，t)，3.54(2H，s)，3.95(3H，s)，7.31(5H，s)，8.19(1H，s)b)1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪在1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-芐基哌嗪(1.71g，4.16mM)中，添加5％pd/C之觸媒量，并加入乙醇30ml與冰醋酸10ml后，在氫氣(40psi)環(huán)境下，攪拌4小時，然后以蒸餾水及二氯甲烷進(jìn)行分液并予以萃取，再以無水MgSO4予以干燥并過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，且以平板色譜儀進(jìn)行分離、精制后，可獲得上述白色固體化合物1.2g，回收率為93％。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)δ1.16(3H，t)，2.35(3H，s)，2.48(2H，q)，2.94(4H，t)，3.52(4H，t)，8.02(1H，s)c)1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪-4-芐基哌嗪將1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]哌嗪(0.16g，0.57mM)與芐基氯化物(0.076g，0.60mM)，于DMF 5ml中添加NaHCO3(0.114g，1.36mM)后，在90℃下攪拌4小時，于常溫下予以冷卻，將溶劑減壓濃縮后，以二氯甲烷進(jìn)行分液并予以萃取，且以平板色譜儀進(jìn)行分離后，可獲得上述化合物0.028g，回收率為39％。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)δ1.16(3H，t)，2.36(3H，s)，2.48(4H，t)，3.42(4H，t)，3.54(2H，s)，3.95(3H，s)，7.31(5H，s)，8，19(1H，s)實(shí)施例73 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基芐基)哌嗪將1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪與4-甲氧基芐基氯化物，施行與上述實(shí)施例72相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為42％。
實(shí)施例74 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基芐基)哌嗪將1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪與2-甲氧基芐基氯化物，施行與上述實(shí)施例72相同方法的反應(yīng)后，得上述化合物，回收率為47％。
實(shí)施例75 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-氟化芐基)哌嗪將1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪與4-氟化芐基氯化物，施行與上述實(shí)施例72相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為52％。
實(shí)施例76 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將1-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基哌嗪與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例77 1-[(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為87％。
實(shí)施例78 1-[(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為83％。
實(shí)施例79 1-[(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-乙氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(2-乙氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-乙氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為79％。
實(shí)施例80 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為88％。
實(shí)施例81 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為85％。
實(shí)施例82 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-乙氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-乙氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為83％。
實(shí)施例83 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例84 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為78％。
實(shí)施例85 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為75％。
實(shí)施例86 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例87 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例88 1-[(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-羥苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例89 1-[(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為73％。
實(shí)施例90 1-[(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例91 1-[(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)氨基羰基1-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為79％。
實(shí)施例92 1-[(5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為80％。
實(shí)施例93 1-[(5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為85％。
實(shí)施例94 1-{[5-乙基-6-甲基-2-(1-哌嗪基)吡啶-3-醯基]氨基羰基}-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-{[5-乙基-6-甲基-2-(1-哌嗪基)吡啶-3-醯基]}甲酸酯與4-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為87％。
實(shí)施例95 1-{[5-乙基-6-甲基-2-(4-boc-哌嗪基)吡啶-3-醯基]氨基羰基}-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-{[5-乙基-6-甲基-2-(4-boc-哌嗪基)吡啶-3-醯基]}甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為92％。
實(shí)施例96 1-{[5-乙基-6-甲基-2-(4-boc-哌嗪基)吡啶-3-醯基]氨基羰基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-{[5-乙基-6-甲基-2-(4-boc-哌嗪基)吡啶-3-醯基]}甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為94％。
實(shí)施例97 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基硫代羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為93％。
實(shí)施例98 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基硫代羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3-氯代苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為88％。
實(shí)施例99 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基硫代羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例100 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基硫代羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為85％。
實(shí)施例101 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基硫代羰基]-4-(3，5-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3，5-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為84％。
實(shí)施例102 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)碳酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例103 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氧化羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)碳酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為74％。
實(shí)施例104 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氧化羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)碳酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為77％。
實(shí)施例105 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基氧化羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基碳酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例106 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基氧化羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基碳酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為79％。
實(shí)施例107 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-苯基哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為84％。
實(shí)施例108 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為88％。
實(shí)施例109 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為92％。
實(shí)施例110 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為79％。
實(shí)施例111 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為87％。
實(shí)施例112 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為85％。
實(shí)施例113 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為78％。
實(shí)施例114 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-羥基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(4-羥基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例115 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-乙氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-乙氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為92％。
實(shí)施例116 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(4-乙氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為89％。
實(shí)施例117 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例118 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為88％。
實(shí)施例119 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，3-二甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2，3-二甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例120 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3，5-二甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為68％。
實(shí)施例121 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2，5-二甲苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2，5-二甲苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例122 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-羥基-4-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-羥基-4-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為77％。
實(shí)施例123 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-羥基-4-甲基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-羥基-4-甲基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例124 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(1-萘基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(1-萘基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為74％。
實(shí)施例125 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(1-氨茴基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(1-氨茴基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為62％。
實(shí)施例126 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例127 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3，5-二氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為82％。
實(shí)施例128 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為70％。
實(shí)施例129 1-[(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-醯基)硫代甲酸酯與1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例130 1-[(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為64％。
實(shí)施例131 1-[(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例132 1-[(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7-三氫-1-氮茚-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為59％。
實(shí)施例133 1-[(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為64％。
實(shí)施例134 1-[(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為69％。
實(shí)施例135 1-[(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為70％。
實(shí)施例136 1-[(5-異丙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(5-異丙基-2-甲氧基-6甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為64％。
實(shí)施例137 1-[(5-異丙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-異丙基-2-甲氧基-6甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為63％。
實(shí)施例138 1-[(5-異丙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-氟化苯基)哌嗪將苯基-N-(5-異丙基-2-甲氧基-6甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-氟化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為59％。
實(shí)施例139 1-[(2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-苯基哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-苯基哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為88％。
實(shí)施例140 1-[(2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為86％。
實(shí)施例141 1-[(2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為85％。
實(shí)施例142 1-[(2-甲氧基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪將苯基-N-(2-甲氧基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-(3-氯化苯基)哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為72％。
實(shí)施例143 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲酸酯與1-[(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為61％。
實(shí)施例144 1-[(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基氨基羰基]-4-(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-醯基)甲基甲酸酯與1-[(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為74％。
實(shí)施例145 1-[(5-乙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基)甲基氨基羰基]-4-(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基)甲基甲酸酯與1-[(3-炔丙氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為77％。
實(shí)施例146 1-[(5-乙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基)甲基氨基羰基]-4-(3-二芐基氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪將苯基-N-(5-乙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基)甲基甲酸酯與1-[(3-二芐基氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為65％。
實(shí)施例147 1-{[(5-異丙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基]甲基氨基羰基}-4-(3-乙基氨基)吡啶-2-醯基}哌嗪將苯基-N-(5-異丙基-6-甲基-2(1H)-梨果3-醯基)甲基甲酸酯與1-[(3-乙基氨基)吡啶-2-醯基]哌嗪，施行與上述實(shí)施例1相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為62％。
實(shí)施例148 1-[(5-乙基-2-甲基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，鹽酸鹽將1-[(5-乙基-2-甲基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基1-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(5.0g，13mM)溶解于二乙醚400ml中，于0℃下以氯化氫氣體使成飽合后，再攪拌30分鐘，并經(jīng)過濾后可得上述化合物，回收率為98％。
實(shí)施例149 1-[(5-乙基-2-甲基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪.鹽酸鹽將1-[(5-乙基-2-甲基-6-甲基吡啶-3-醯基)氨基羰基]-4-(3-氯化苯基)哌嗪，實(shí)施行與上述實(shí)施例148相同方法的反應(yīng)后，可得上述化合物，回收率為98％。
將上述方法所制本發(fā)明化合物的抗癌藥理活性進(jìn)行試驗(yàn)。首先，針對本發(fā)明化合物抗癌性依試驗(yàn)管內(nèi)(in vitro)法，分別采用5種人類腫瘍細(xì)胞系(human tumor cell line)與2種白血病腫腸細(xì)胞系(leukemiatumor cell line)進(jìn)行試驗(yàn)。所謂試驗(yàn)管內(nèi)試驗(yàn)方法，說明如下實(shí)驗(yàn)1)*相對人類腫瘍細(xì)胞系的試驗(yàn)管內(nèi)抗癌效果1.腫瘍細(xì)胞系A(chǔ) 549(human non-small lung cell)SKOV-3(human ovarian)HCT (human colon)XF-498(human CNS)SKMEL-2(human melamona)2.實(shí)驗(yàn)方法(SBR A ssay Method)a.將A594，SKMEL-2，HCT-15，SKOV-3，XF-498等屬于人類固態(tài)癌細(xì)胞系(Human solid trmor cell lines)，使用含有10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基，于37℃下以5％CO2進(jìn)行繼代培養(yǎng)，其繼代培養(yǎng)每周實(shí)施1～2次。當(dāng)細(xì)胞自附著面分離時，使用溶解于0.25％胰蛋白酶及3ml(CDTA PBS(一))溶液。
b.于96格子板(wee plateNunc)的各格子中分別添加5×103～2×104各細(xì)胞，并于37℃下以5％CO2培養(yǎng)器培養(yǎng)24小時。
C.將各種藥物溶解于少量的DMSO中，以實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基稀釋到試驗(yàn)所須濃度，并使最終DMSO的濃度在0.5％以下。
d.將上述b項中已進(jìn)行24小時培養(yǎng)的各格子中的培養(yǎng)基全部吸出并予以去除后，將C項中所制得藥物，分別于每一格子中生成加200μl，并培養(yǎng)48小時，在藥物添加時，收集Tz(Time zero)平板。
e.將Tz平板及各培養(yǎng)完成后的平板，以SRB assay方法，依TCA將細(xì)胞固定，并以0.4％之srb溶液進(jìn)行染色后，再以乙酸洗凈，然后再以10mM的Tris溶液將染料溶出，以520mM測量OD值。
3.計算結(jié)果a，求取添加藥物后開使進(jìn)行培養(yǎng)時所收集SRB蛋白質(zhì)量，并以此值為Tz。
b.以無添加藥物前提下，僅細(xì)胞的格子中的OD，并以此為對照值(control valueC)。
c.以已進(jìn)行處理藥物溶液的OD值為藥物-處理試驗(yàn)值(drug-treated test valueT)。
d.藉由Ta、C及T值，判斷成長促進(jìn)(growth stimulation)、總成長抑制(net growth inhibition)及總致死(net killing)等藥物效果。
e.當(dāng)T≥Tz時，其細(xì)胞反應(yīng)機(jī)能(cellular responsef unction)系以100X(T-Tz)/(C-Tz)計算；反之，當(dāng)T≤Tz時，則以100X(T-Tz)/Tz計算依上述方法計算如下表中所示。
*參考文獻(xiàn)1)P.Skehan，R，Strong，D.Scudjero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney and M.R.Boyd；Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstien，R.H.5hoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks and M.R.Boyd.；J.Natl.Canceer Inst.，82，1113(1990)3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesh，S.Kenny and M.R.Boyd.；J.Natl.CancerInst.，82，1107(1990)4.結(jié)果由結(jié)果可觀查出，在5個體癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物明顯的較試驗(yàn)管內(nèi)試驗(yàn)中屬對照藥物的順氯氨鉑，具優(yōu)越的抗癌效果。且可看出實(shí)施例1，6，13，16，28，29，38，41，47，48，49，50，55，61，91，97，98，100.108，109，111，113，115，118，120，121，126，128，129，144，148，149等實(shí)驗(yàn)化合物，遠(yuǎn)較屬對照藥物的順氯氨鉑，具極優(yōu)越的抗癌效果。
實(shí)驗(yàn)2)*針對動物白血病細(xì)胞的試驗(yàn)管內(nèi)抗癌效果1.實(shí)驗(yàn)材料腫瘍細(xì)胞系L1210(douse leukemia cell)P388(mouse lymphoid neoplasma cell)2.實(shí)驗(yàn)方法(Dye Exclusion Assay)(1)將以包含10％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基所培養(yǎng)的L1210及P388細(xì)胞，調(diào)整為1×106cells/ml的濃度。
(2)分別添加以Log dose稀釋成各種濃度的藥物，并在37℃下，以5％CO2培養(yǎng)器進(jìn)行培養(yǎng)48小時，測量生活細(xì)胞數(shù)。該生活細(xì)胞數(shù)系利用錐蟲藍(lán)實(shí)施染料放出實(shí)驗(yàn)而進(jìn)行測量。
(3)由所測得細(xì)胞數(shù)，計算出與對照群比較的50％細(xì)胞成長抑制所表示的各化合物濃度(IC50)，其計算結(jié)果如下表中所示。
*參考文獻(xiàn)1)P.Skehan，R，Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，D.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesh，S.Kenney and M.R.Boyd；Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30，612(1989).
2)L.V.Rubinstien，R.H.Shoemaker，K.D.Paull，R.M.Simon，S.Tosini，P.Skehan，D.Scudiero，A.Monks；J.Natl.Canceer Inst.，82，1113(1990)3)P.Skehan，R.Strong，D.Scudiero，A.Monks，J.B.Mcmahan，B.T.Vistica，J.Warren，H.Bokesch，S.Kenney and M.R.Boyd.；J.Natl.Cancer Inst.，82，1107(1990)3.結(jié)果針對L1210，P388老鼠癌細(xì)胞，以本發(fā)明化合物進(jìn)行抗癌效果測量結(jié)果，可看出實(shí)施例1，6，13，16，29，38，41，47，48，49，108，118，120，128 148，149等實(shí)驗(yàn)化合物較對照藥物的絲裂霉素C(Mitomycin C)具同等以上的抗癌效果。
在試驗(yàn)管內(nèi)實(shí)驗(yàn)是以經(jīng)測試具有效性測量試料進(jìn)行老鼠體內(nèi)的抗癌效果測試。
實(shí)驗(yàn)3)*針對老鼠白血病P388細(xì)胞，進(jìn)行活體內(nèi)抗癌效果實(shí)驗(yàn)。
1.實(shí)驗(yàn)材料使用BDFI老鼠2.實(shí)驗(yàn)方法(1)將6周齡DVDI老鼠以8雙為一組，由DBA/2老鼠中將繼代中的白血病P388細(xì)胞，以每雙1×105cell/0.1ml量，分別移植于各雙老鼠的腹腔內(nèi)。
(2)將試驗(yàn)藥物溶解PBS(一)中或懸浮于0.5％吐溫80中，分別于第1，5，9天以各種濃度注射于腹腔內(nèi)。
(3)每日觀察老鼠及測量存活時間，計算各實(shí)驗(yàn)組所增加平均存活日比率T/C％，判斷抗癌效果，其結(jié)果如下表中所示。
*參考文獻(xiàn)A.Goldin，J.M.Venditti，J.S.Macdonald，F(xiàn).M.Muggia，J.E.Henneyand V.T.Devita.Euro.J.Cancer.17，129(1981)。
*針對老鼠P388的實(shí)驗(yàn)條件AnimalBDFI mouse(8 mice.group)Tumor mouse P388InocuIum size 105cells/mouseInoculun site i.p.Treatment sitei.p.Treatment timedays 1，5，9Parametew median survival timeCriteria T/C％3.結(jié)果利用P388老鼠癌細(xì)胞，透過活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，可觀察到編號第1，6，16，29號等發(fā)明物質(zhì)具顯著性抗癌效果(T/C＞125％)
實(shí)驗(yàn)4)*針對屬于老鼠固態(tài)癌(有mouse solid tumor)的B16黑色素腫瘤細(xì)胞(melanoma)的活體內(nèi)抗癌效果實(shí)驗(yàn)。
1.實(shí)驗(yàn)材料于C57BL/6老鼠中，以S，C繼代維持，且利用BDFI進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
2.實(shí)驗(yàn)方法(1)于約1g腫瘍中，添加冷平衡鹽溶液10ml后，并使之均質(zhì)化(10∶1brei)。
(2)將上述(1)項中Brei 0.5ml分別移植于各BDDI老鼠中。
(3)測量中間存活時間，若T/C在125％以上的話，則表示普通活性；若T/C在150％以上的話，則表示顯著性活性，其結(jié)果如下表中所示。
*參考文獻(xiàn)A.Goldin，J.M.Venditti，J.S.Macdonald，F(xiàn).M.Muggia，J.E.Henneyand V.T.Devita.Euro.J.Cancer.17，129(1981)。
*針對老鼠B16黑色素腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)條件AnimalBDFI mouse(8 mice.group)Inoculum size 105cells/mouseTumor mouse P388lnoculun site i.p.Treatment sitei.p.Treatment timedays 1，5，9Parametew median survival timeCriteria T/C％結(jié)果利用B16老鼠黑色素腫瘤細(xì)胞固態(tài)癌進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)中，可觀察到編號第6，16號等發(fā)明物質(zhì)具有顯著的抗癌效果。
實(shí)驗(yàn)5)*急性毒性實(shí)驗(yàn)(LD5)1.購買6周齡的ICR老鼠(δ30±2.0g)，實(shí)驗(yàn)前將條件設(shè)定為室溫23±1℃、溫度60±5％情況下，使其自由攝取固態(tài)飼料及水。將實(shí)驗(yàn)動物以每6雙為一組，分別投藥物予腹腔內(nèi)，然后，觀查14天期間的外觀狀態(tài)及生死狀況，并記錄之，對已死亡的動物予以解剖，并以肉眼觀察病變，其結(jié)果如下表所示。
由上述可明類得知，本發(fā)明化合物，就急性毒性而言，較順氯氨鉑具優(yōu)越的安全感，而就投藥量限制及毒性而言，均可克服通知技術(shù)化合物所產(chǎn)生的問題點(diǎn)，并具相當(dāng)水準(zhǔn)。
制藥實(shí)施例1～4制造精劑將下表中所示各成分，依一般精制的制造方法進(jìn)行混合顆?；?，按1錠250mg重再行制成錠狀。
制藥實(shí)施例5～8制造膠囊劑將下表中所示各成分，依一般膠囊制造方法進(jìn)行混合后，按250ml/膠囊充填于明膠膠囊中而制成膠囊劑。
制藥實(shí)施例9～16制造注射劑將下表中所示各成分，依一般精制的制造方法，溶解于注射用蒸餾水中，以注射用蒸餾水配合容量，充填于安瓿(按5mg/安瓿，制藥實(shí)施例9～12)及藥水瓶(按5mg/瓶，制藥實(shí)施例13～16)中并殺菌，而制成注射劑。
制藥實(shí)施例17～20制造軟膏劑將下表中所示各成分，依一般軟膏劑制造方法，按每軟膏劑1g量制造軟膏。
制藥實(shí)施例21～24制造坐劑將下表中所示各成分，依一般坐劑制造方法，按每劑1g量制造坐劑。
制劑實(shí)施例25～28制造液劑將下表中所示各成分，依一般液劑制造方法，予以混合后，按100ml/瓶裝填于褐色瓶中并進(jìn)行殺菌后，而制造液劑。
制藥實(shí)施例29～32制造錠劑將下表中所示各成分，依一般錠劑制造方法，按500mg/錠制造錠劑。
權(quán)利要求
1.一種哌嗪衍生物及其制藥學(xué)上容許的加酸鹽，其特征在于衍生物是指下列結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物， 式中，R1及R2分別為氫原子、C1～C8烷基或C3～C6取代或非取代的C3～C6環(huán)烷基；R3、R4、R5、R6、R7分別為氫原子、鹵原子、羥基、硝基、C1～C4低級酯類、C1～C4低級烷基、C1～C4低級烷氧基、芳基、芳烷氧基、不飽合胺；l為0～7的整數(shù)；m及n為0或1；w為碳原子或氮原子；x為氧原子、硫原子、取代或非取代的亞胺；y為氮原子、氧原子；z為氫原子、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基胺、含有1～5個氮原子的環(huán)胺、勞氧基或氧基。
2.按照權(quán)利要求1所述的新哌嗪衍生物及其制藥學(xué)上容許的加酸鹽，其特征在于是下列結(jié)構(gòu)式(I′)所示的化合物， 其中除Z為氧化基之外，其余R1，R2，R3，R4,R5,R6，R7，l，m，n，W，X，Y與權(quán)利要求1中所述相同。
3.一種含權(quán)利要求1所述新哌嗪衍生物及其制藥學(xué)上容許的加酸鹽的藥學(xué)制劑，其特征在于是指一種將上述結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物，與由一般藥學(xué)上許可的賦形劑、結(jié)合劑、崩壞劑、滑濁劑、溶劑、溶解輔助劑、保存劑、安定化劑、軟膏基劑、pH調(diào)節(jié)劑或芳香劑中任選一種以上的輔助劑共同混合，并依通常藥劑學(xué)上所使用方法制成一般藥劑學(xué)上所使用制劑型態(tài)的藥學(xué)制劑。
全文摘要
一種新哌嗪衍生物及其制造方法，該衍生物是指下列結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。式中，R
文檔編號A61K31/44GK1145620SQ96190006
公開日1997年3月19日 申請日期1996年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月11日
發(fā)明者曹義煥, 鄭淳侃, 金重瑩, 李淳煥, 權(quán)鎬皙, 金丙哲, 孔再命, 李在雄, 姜東旭 申請人:三進(jìn)制藥株式會社