專利名稱：新的噠嗪衍生物以及含有其作為有效成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噠嗪衍生物，該衍生物對白介素-1β產(chǎn)生具有極佳的抑制活性并可用于預(yù)防和治療免疫系統(tǒng)疾病、炎性疾病、局部缺血性疾病等，此外，本發(fā)明還涉及含有所述衍生物作為有效成分的藥物。
在許多疾病，例如風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、炎性結(jié)腸炎、免疫缺陷綜合征、敗血癥、肝炎、腎炎、局部缺血性疾病、胰島素依賴型糖尿病、動脈粥樣硬化、帕金森氏癥、早老性癡呆和白血病中均觀察到了白介素-1β(一種炎性細(xì)胞因子)生產(chǎn)的激活。所述白介素-1β可以誘導(dǎo)被認(rèn)為與炎癥有關(guān)的酶如膠原酶和PLA2的合成，并且當(dāng)對動物進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射時，可以引起與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非常類似的多關(guān)節(jié)破壞。另一方面，白介素-1β的活性受白介素-1受體、可溶性白介素-1受體和白介素-1受體拮抗劑的控制。
在用這些生物活性抑制物質(zhì)的重組物(抗白介素-1β抗體和抗各種疾病模型的抗受體抗體)進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)白介素-1β在體內(nèi)起重要作用，從而使具有白介素-1β抑制活性的物質(zhì)作為所述疾病治療劑的可能性增加。
例如，已報道了用于治療風(fēng)濕病的免疫抑制劑和甾族化合物可以抑制白介素1β的生產(chǎn)。在目前正在開發(fā)的藥物中，已報道了KE298，一種苯甲?；嵫苌颷日本炎癥協(xié)會(The Japanese Society ofInflammation)(11 th)，1990]具有抗白介素1β生產(chǎn)的抑制活性，盡管該化合物是一種免疫調(diào)節(jié)劑。對稱為“COX-2選擇性抑制劑”的一組化合物，例如苯氧基磺酰苯胺衍生物尼美舒利(DE 2333643)、苯氧基苯并吡喃衍生物T-614(US 4954518)以及作為雙重抑制劑(COX-1／5-LO)的替尼達(dá)普(羥基吲哚衍生物)，也觀察到了抗白介素1β生產(chǎn)的抑制活性。
但是，對所有這些化合物來說，白介素1β生產(chǎn)抑制活性并不是它們的主要作用，因此它們抗白介素1β生產(chǎn)的抑制活性比其主要作用低。
在最近幾年中，越來越多的研究集中在合成具有抗白介素lβ生產(chǎn)抑制活性的化合物上?？蓪⒃谒鲅芯恐泻铣傻囊种苿┓殖梢种蒲装Y信號向細(xì)胞核傳遞之過程的化合物，以及另一類抑制在白介素1β前體加工中發(fā)揮作用的ICE酶的化合物。推定具有前種作用的已知化合物的實例包括SB203580[日文的特許公開說明書，公開號(PCT)No．平7-503017]、FR167653(歐洲藥學(xué)雜志(Eru．J．Pharm．)，327，169-175，1997)、E-5090(EP 376288)、CGP47969A(胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，109，812-828，1995)、羥基吲哚衍生物(歐洲藥物化學(xué)雜志(Eur．J．Med．Chem．)31，187-198，1996)和三芳基吡咯衍生物(WO 97／05678)，而推定具有后一種作用的已知化合物的實例包括是肽化合物的VE-13045(細(xì)胞因子(Cytokine)，8(5)，377-386，1996)。
但是這些化合物中沒有一種具有足夠的抗白介素1β生產(chǎn)的抑制活性。
另一方面，已知許多5，6-二苯基噠嗪衍生物具有止痛和抗炎作用(歐洲藥物化學(xué)雜志(Eur．J．Med．Chem．)14，53-60，1979)，而3，4，5-取代的噠嗪衍生物具有抗白介素1β轉(zhuǎn)化酶的抑制活性(日本專利申請?zhí)卦S公開(Kokai)號平7-69894)。但是，對于2，4，6-取代的噠嗪-3-酮衍生物抗白介素1β生產(chǎn)的抑制活性完全是未知的。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供具有極佳的抗白介素1β生產(chǎn)抑制活性的化合物以及含有所述化合物作為有效成份的藥物。
在該情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下式(1)所示的噠嗪衍生物對白介素1β生產(chǎn)具有極佳的抑制活性，可用于預(yù)防和治療免疫系統(tǒng)疾病、炎性疾病、局部缺血疾病等，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供下式(1)所示的噠嗪衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷氧基、低級烷硫基或鹵原子；R2表示氫原子、低級烷氧基、低級烷硫基或鹵原子；R3表示直鏈或支鏈的低級烷基或低級鏈烯基，所述烷基或鏈烯基可帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基、低級環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基甲?；娜〈?；R4表示羧基、低級烷氧羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的硫代氨基甲?；?、取代或未取代的氨基或取代或未取代的脲基；虛線表示4位和5位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
此外，本發(fā)明還提供含有噠嗪衍生物(1)或其鹽作為有效成分的藥物。
此外，本發(fā)明還提供含有噠嗪衍生物(1)或其鹽和可藥用載體的藥物組合物。
此外，本發(fā)明還提供噠嗪衍生物(1)或其鹽作為藥物的用途。
此外，本發(fā)明還提供治療由于白介素-1β生產(chǎn)的激活所引起的疾病的方法，該方法包括施用噠嗪衍生物(1)或其鹽。
本發(fā)明的噠嗪衍生物由式(1)所表示。在該結(jié)構(gòu)式中，R1和R2所表示的低級烷氧基的例子可以是含有1-6個碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基和丙氧基。低級烷硫基的例子可以是含有1-6個碳原子的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基和丙硫基。鹵原子的例子可以是氟、氯、溴和碘。
優(yōu)選的R1是氟原子、低級烷氧基或低級烷硫基，優(yōu)選的R2是氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
R3所表示的低級烷基的例子包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。低級鏈烯基的例子包括含有2-9個碳原子、更優(yōu)選2-6個碳原子和1-3個雙鍵的直鏈或支鏈低級鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基和丁烯基。
這些低級烷基和低級鏈烯基可帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基、低級環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基甲?；娜〈?br> 低級環(huán)烷基的例子包括含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
芳族基團(tuán)的例子包括芳香族烴基和芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基和吡啶基，特別優(yōu)選苯基和吡啶基。這些芳族基團(tuán)均可以帶有1-3個取代基。取代基的例子包括鹵素、硝基、氨基和芳族基團(tuán)取代的羰基氨基。在羰基氨基上取代的芳族基團(tuán)的例子可以是苯基和吡啶基。
氨基甲?；梢詭в械娜〈睦涌梢允堑图壨榛⒖杀灰粋€或多個羥基或芳族基團(tuán)取代的低級烷基以及可被一個或多個低級烷硫基取代的芳族基團(tuán)。
此外，鹵原子、芳族基團(tuán)、低級烷基和低級烷硫基的例子可以與以上所例舉的(包括作為R1和R2所例舉的)相同。
R3優(yōu)選為含有1-6個碳原子的烷基或含有2-9個碳原子的低級鏈烯基，所述烷基和鏈烯基可以帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基或低級環(huán)烷基的取代基；可帶有1-3個彼此獨立地選自鹵原子、硝基、氨基或芳族基團(tuán)取代的羰基氨基的取代基的苯基或吡啶基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、羥基低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷硫基苯基的取代基的氨基甲酰基。
R4所表示的低級烷氧羰基的例子包括帶有含1-6個碳原子的烷氧基的羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和丁氧羰基。
取代的氨基甲?；蛄虼被柞；械娜〈睦影蓭в幸粋€或多個取代基如芳族基團(tuán)的低級烷基以及芳族基團(tuán)。
取代的氨基中的取代基的例子包括可帶有一個或多個取代基如芳族基團(tuán)的低級烷氧羰基；?；?；可帶有一個或多個取代基如芳族基團(tuán)的低級烷基；以及低級烷基磺?；?。?；睦影ê?-5個碳原子的?；缂柞；?、乙?；⒈；投□；?。
取代的脲基中的取代基的例子包括低級烷基。
順便提一句，R4所表示的各基團(tuán)如低級烷基、芳族基團(tuán)和低級烷氧基的具體例子可以與以上針對R1、R2和R3所例舉的相同。
R4優(yōu)選是羧基；低級烷氧羰基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、芳族基團(tuán)或芳族基團(tuán)取代的低級烷基的取代基的氨基甲?；蛄虼被柞；?；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷氧羰基、芳族基團(tuán)取代的低級烷氧羰基、?；?、低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷基磺酰基的取代基的氨基；或可以帶有一個或多個低級烷基作為取代基的脲基。
此外，式(1)中的虛線，即4位和5位之間的碳-碳鍵優(yōu)選為雙鍵。
優(yōu)選的噠嗪衍生物(1)的例子包括如下式(1)化合物其中R1表示氟原子、低級烷氧基或低級烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子或低級烷氧基；R3表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或含有2-9個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯基，所述烷基和鏈烯基可以帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基或低級環(huán)烷基的取代基；可帶有1-3個彼此獨立地選自鹵原子、硝基、氨基或芳族基團(tuán)取代的羰基氨基的取代基的苯基或吡啶基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、羥基低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷硫基苯基的取代基的氨基甲?；籖4表示羧基；低級烷氧羰基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、芳族基團(tuán)或芳族基團(tuán)取代的低級烷基的取代基的氨基甲?；蛄虼被柞；豢蓭в幸粋€或多個彼此獨立地選自低級烷氧羰基、芳族基團(tuán)取代的低級烷氧羰基、?；?、低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷基磺酰基的取代基的氨基；或可以帶有一個或多個低級烷基作為取代基的脲基。
特別優(yōu)選的例子包括2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-4-乙基氨基甲?；?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮、2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮或2-(4-氯肉桂基)-4-甲?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮。
對噠嗪(1)的鹽沒有具體的限定，只要它是可藥用鹽即可，所述鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。鹽的例子可以是無機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸的酸加成鹽，例如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。
此外，本發(fā)明的化合物還可以以水合物為代表的溶劑化物形式存在，并可以酮-烯醇互變異構(gòu)體的形式存在。所述溶劑化物和異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的噠嗪衍生物(1)可以通過，例如如下的方法制備。 其中R5表示低級烷基，R6和R7彼此獨立地表示氫原子、取代或未取代的低級烷基或芳族基團(tuán)，R8表示取代或未取代的低級烷基，R9表示取代或未取代的低級烷基，R10表示酰基、低級烷基磺?；蛉〈蛭慈〈陌被柞；?，X表示氧原子或硫原子，R1、R2和R3如上所定義。
以下將具體描述噠嗪衍生物(1)中的化合物(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)和(1i)的制備方法。(1)式(1)的化合物(1a)的制備，其中R4是低級烷氧羰基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1a)可以通過將化合物(3)與R3-Y所表示的化合物(5)在堿的存在下在溶劑中反應(yīng)制得，其中，化合物(3)通過將化合物(2)用本領(lǐng)域已知的方法酯化制得，R3如上所定義，Y表示鹵原子或已被轉(zhuǎn)化成活潑酯基的OH基團(tuán)。
所用的化合物(2)可以通過日本專利申請?zhí)卦S公開(Kokai)號平7-69894中公開的方法制備。
羥基的活潑酯基優(yōu)選甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等。含有所述基團(tuán)的化合物可以通過將對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、苯磺酰氯等與羥基衍生物在堿如吡啶、三乙胺或三甲吡啶的存在下反應(yīng)制得。反應(yīng)在-15至50℃下于1-50小時內(nèi)完成，優(yōu)選在-5至30℃下于1-10小時內(nèi)完成。作為溶劑，可以使用吡啶、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
化合物(3)和化合物(5)之間的反應(yīng)所用的堿的例子包括無機(jī)堿如碳酸鉀和碳酸鈉以及有機(jī)堿如吡啶、三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯(DBU)。適宜的溶劑的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯和苯。反應(yīng)在20至150℃下于1-20小時內(nèi)完成，優(yōu)選在50至130℃下于2-10小時內(nèi)完成。
在化合物(1a)中，含有氨基苯基烷基作為R3的化合物可以通過將其中R3是硝基苯基烷基的化合物(1a)的硝基還原制得。此外，將氨基苯基烷基N-?；梢灾频闷渲蠷3是N-?；被交榛幕衔?。(2)式(1)的化合物(1b)的制備，其中R4是取代或未取代的氨基甲?；⑶以?位和5位之間形成雙鍵化合物(1b)可以通過如下方法制得將化合物(3)與式R6R7NH2所表示的胺(其中R6和R7如上所定義)在溶劑中反應(yīng)制得化合物(4)，然后將其作為原料按照與化合物(3)和化合物(5)之間的反應(yīng)類似的方式進(jìn)行反應(yīng)。在化合物(3)與胺的反應(yīng)中，胺的用量優(yōu)選為化合物(3)的1-30當(dāng)量，特別是2-15當(dāng)量。適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)在-10至200℃下于O．5-24小時內(nèi)完成，優(yōu)選在20至150℃下于0．5-3小時內(nèi)完成。
另一方面，化合物(4)和化合物(5)之間的反應(yīng)在20至150℃下于1-20小時內(nèi)完成，優(yōu)選在50至130℃下于2-10小時內(nèi)完成。
在化合物(1b)中，含有芳烷基氨基甲?；榛蛄u基烷基氨基甲酰基烷基作為R3的化合物可以通過將芳基烷基胺或羥基烷基胺與其中R3是烷氧羰基烷基的化合物(1b)反應(yīng)制得。
化合物(1b)還可以通過將化合物(1a)作為原料按照與將化合物(3)轉(zhuǎn)變成化合物(4)類似的方式反應(yīng)制得。(3)式(1)的化合物(1i)的制備，其中R4是取代或未取代的氨基甲酰基并且在4位和5位之間形成單鍵化合物(1i)可以通過將化合物(1b)按照本領(lǐng)域已知的方式進(jìn)行催化還原制得。反應(yīng)可以通過在室溫或加熱的條件下、在鈀炭、阮內(nèi)鎳等催化劑的存在下、在溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中氫化來完成。(4)式(1)的化合物(1c)的制備，其中R4是羧基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1c)可以通過將化合物(1a)按照本領(lǐng)域已知的方法在酸性或堿性條件下在溶劑中水解制得。
酸的例子包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸，堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。適宜溶劑的例子包括水和甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等的混合溶劑。反應(yīng)在0至150℃下于10分鐘至5小時內(nèi)完成，優(yōu)選在20至100℃下于30分鐘至2小時內(nèi)完成。
(5)式(1)的化合物(1d)的制備，其中R4是取代或未取代的烷氧羰基氨基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1d)可以通過將化合物(1c)與R8OH所表示的醇(其中R8如上所定義)和二苯基磷?；B氮化物(DPPA)在堿的存在下、在無溶劑的條件下或在溶劑中反應(yīng)制得。
溶劑的例子包括苯和甲苯。適宜堿的例子包括三乙胺。反應(yīng)在50至150℃下于0．5-24小時內(nèi)完成，優(yōu)選在80至120℃下于1-8小時內(nèi)完成。(6)式(1)的化合物(1e)的制備，其中R4是未取代的或被低級烷基和低級烷氧羰基取代的氨基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1e)可以通過將化合物(1d)與R9-Y所示的化合物(其中R9和Y如上所定義)在堿的存在下在溶劑中反應(yīng)制得。反應(yīng)可以按照與上述化合物(3)和化合物(5)之間的反應(yīng)類似的方式進(jìn)行。(7)式(1)的化合物(1f)的制備，其中R4是未取代的或被低級烷基取代的氨基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1f)可以通過將化合物(1e)按照本領(lǐng)域已知的方法在酸性或堿性條件下在溶劑中水解制得。
酸的例子包括鹽酸和硫酸，堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。適宜溶劑的例子包括水和甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等的混合溶劑。反應(yīng)在0至180℃下于10分鐘至24小時內(nèi)完成，優(yōu)選在20至120℃下于0．5-8小時內(nèi)完成。(8)式(1)的化合物(1g)的制備，其中R4是氨基并且在4位和5位之間形成雙鍵化合物(1g)可以通過將化合物(1d)按照本領(lǐng)域已知的方法在酸性或堿性條件下在溶劑中水解制得。
酸的例子包括鹽酸和硫酸，堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。適宜溶劑的例子包括水和甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等的混合溶劑。反應(yīng)在0至180℃下于10分鐘至24小時內(nèi)完成，優(yōu)選在20至120℃下于0．5-8小時內(nèi)完成。
(9)式(1)的化合物(1h)的制備，其中R4是?；被?、低級烷基磺?；被蛉〈蛭慈〈碾寤⑶以?位和5位之間形成雙鍵(i)其中R4是?；被幕衔?1h)可以通過將化合物(1g)與R11COX或(R11CO)2O所示的化合物(其中R11表示低級烷基、芳基或低級芳烷基，X表示鹵原子)在堿的存在下在溶劑中反應(yīng)制得。
溶劑的例子包括吡啶、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、氯仿、甲苯和苯。還可以使用水和乙酸乙酯、氯仿、甲苯、苯等的混合溶劑。適宜堿的例子包括有機(jī)堿如吡啶、三乙胺和DBU以及無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉。反應(yīng)在-15至100℃下于1-50小時內(nèi)完成，優(yōu)選在-5至50℃下于2-25小時內(nèi)完成。(ii)其中R4是低級烷基磺酰基氨基的化合物(1h)可以通過如下方法制得將化合物(1g)在溶劑中、在堿的存在下與2當(dāng)量或更多用量的化合物R11SO2X或(R11SO2)2O(其中R11和X如上所定義)按照與方法(i)類似的方式反應(yīng)得到二(低級烷基磺?；?氨基衍生物，然后將其在堿性條件下在溶劑中水解。
水解所用溶劑的例子包括水和甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等的混合溶劑。適宜堿的例子包括有機(jī)堿如吡啶和無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉。反應(yīng)在-15至100℃下于10分鐘至10小時內(nèi)完成，優(yōu)選在0至80℃下于0．5-5小時內(nèi)完成。(iii)其中R4是取代或未取代的脲基的化合物(1h)可以通過將化合物(1g)與R11NCO所示的化合物(其中R11如上所定義)在溶劑中反應(yīng)制得。
適宜溶劑的例子包括甲苯和苯。反應(yīng)在20至150℃下于0．5-30小時內(nèi)完成，優(yōu)選在50至120℃下于1-8小時內(nèi)完成。(10)其中R4是取代或未取代的硫代氨基甲?；氖?1)的化合物(1b)或化合物(1i)可以通過將其中X是氧原子的化合物(1b)或化合物(1i)的X轉(zhuǎn)變成硫原子制得。例如，其中X是氧原子的化合物(1b)中的X可以通過將化合物(1b)與Lawesson’s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]在溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)變成硫原子。相對于化合物(1b)而言，Lawesson’s試劑的用量優(yōu)選為0．5-3當(dāng)量，特別是1-1．5當(dāng)量。反應(yīng)在30至150℃下于1-20小時內(nèi)完成，優(yōu)選在50至100℃下于5-15小時內(nèi)完成。適宜溶劑的例子包括甲苯和二甲苯。(11)式(1)的化合物(1i)的制備，其中R4是取代或未取代的氨基甲酰基或硫代氨基甲?；⑶以?位和5位之間形成單鍵化合物(1i)可以通過將其中R4是取代或未取代的氨基甲?；蛄虼被柞；幕衔?1b)在溶劑中、在鈀炭等催化劑的存在下氫化制得。溶劑的例子包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)在15至200℃下于1-50小時內(nèi)完成，優(yōu)選在50至120℃下于2-20小時內(nèi)完成。
上述各反應(yīng)中制得的中間體和目的化合物可以通過有機(jī)合成化學(xué)中常用的純化方法分離和純化，例如將其進(jìn)行過濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜處理等。中間體可以不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。此外，還可以以溶劑如反應(yīng)溶劑或重結(jié)晶溶劑的溶劑化物的形式得到，特別是以水合物的形式得到。
可以通過以上方法得到的本發(fā)明的噠嗪衍生物(1)及其鹽對白介素-1β生產(chǎn)具有極佳的抑制活性，并可用于預(yù)防和治療由于白介素-1β生產(chǎn)的激活所引起的疾病，例如免疫系統(tǒng)疾病、炎癥、局部缺血性疾病、骨質(zhì)疏松、敗血癥等，特別是用作預(yù)防和治療風(fēng)濕病、免疫缺陷綜合征、關(guān)節(jié)炎、炎性結(jié)腸炎、局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎炎、局部缺血性肝炎、胰島素依賴型糖尿病、動脈粥樣硬化、帕金森氏癥、早老性癡呆、白血病等的藥物或用作白介素-1β生產(chǎn)的抑制劑。
本發(fā)明的藥物含有噠嗪衍生物(1)或其鹽作為有效成分。其給藥途徑包括，例如通過片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿等口服給藥，以及通過靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、栓劑、吸入劑、透皮制劑、滴眼劑、滴鼻劑等胃腸外給藥。在配制各種單位劑型的藥物組合物時，可將有效成分單獨使用或根據(jù)需要將其與可藥用載體例如賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、防腐劑、矯味劑、香料、包衣劑、載體、稀釋劑等聯(lián)用。
本發(fā)明藥物的劑量根據(jù)年齡、體重、病情、給藥方式、給藥頻率等而改變。但是，優(yōu)選每天向成人口服或胃腸外給藥約0．01-1000mg，優(yōu)選0．1-100mg有效成分，可以單次或分?jǐn)?shù)次給藥。
實施例以下將通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例14-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備將碳酸鉀(346mg，2．50mmol)和碘甲烷(284mg，2．00mmol)加入到4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(260mg，1．00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，然后于60℃攪拌2小時。濾除無機(jī)物，減壓蒸除溶劑，然后將殘余物通過硅膠柱色譜分離和純化[硅膠20g，乙酸乙酯／己烷(2／1)]。用氯仿-己烷重結(jié)晶得到黃色針狀標(biāo)題化合物(233mg，85．0％)。
熔點109．2-109．5℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．92(3H，s)，3．97(3H，s)，6．99(2H．d，J=8．9Hz)，7．75(2H，d，J=8．9Hz)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm11743，1713，1660，1607，1518，1278，1250，1141，1120，1101，839。
質(zhì)譜(m／z)274(M+)。
實施例22-乙基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和碘乙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率79．4％。淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點76．5-77．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．46(3H，t，J=7．2Hz)，3．87(3H，s)，3．98(3H，s)， 4．35(2H，q，J=7．2Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)， 7．76(2H，d，J=8．9Hz)，8．22(1H，s)。IR (KBr) cm-11749，1721，1712，1661，1599，1519，1272．質(zhì)譜(m／z)288(M+)。
實施例32-氰基甲基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-2-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和溴乙腈作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率77．4％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點128．0-129．8℃(分解)1H-NMR (CDCl3) δ3．88(3H，s)，4．00(3H，s)，5．15(2H，s)，7．01(2H，d，J=9．0Hz)，7．78(2H，d，J=9．0Hz)，8．31(1H，s)。
IR (KBr) cm-11721，1669，1608，1520，1313，1276，1251。
質(zhì)譜(m／z)299(M+)。
實施例44-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和溴丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率78．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點104．8-105．8℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(3H，t，J=7．4Hz)，1．84-1．99(2H，m)，3．87(3H，s)，3．98(3H，s)，4．26(2H，t，J=7．4Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．75(2H，d，J=8．9Hz)，8．21(1H，s)。
IR (KBr) cm-11718，1668，1609，1519，1316，1277，1253，1187，1021，838，797。
質(zhì)譜(m／z)302(M+)。
實施例52-(2-氰基乙基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和3-氯丙腈作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率78．9％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點140．6-143．1℃1H-NMR (CDCl3)δ2．99(2H，t，J=6．7Hz)，3．87(3H，s)，3．99(3H，s)，4．56(2H，t，J=6．7Hz)，7．00(2H，d，J=9．0Hz)，7．77(2H，d，J=9．0Hz)，8．28(1H，s)。
IR (KBr) cm-12246，1717，1664，1520，1275，1250。
質(zhì)譜(m／z)313(M+)。
實施例62-(2-氯乙基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-2-氯乙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率88．8％。
黃色棱針晶(氯仿-己烷)熔點97．2-97．7℃1H-NMR (CDCl3)δ1．43(3H，t，J=7．3Hz)，3．87(3H，s)，3．97(2H，t，J=6．4Hz)，4．45(2H，q，J=7．3Hz)，4．61(2H，t，J=6．4Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．75(2H，d，J=8．9Hz)，8．21(1H，s)。
IR (KBr) cm-11707，1673，1605，1523，1389，1321，1275，1261，1184，1130，1034，842。
質(zhì)譜(m／z)338(M+)，336(M+)。
實施例74-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2H-噠嗪-3-酮和4-乙氧羰基-2-(2-羥基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將碳酸鉀(115mg，0．83mmol)加入到2-(2-氯乙基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(140mg，0．15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，然后于80℃攪拌2小時。濾除無機(jī)物，減壓蒸除溶劑，然后將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(硅膠5g)。從乙酸乙酯／己烷(1／2)洗脫液餾份中得到黃色油狀標(biāo)題化合物[4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2H-噠嗪-3-酮；34mg，27．2％]。
1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，3．87(3H，s)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，5．10(1H，d，J=8．5Hz)，5．95(1H，d，J=8．5Hz)，7．00(2H，d，J=8．8Hz)，7．80(2H，d，J=8．8Hz)，7．87(1H，dd，J=8．5，15．6Hz)，8．18(1H，s)。
隨后，從氯仿／甲醇(20／1)洗脫液餾份中得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物[4-乙氧羰基-2-(2-羥基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(93mg，70．4％)]。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點104．6-105．4℃1H-NMR (CDCl3)δ1．41(3H，t，J=7．3Hz)，2．75(1H，br)，3．86(3H，s)，4．11(2H，t，J=5．1Hz)，4．44(2H，q，J=7．3Hz)，4．50(2H，t，J=5．1Hz)，6．99(2H，d，J=8．6Hz)，7．73(2H，d，J=8．6Hz)，8．19(1H，s)。
IR (KBr) cm-13426，1717，1706，1655，1596，1520，1389，1316，1266，1027，831，795。
質(zhì)譜(m／z)318(M+)。
實施例86-(3-氯-4-氟苯基)-2-肉桂基-4-乙氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和肉桂酰溴作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率59．3％。
淺黃色油1H-NMR (CDCl3)δ1．43(3H，t，J=7．3Hz)，4．45(2H，q，J=7．3Hz)，5．04(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，6．44(1H，td，J=6．6，15．8Hz)，6．77(1H，d，J=15．8Hz)，7．21-7．41(7H，m)，7．90(1H，dd，J=2．3，6．9Hz)，8．17(1H，s)。
IR (film) cm-11749，1668，1605，1504，1264，1148，1021，968，924，753，693。
實施例94-乙氧羰基-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和2-溴丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率86．7％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點140．6-141．1℃1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，1．44(6H，d，J=6．6Hz)，3．87(3H，s)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，5．39-5．54(1H，m)，6．99(2H，d，J=9．0Hz)，7．77(2H，d，J=9．0Hz)，8．14(1H， s)。
IR (KBr) cm-11713，1664，1601，1518，1390，1323，1271，1177，1132，1030，829。
質(zhì)譜(m／z)316(M+)。
實施例104-乙氧羰基-2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將碳酸鉀(605mg，4．38mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(360mg，2．63mmol)加入到4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(600mg，2．19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，然后于80℃攪拌30分鐘。濾除無機(jī)物，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜分離和純化[硅膠15g，己烷／乙酸乙酯(1／1)]得到標(biāo)題化合物(705mg，97．5％)。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點83．0-83．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．99(6H，d，J=6．8Hz)，1．42(3H，t，J=7．1Hz)，2．29-2．45(1H，m)，3．87(3H，s)，4．11(2H，d，J=7．3Hz)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．75(2H，d，J=8．9Hz)，8．17(1H，s)。
IR (KBr) cm-11717，1709，1665，1599，1518，1388，1333，1271，1177，1159，1113，1019，829。
質(zhì)譜(m／z)330(M+)。
實施例116-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-2-甲基丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率86．6％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點104．2-105．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．8Hz)，2．29-2．45(1H，m)，3．94(3H，s)，3．98(3H，s)，4．02(3H，s)，4．13(2H，d，J=7．3Hz)，6．94(2H，d，J=8．6Hz)，7．33(1H，dd，J=2．2，8．6Hz)，7．38(1H，d，J=2．2Hz)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm-11710，1665，1522，1429，1423，1297，1248，1228，1177，1112，1026。
質(zhì)譜(m／z)346(M+)。
實施例126-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-2-甲基丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率69．9％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點119．3-121．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．99(6H，d，J=6．6Hz)，2．37-2．44(1H，m)，3．95(3H，s)，3．98(3H，s)，4．11(2H，d，J=7．3Hz)，6．99-7．07(1H，m)，7．47-7．53(1H，m)，7．57-7．64(1H，m)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm-11746，1660，1522，1434，1290，1195，1178，1136，1099，1013。
實施例136-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-2-甲基丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率79．5％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點108．2-109．4℃1H-NMR (CDCl3)δ0．99(6H，d，J=6．6Hz)，2．29-2．45(1H，m)，3．97(3H，s)，3．98(3H，s)，4．12(2H，d，J=7．3Hz)，7．01(1H，d，J=8．8Hz)，7．67(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．86(1H，d，J=2．2Hz)，8．19(1H，s)。
IR (KBr) cm-11713，1663，1603，1510，1293。
質(zhì)譜(m／z)352(M+)，350(M+)。
實施例142-異丁基-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-2-甲基丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率77．3％。
黃色針晶(氯仿-己烷)
熔點90．4-91．4℃1H-NMR (CDCl3)δ0．99(6H，d，J=6．6Hz)，2．29-2．42(1H，m)，2．53(3H，s)，3．98(3H，s)，4．12(2H，d，J=7．3Hz)，7．32(2H，d，J=8．8Hz)，7．73(2H，d，J=8．8Hz)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm-11714，1672，1601，1502，1268，1251。
質(zhì)譜(m／z)332(M+)。
實施例154-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和1-溴-3-甲基-2-丁烯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率87．6％。
油狀物1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，1．75(3H，s)，1．86(3H，s)，3．86(3H，s)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，4．87(2H，d，J=7．1Hz)，5．43-5．52(1H，m)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．75(2H，d，J=8．9Hz)，8．16(1H，s)。
IR (KBr) cm-11745，1713，1668，1609，1519，1309，1260，1181，1134，1022，835。
質(zhì)譜(m／z)342(M+)。
實施例162-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率89．6％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)
熔點80．1-80．9℃1H-NMR (CDCl3)δ0．46-0．59(4H，m)，1．40-1．51(4H，m)，3．87(3H，s)，4．14(2H，d，J=7．3Hz)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，6．99(2H，d，J=9．0Hz)，7．75(2H，d，J=9．0Hz)，7．47-7．51(2H，m)，8．18(1H，s)。
IR (KBr) cm-11715，1706，1664，1598，1389，1273，1128，1114，1020，828。
質(zhì)譜(m／z)328(M+)。
實施例172-環(huán)丙基甲基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率78．7％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點136．5-137．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．46-0．62(4H，m)，1．39-1．52(1H，m)，3．94(3H，s)，3．97(3H，s)，3．99(3H，s)，4．16(2H，d，J=7．3Hz)，6．94(1H，d，J=8．3Hz)，7．33(1H，dd，J=2．2，8．3Hz)，7．39(1H，d，J=2．2Hz)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm-11709，1664，1525，1431，1300，1248，1229，1176，1120，1026，1020。
質(zhì)譜(m／z)344(M+)。
實施例182-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率54．7％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點113．6-116．6℃1H-NMR (CDCl3)δ0．44-0．62(4H，m)，1．37-1．52(1H，m)，3．95(3H，s)，3．98(3H，s)，4．14(2H，d，J=7．3Hz)，7．00-7．07(1H，m)，7．48-7．53(1H，m)，7．58-7．64(1H，m)，8．21(1H，s)。
IR (KBr) cm-11721，1660，1521，1437，1295，1275，1258，1106，1023。
實施例196-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率72．7％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點101．4-103．8℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．62(4H，m)，1．48-1．52(1H，m)，3．97(3H，s)，3．99(3H，s)，4．15(2H，d，J=4．5Hz)，7．01(1H，d，J=8．5Hz)，7．66(1H，dd，J=2．4，8．5Hz)，7．87(1H，d，J=2．4Hz)，8．21(1H，s)。
IR (KBr) cm-11718，1660，1602，1509，1293。
質(zhì)譜(m／z)350(M+)，348(M+)。
實施例202-環(huán)丙基甲基-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率61．5％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點100．2-101．8℃1H-NMR (CDCl3)δ0．41-0．61(4H，m)，1．38-1．51(1H，m)，2．53(3H，s)，3．98(3H，s)，4．15(2H，d，J=7．3Hz)，7．32(2H，d，J=8．4Hz)，7．73(2H，d，J=8．4Hz)，8．24 (1H，s)。
IR (KBr) cm-11713，1668，1602，1328，1267，1249。
質(zhì)譜(m／z)330(M+)。
實施例212-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和環(huán)戊基甲基甲磺酸酯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率88．5％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點63．6-64．4℃1H-NMR (CDCl3)δ1．26-1．46(5H，m)，1．49-1．81(6H，m)，2．50-2．66(1H，m)，3．87(3H，s)，4．23(2H，d，J=7．6Hz)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，6．99(2H，d，J=8．8Hz)，7．75(2H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，s)。
IR (KBr) cm-11708，1667，1601，1518，1388，1272，1178，1130，1114，1027，827，794。
質(zhì)譜(m／z)356(M+)。
實施例222-芐基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和溴芐作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率96．9％。
淺黃色結(jié)晶
1H-NMR (CDCl3)δ3．86(3H，s)，3．96(3H，s)，5．43(2H，s)，6．98(2H，d，J=9．1Hz)，7．28-7．37(3H，m)，7．47-7．55(2H，m)，7．75(2H，d，J=9．1Hz)，8．22(1H，s)。
質(zhì)譜(m／z)350(M+)。
實施例232-芐基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和溴芐作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率75．3％。
淺黃色結(jié)晶1H-NMR (CDCl3)δ1．41(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．42(2H，q，J=7．1Hz)，5．43(2H，s)，6．98(2H，d，J=9．0Hz)，7．26-7．36(3H，m)，7．50-7．55(2H，m)，7．75(2H，d，J=9．0Hz)，8．17(1H，s)。
實施例242-(2，4-二氯芐基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和2，4-二氯芐基氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率88．3％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點135．7-136．3℃1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，5．54(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．20(1H，dd，J=2．2，8．3Hz)，7．29(1H，d，J=8．3Hz)，7．43(1H，d，J=2．2Hz)，7．71(2H，d，J=8．9Hz)，8．22(1H，s)。
IR (KBr) cm-11748，1719，1664，1608，1518，1311，1254，1242，1163，1136，1026，836。
質(zhì)譜(m／z)436(M+)，434(M+)，432(M+)。
實施例254-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(4-硝基芐基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和4-硝基芐基氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．6％。
黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點215．4-216．6℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．97(3H，s)，5．50(2H，s)，7．00(2H，d，J=9．0Hz)，7．67(2H，d，J=8．8Hz)，7．74(2H，d，J=9．0Hz)，8．20(2H，d，J=8．8Hz)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-11720，1663，1601，1522，1347，1255。
質(zhì)譜(m／z)395(M+)。
實施例262-(4-氨基芐基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(4-硝基芐基)-2H-噠嗪-3-酮(100mg，0．25mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％鈀炭(40mg)，然后在室溫和常壓下催化還原。30分鐘后，濾除催化劑。減壓蒸除甲醇。將殘余物用氯仿-乙醚-己烷結(jié)晶得到黃色細(xì)針狀標(biāo)題化合物(91mg，98．5％)。
熔點160．0-161．9℃1H-NMR (CDCl3)δ3．65(2H，br)，3．87(3H，s)，3．95(3H，s)，5．31(2H，s)，6．63(2H，d，J=8．4Hz)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，7．36(2H，d，J=8．4Hz)，
7．75(2H，d，J=8．8Hz)，8．19(1H，s)。
IR (KBr) cm-13417，3331，1741，1646，1611，1595，1517，1286，1256，1181。
質(zhì)譜(m／z)365(M+)。
實施例274-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(3-吡啶羰基氨基)芐基]-2H-噠嗪-3-酮的制備室溫下，向煙酸(38mg，0．31mmol)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中加入N-[3-(二甲氨基)-丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)(60mg，0．31mmol)，然后攪拌5分鐘。加入2-(4-氨基芐基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(76mg，0．21mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液，然后在相同的溫度下攪拌13小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于氯仿(30ml)。將溶液依次用水(30ml)和保護(hù)氯化鈉水溶液(鹽水)(30ml)限定，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑氯仿／甲醇(10／1)]，然后用氯仿-己烷重結(jié)晶。得到黃色棱晶狀標(biāo)題化合物(78mg，79．7％)。
熔點235．7-236．9℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．92(3H，s)，5．42(2H，s)，7．00(2H，d，J=9．0Hz)，7．40-7．46(1H，m)，7．56(2H，d，J=8．5Hz)，7．63(2H，d，J=8．5Hz)，7．76(2H，d，J=9．0Hz)，8．07(1H，br)，8．19-8．25(2H，m)，8．75-8．78(1H，m)，8．99-9．12(1H，s)。
IR (KBr) cm-13303，3266，1740，1668，1640，1606，1542，1518，1412，1321，1253。
質(zhì)譜(m／z)470(M+)。
實施例284-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率38．5％。
淺黃色針晶(氯仿-乙醚-己烷)熔點112．3-115．3℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．97(3H，s)，5．44(2H，s)，6．99(2H，d，J=9．0Hz)，7．24-7．30(1H，m)，7．74(2H，d，J=9．0Hz)，7．86-7．92(1H，m)，8．24(1H，s)，8．54-8．57(1H，m)，7．98-8．81(1H，m)。
IR (KBr) cm-11720，1665，1599，1518，1311，1270。
質(zhì)譜(m／z)351(M+)。
實施例294-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和3-苯基丙基溴化物作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率94．0％。
黃色油1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，2．17-2．30(2H，m)，2．74(2H，t，J=7．8Hz)，3．86(3H，s)，4．33(2H，t，J=7．1Hz)，4．44(2H，q，J=7．1Hz)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．13-7．30(5H，m)，7．74(2H，d，J=8．9Hz)，8．14(1H，s)。
IR (film) cm-11744，1713，1664，1610，1519，1256，1180，1131，1021。
質(zhì)譜(m／z)392(M+)。
HRMSC23H24N2O4的計算值(實測值)392．17358(392．17107)。
實施例302-肉桂基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和肉桂酰溴作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．1％。
淺黃色油1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．45(2H，q，J=7．1Hz)，5．03(2H，d，J=6．6Hz)，6．46(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．75(1H，d，J=15．9Hz)，6．99(2H，d，J=9．0Hz)，7．20-7．41(5H，m)，7．76(2H，d，J=9．0Hz)，8．19(1H，s)。
IR (film) cm-11744，1713，1668，1609，1518，1309，1256，1025，835。
實施例312-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和4-氯肉桂酰氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率85．7％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點127．0-127．9℃1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，3．87(3H，s)，4．45(2H，q，J=7．1Hz)，5．02(2H，td，J=1．0，6．6Hz)，6．42(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．69(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．26(2H，d，J=8．9Hz)，7．32(2H，d，J=8．9Hz)，7．76(2H，d，J=8．9Hz)，8．20(1H，s)。
IR (KBr) cm-11705，1662，1601，1520，1492，1388，1309，1263，1181，1149，1026，1015，831。
質(zhì)譜(m／z)426(M+)，424(M+)。
實施例322-(4-氯肉桂基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備熔點117．5-118．7℃1H-NMR (CDCl3)δ3．94(3H，s)，3．95(3H，s)，3．99(3H，s)，5．03(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，6．43(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．70(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．94(1H，d，J=8．3Hz)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．33(1H，dd，J=2．2，8．3Hz)，7．38(1H，d，J=2．2Hz)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13046，1704，1674，1516，1419，1247，1226，1151，1023，979。
質(zhì)譜(m／z)442(M+)，440(M+)。
實施例332-(4-氯肉桂基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氯肉桂酰氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率75．5％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點131．3-132．3℃1H-NMR (CDCl3)δ3．95(3H，s)，3．99(3H，s)，5．02(2H，dd，J=1．1，6．7Hz)，6．42(1H，td，J=6．7，15．9Hz)，6．70(1H，td，J=1．1，15．9Hz)，7．00-7．07(1H，m)，7．28(2H，d，J=8．9Hz)，7．31(2H，d，J=8．9Hz)，7．48-7．53(1H，m)，7．59-7．66(1H，m)，8．22(1H，s)。
IR (KBr) cm-11725，1661，1654，1523，1319，1271，1129。
質(zhì)譜(m／z)430(M+)，428(M+)。
實施例342-(4-氯肉桂基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氯肉桂酰氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率76．8％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點179．7-181．6℃1H-NMR (CDCl3)δ3．97(3H，s)，3．99(3H，s)，5．02(2H，dd，J=1．1，6．7Hz)，6．42(1H，td，J=6．7，15．9Hz)，6．71(1H，td，J=1．1，15．9Hz)，7．01(1H，d，J=8．6Hz)，7．28(2H，d，J=8．8Hz)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．66(1H，dd，J=2．2，8．6Hz)，7．88(1H，d，J=2．2Hz)，8．22(1H，s)。
IR (KBr) cm-11747，1652，1605，1508，1286，1260，1240。
質(zhì)譜(m／z)446(M+)，444(M+)。
實施例352-(4-氯肉桂基)-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮和4-氯肉桂酰氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率82．3％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點123．3-126．2℃1H-NMR (CDCl3)δ2．53(3H，s)，3．98(3H，s)，5．03(2H，dd，J=1．1，6．7Hz)，6．43(1H，td，J=6．7，15．9Hz)，6．70(1H，td，J=1．1，15．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．32(2H，d，J=8．7Hz)，7．73(2H，d，J=8．7Hz)， 8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-11712，1666，1600，1502，1490，1270，1095，977。
質(zhì)譜(m／z)428(M+)，426(M+)。
實施例362-(2，4-二氟肉桂基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和2，4-二氟肉桂酰氯作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．0％。
黃色油1H-NMR (CDCl3)δ1．42(3H，t，J=7．1Hz)，3．87(3H，s)，4．45(2H，q，J=7．1Hz)，5．04(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，6．48(1H，dd，J=6．6，16．0Hz)，6．73-6．87(3H，m)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．37-7．47(1H，m)，7．76(2H，d，J=8．9Hz)，8．20(1H，s)。
IR (film) cm-13074，1745，1713，1668，1610，1519，1503，1258，1141，1026，967。
質(zhì)譜(m／z)426(M+)。
HRMSC23H20F2N2O4的計算值(實測值)426．13908(426．14058)。
實施例374-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲硫基)苯基氨基甲?；谆鵠-2H-噠嗪-3-酮的制備(1)2-溴-4’-(甲硫基)乙酰苯胺的制備向4-(甲硫基)苯胺(200mg，1．44mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)，然后在用冰冷卻下滴加溴乙酰溴(300mg，1．49mmol)的氯仿(2ml)溶液。然后將混合物攪拌1小時。分出氯仿層，依次用2N鹽酸(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得到淺棕色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(356mg，95．3％)。(2)4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲硫基)苯基氨基甲?；谆鵠-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和2-溴-4’-(甲硫基)乙酰苯胺作為原料，重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物，收率90．0％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點130．2-132．4℃1H-NMR (CDCl3)δ2．44(3H，s)，3．87(3H，s)，3．98(3H，s)，5．08(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．19(2H，d，J=8．7Hz)，7．46(2H，d，J=8．7Hz)，7．78(2H，d，J=8．9Hz)，8．32(1H，s)，8．64(1H，br)。
IR (KBr) cm-13273，1744，1702，1652，1598，1518，1250。
質(zhì)譜(m／z)439(M+)。
實施例382-芐基-4-氨基甲酰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向2-芐基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(73mg，0．20mmol)中加入氨-甲醇溶液(約10％w／w，3ml)，然后室溫攪拌17小時。過濾收集析出的結(jié)晶，由此得到無色細(xì)針狀標(biāo)題化合物(59mg，90．7％)。
熔點196．0-198．0℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，5．48(2H，s)，5．93(1H，brs)，6．99(2H，d，J=9．0Hz)，7．30-7．40(3H，m)，7．49(2H，dd，J=2．0，8．1Hz)，7．83(2H，d，J=9．0Hz)，8．67(1H，s)，9．41(1H，br)。
IR (KBr) cm-13157，1703，1518，1391，1255，1034，830，729。
實施例394-氨基甲酰基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例38的過程得到標(biāo)題化合物，收率90．5％。
淺黃色棱晶(甲醇-乙醚)熔點182．2-183．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．47-0．62(4H，m)，1．40-1．51(1H，m)，3．87(3H，s)，4．19(2H，d，J=7．3Hz)，5．95(1H，br)，7．00(2H，d，J=8．8Hz)，7．82(2H，d，J=8．8Hz)，8．68(1H，s)，9．50(1H，br)。
IR (KBr) cm-13322，3161，1694，1610，1519，1419，1386，1269，1252，1184，1024，839。
質(zhì)譜(m／z)299(M+)。
實施例404-氨基甲酰基-2-環(huán)戊基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例38的過程得到標(biāo)題化合物，收率91．5％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點182．2-183．3℃1H-NMR (CDCl3)δ1．31-1．46(2H，m)，1．50-1．83(6H，m)，2．48-2．65(1H，m)，3．87(3H，s)，4．28(2H，d，J=7．6Hz)，5．94(1H，br)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．51(1H，br)。
IR (KBr) cm-13350，3158，1701，1517，1457，1389，1254，1189，1177，1131，1033，828，799。
質(zhì)譜(m／z)327(M+)。
實施例414-氨基甲?；?2-肉桂基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-肉桂基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例38的過程得到標(biāo)題化合物，收率40．0％。
無色細(xì)針晶(氯仿-乙醚)熔點184．0-186．0℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，5．08(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，5．93(1H，brs)，6．44(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．75(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．24-7．43(5H，m)，7．83(2H，d，J=9．0Hz)，8．69(1H，s)，9．44(1H，br)。
IR(KBr) cm-13347，3148，1704，1633，1610，1517，1391，1254，1034，829。
實施例424-氨基甲酰基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例38的過程得到標(biāo)題化合物，收率96．6％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點195．1-195．5℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，5．07(2H，td，J=1．0，6．6Hz)，5．98(1H，br)，6．42(1H，td，J=6．6，15．8Hz)，6．69(1H，td，J=1．0，15．8Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．6Hz)，7．33(2H，d，J=8．6Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．69(1H，s)，9．43(1H，br)。
IR (KBr) cm-13324，3142，1702，1611，1570，1518，1491，1388，1257，1169，1034，831。
質(zhì)譜(m／z)397(M+)，395(M+)。
實施例432-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備向4-乙氧羰基-2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(40mg，0．13mmol)中加入30％甲胺-乙醇(2ml)，然后室溫攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑并將殘余物用氯仿-己烷結(jié)晶得到無色針狀標(biāo)題化合物(35mg，91．9％)。
熔點124．9-125．2℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．6Hz)，2．37-2．44(1H，m)，3．02(3H，d，J=5．3Hz)，3．87(3H，s)，4．15(2H，d，J=7．3Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．72(1H，br)。
IR (KBr) cm-13244，1686，1590，1253，1184，1026，834。
質(zhì)譜(m／z)315(M+)。
實施例446-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率95．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點150．5-150．7℃1H-NMR (CDCL3)δ3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，3．95(3H，s)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．68(1H，s)，9．67(1H，br)。
IR (KBr) cm-13248，1679，1625，1610，1517，1459，1284，1249，1185，1004，838。
實施例452-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-乙基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率82．8％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點122．4-122．9℃1H-NMR (CDCl3)δ1．50(3H，t，J=7．3Hz)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．38(2H，q，J=7．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．72(1H，br)。
IR (KBr) cm-13241，1674，1567，1553，1517，1415，1251，1183，1025。
質(zhì)譜(m／z)287(M+)。
實施例462-氰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-氰基甲基-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率82．8％。
淺棕色棱晶(氯仿-己烷)熔點153．4-154．9℃1H-NMR (CDCl3)δ3．04(3H，t，J=5．3Hz)，3．88(3H，s)，5．16(2H，s)，7．01(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．74(1H，s)，9．28(1H，br)。
IR (KBr) cm-13292，2261，1690，1679，1554，1517，1257。
質(zhì)譜(m／z)298(M+)。
實施例476-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-甲基氨基甲?；谆?2H-噠嗪-3-酮的制備(1)4-乙氧羰基-2-乙氧羰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和溴乙酸乙酯作為原料，重復(fù)實施例1的過程制得標(biāo)題化合物，收率84．5％。
淺黃色針晶(氯仿-乙醚-己烷)熔點77．1-77．8℃1H-NMR (CDCl3)δ1．29(3H，t，J=7．1Hz)，1．41(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．26(2H，q，J=7．1Hz)，4．43(2H，q，J=7．1Hz)，4．99(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．73(2H，d，J=8．9Hz)，8．25(1H，s)。
IR (KBr) cm-11754，1718，1675，1607，1518，1313，1284，1264，1217，1159，1030，1018，842，794。
質(zhì)譜(m／z)360(M+)。(2)6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2-甲基氨基甲?；谆?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-2-乙氧羰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率84．5％。
無色細(xì)針晶熔點250．1-250．8℃1H-NMR (CDCl3)δ2．87(3H，d，J=4．6Hz)，2．99(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．95(2H，s)，6．14(2H，br)，6．98(2H，d，J=9．1Hz)，7．82(2H，d，J=9．1Hz)，8．70(1H，s)，9．44(1H，br)。
IR (KBr) cm-13293，3114，1683，1666，1516，1252，1164，1026，834，798。
質(zhì)譜(m／z)330(M+)。
實施例486-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-乙烯基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率36．7％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點130．3-132．8℃1H-NMR (CDCl3)δ3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．88(3H，s)，5．18(1H，d，J=8．6Hz)，6．03(1H，d，J=15．4Hz)，7．01(2H，d，J=9．0Hz)，7．85(1H，dd，J=8．6，15．4Hz)，7．89(2H，d，J=9．0Hz)，8．70(1H，s)，9．50(1H，br)。
IR (KBr) cm-13238，3121，1683，1632，1607，1548，1516，1411，1314，1272，1245，1180。
實施例492-(2-羥基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-2-(2-羥基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率97．2％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點160．3-160．6℃1H-NMR (CDCl3)δ2．87(1H，brt，J=5．7Hz)，3．00(3H，d，J=5．1Hz)，3．87(3H，s)，4．17-4．19(2H，m)，4．51-4．56(2H，m)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．80(2H，d，J=8．9Hz)，8．69(1H，s)，9．57(1H，br)。
IR (KBr) cm-13462，3228，1671，1619，1592，1536，1519，1265，1187，1070，833。
質(zhì)譜(m／z)303(M+)。
實施例502-(2-氰基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(2-氰基乙基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率90．3％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點164．5-167．2℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ2．99(2H，t，J=6．7Hz)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．59(2H，t，J=6．9Hz)，7．00(2H，d，J=8．6Hz)，7．83(2H，d，J=8．6Hz)，8．71(1H，s)，9．44(1H，br)。
IR (KBr) cm-12246，1717，1664，1520，1275，1250。
質(zhì)譜(m／z)312(M+)。
實施例516-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率85．3％。
無色針晶(氯仿-己烷)
熔點106．5-107．1℃1H-NMR (CDCl3)δ1．02(3H，t，J=7．3Hz)，1．85-2．00(2H，m)，3．02(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．29(2H，t，J=7．3Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．66(1H，s)，9．72(1H，br)。
IR (KBr) cm-13266，1690，1549，1517，1248，1185，1027。
質(zhì)譜(m／z)301(M+)。
實施例522-異丙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-2-異丙基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率91．9％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點154．0-154．3℃1H-NMR (CDCl3)δ1．47(6H，d，J=6．6Hz)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，5．36-5．52(1H，m)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．85(2H，d，J=8．9Hz)，8．66(1H，s)，9．77(1H，br)。
IR (KBr) cm-13262，1677，1547，1518，1417，1310，1269，1250，1175，1021，831，801。
質(zhì)譜(m／z)301(M+)。
實施例536-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率92．8％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點111．4-112．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．01(6H，d，J=6．6Hz)，2．28-2．43(1H，m)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．95(3H，s)，3．97(3H，s)，4．16(2H，d，J=7．3Hz)，6．96(1H，d，J=8．6Hz)，7．41-7．46(2H，m)，8．68(1H，s)，9．72(1H，br)。
IR (KBr) cm-13276，1683，1585，1551，1512，1257，1227，1171，1118，1021，871。
質(zhì)譜(m／z)345(M+)。
實施例546-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率88．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點153．3-154．9℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．6Hz)，2．27-2．43(1H，m)，3．02(3H，d，J=5．0Hz)，3．95(3H，s)，4．15(2H，d，J=7．3Hz)，7．00-7．08(1H，m)，7．55-7．61(1H，m)，7．65-7．72(1H，m)，9．68(1H，br)。
IR (KBr) cm-13248，1684，1522，1509，1435，1297，1276。
質(zhì)譜(m／z)333(M+)。
實施例556-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率94．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點181．8-183．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．6Hz)，2．27-2．43(1H，m)，3．02(3H，d，J=5．0Hz)，3．97(3H，s)，4．15(2H，d，J=7．3Hz)，7．01(1H，d，J=8．6Hz)，7．72(1H，dd，J=2．3，8．6Hz)，7．85(1H，d，J=2．3Hz)，8．64(1H，s)，9．68(1H，br)。
IR (KBr) cm-13248，1685，1546，1509，1410，1294，1264。質(zhì)譜(m／z)351(M+)，349(M+)。
實施例562-異丁基-4-甲基氨基甲酰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-異丁基-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程制得標(biāo)題化合物，收率92．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點129．6-130．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．6Hz)，2．27-2．43(1H，m)，2．53(3H，s)，3．02(3H，d，J=4．9Hz)，4．16(2H，d，J=7．3Hz)，7．33(2H，d，J=8．7Hz)，7．80(2H，d，J=8．7Hz)，8．68(1H，s)，9．69(1H，br)。
IR (KBr) cm-13275，1687，1624，1575，1506，1400，1394。
質(zhì)譜(m／z)331(M+)。
實施例576-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率79．0％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點103．6-104．0℃1H-NMR (CDCl3)δ1．77(3H，s)，1．88(3H，s)，3．02(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．90(2H，d，J=7．3Hz)，5．41-5．50(1H，m)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．66(1H，s)，9．71(1H，br)。
IR (KBr) cm-13244，1675，1546，1517，1248，1175，1025，831，798。
質(zhì)譜(m／z)327(M+)。
實施例586-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備(1)6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率97．9％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點246．5-246．9℃1H-NMR (CDCl3)δ3．06(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．74(1H，s)，9．46(1H，br)，11．89(1H，br)。
IR (KBr) cm-13219，3142，1675，1568，1518，1257，1226，1184，1032，832。
質(zhì)譜(m／z)259(M+)。(2)2-乙氧羰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例47-(1)的過程得到標(biāo)題化合物，收率98．5％。
熔點141．0-142．2℃1H-NMR (CDCl3)δ1．31(3H，t，J=7．3Hz)，3．01(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．28(2H，q，J=7．3Hz)，5．02(2H，s)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．81(2H，d，J=8．9Hz)，8．72(1H，s)，9．47(1H，br)。
IR (KBr) cm-13283，1735，1691，1508，1259，1226，1169，1028。
質(zhì)譜(m／z)345(M+)。(3)6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-乙氧羰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮和2-(氨基甲基)吡啶一起在二甲苯中于150℃回流7小時。按照實施例47-(2)進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率44．5％。
淺黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點194-7-195．8℃1H-NMR (CDCl3)δ3．00(3H，t，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．62(2H，d，J=5．0Hz)，5．06(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．15-7．21(1H，m)，7．33-7．38(1H，m)，7．35(1H，brt，J=5．0Hz)，7．61-7．69(1H，m)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．43-8．47(1H，m)，8．72(1H，s)，9．49(1H，br)。
IR (KBr) cm-13283，1681，1664，1518，1251，1167，1024。
質(zhì)譜(m／z)407(M+)。
實施例592-(2-羥基乙基)氨基甲?；谆?6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-乙氧羰基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮和2-氨基乙醇一起在甲醇中加熱回流4小時。按照實施例43進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率91．0％。
無色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點240．2-241．2℃1H-NMR (CDCl3)δ2．34(1H，t，J=5．7Hz)，2．98(3H，d，J=5．1Hz)，3．46-3．53(2H，m)，3．72-3．80(2H，m)，3．87(3H，s)，4．98(2H，s)，6．52(1H，br)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．70(1H，s)，9．42(1H，br)。
IR (KBr) cm-13405，3288，1675，1657，1574，1554，1519，1508，1416，1402，1253，1074，835。
質(zhì)譜(m／z)360(M+)。
實施例606-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2-[4-(甲硫基)苯基氨基甲?；谆鵠-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲硫基)苯基氨基甲?；谆鵠-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．2％。
淺黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點230．6-232．0℃1H-NMR (CDCl3)δ2．46(3H，s)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，3．98(3H，s)，5．10(2H，s)，6．99(2H，d，J=9．1Hz)，7．23(2H，d，J=8．7Hz)，7．46(2H，d，J=8．7Hz)，7．84(2H，d，J=9．1Hz)，8．16(1H，br)，8．74(1H，s)，9．42(1H，br)。
IR (KBr) cm-13290，3236，1680，1539，1518，1254。
質(zhì)譜(m／z)438(M+)。
實施例612-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率89．1％。
淺黃色針晶(甲醇-乙醚)熔點136．6-137．5℃1H-NMR (CDCl3)δ0．47-0．62(4H，m)，1．39-1．49(1H，m)，3．03(3H，d，J=5．1Hz)，3．87(3H，s)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．72(1H，brd，J=5．1Hz)。
IR (KBr) cm-13339，1684，1627，1609，1518，1252，1183，1027，845，836，811。
質(zhì)譜(m／z)313(M+)。
實施例622-環(huán)丙基甲基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率95．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點156．1-154．1℃
1H-NMR (CDCl3)δ0．47-0．65(4H，m)，1．38-1．51(1H，m)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．95(3H，s)，3．97(3H，s)，4．19(2H，d，J=7．3Hz)，6．96(1H，d，J=8．9Hz)，7．43(1H，d，J=2．3Hz)，7．44(1H，dd，J=2．3，8．9Hz)，8．69(1H，s)，9．72(1H，br)。
IR (KBr) cm-13267，1686，1552，1520，1508，1422，1255，1232，1034。
質(zhì)譜(m／z)343(M+)。
實施例632-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率90．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點139．6-140．7℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．64(4H，m)，1．36-1．51(1H，m)，3．03(3H，d，J=5．0Hz)，3．96(3H，s)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．01-7．08(1H，m)，7．56-7．61(1H，m)，7．65-7．72(1H，m)，8．66(1H，s)，9．69(1H，br)。
IR (KBr) cm-13281，1688，1523，1510，1436，1299，1275。
質(zhì)譜(m／z)331(M+)。
實施例646-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率90．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)
熔點172．4-173．4℃1H-NMR (CDCl3)δ0．46-0．64(4H，m)，1．38-1．50(1H，m)，3．03(3H，d，J=5．3Hz)，3．97(3H，s)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．02(1H，d，J=8．8Hz)，7．73(1H，dd，J=2．3，8．8Hz)，7．95(1H，d，J=2．3Hz)，8．65(1H，s)，9．68(1H，br)。
IR (KBr) cm-13244，1684，1552，1509，1410，1294，1264。
質(zhì)譜(m／z)349(M+)，347(M+)。
實施例652-環(huán)丙基甲基-4-甲基氨基甲?；?6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率94．3％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點116．5-118．0℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．64(4H，m)，1．36-1．51(1H，m)，2．53(3H，s)，3．03(3H，d，J=4．9Hz)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．33(2H，d，J=8．7Hz)，7．80(2H，d，J=8．7Hz)，8．69(1H，s)，9．69(1H，br)。
IR (KBr) cm-13275，1686，1625，1595，1545，1505，1400。
質(zhì)譜(m／z)329(M+)。
實施例662-環(huán)丙基甲基-4-乙基氨基甲?；?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和70％乙胺水溶液一起在甲醇中于70℃反應(yīng)4小時。按照實施例43進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率80．2％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點136．3-136．9℃1H-NMR (CDCl3)δ0．47-0．64(4H，m)，1．28(3H，t，J=7．3Hz)，1．37-1．53(1H，m)，3．51(2H，d，J=8．9Hz)，3．87(3H，s)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．68(1H，s)，9．76(1H，brt，J=5．9Hz)。
IR (KBr) cm-13211，1679，1622，1610，1517，1417，1249，1182，1033，834。
質(zhì)譜(m／z)327(M+)。
實施例672-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-正丙基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和正丙基胺的甲醇溶液作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率65．4％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點101．3-101．6℃1H-NMR (CDCl3)δ0．46-0．63(4H，m)，1．01(3H，t，J=7．3Hz)，1．39-1．52(1H，m)，1．60-1．76(2H，m)，3．44(2H，d，J=6．9Hz)，3．87(3H，s)，4．18(2H，d，J=7．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．68(1H，s)，9．81(1H，br)。
IR (KBr) cm-13216，1679，1622，1608，1517，1416，1252，1182，1033，833。
質(zhì)譜(m／z)341(M+)。
實施例684-芐基氨基甲?；?2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將芐基胺(318mg，2．97mmol)加入到2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(65mg，0．20mmol)的二甲苯(1ml)溶液中，然后于140℃攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，依次用2N鹽酸(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物(98mg)用氯仿-己烷結(jié)晶得到淺黃色細(xì)針狀標(biāo)題化合物(72mg，93．4％)。
熔點119．7-120．1℃1H-NMR (CDCl3)δ0．44-0．62(4H，m)，1．37-1．50(1H，m)，3．89(3H，s)，4．16(2H，d，J=7．3Hz)，4．67(2H，d，J=5．9Hz)，7．00(2H，d，J=8．8Hz)，7．24-7．41(5H，m)，7．83(2H，d，J=8．8Hz)，8．71(1H，s)，10．18(1H，brt，J=5．9Hz)。
IR (KBr) cm-13210，1675，1622，1610，1516，1274，1250，1185，1028，838。
質(zhì)譜(m／z)389(M+)。
實施例692-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和2-(氨基甲基)吡啶在二甲苯中于140℃下反應(yīng)1小時。按照實施例58-(3)進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率84．2％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點98．6-99．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．46-0．63(4H，m)，1．39-1．55(1H，m)，3．87(3H，s)，4．20(2H，d，J=7．3Hz)，4．83(2H，d，J=5．4Hz)，7．00(2H，d，J=9．3Hz)，7．17-7．23(1H，m)，7．32-7．37(1H，m)，7．63-7．71(1H，m)，7．83(2H，d，J=9．3Hz)，8．61-8．65(1H，m)，8．71(1H，s)，10．55(1H，brt，J=5．4Hz)。
IR (KBr) cm-13252，1683，1624，1609，1516，1417，1273，1253，1181，1022，834。
質(zhì)譜(m／z)390(M+)。
實施例702-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備將氫化鈉(9mg，0．38mmol；用甲苯洗滌除去油后使用)加入到4-氨基吡啶(34mg，0．361mmol)的二甲亞砜(0．5ml)溶液中，然后室溫攪拌15分鐘。然后，加入2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(80mg，0．24mmol)并于相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物(61mg)通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑氯仿／甲醇(10／1)]，由此得到標(biāo)題化合物(61mg，61．1％)。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點181．3-181．5℃1H-NMR (CDCl3)δ0．49-0．68(4H，m)，1．40-1．56(1H，m)，3．89(3H，s)，4．24(2H，d，J=7．3Hz)，7．02(2H，d，J=8．9Hz)，7．69(2H，d，J=6．3Hz)，7．85(2H，d，J=8．9Hz)，8．57(2H，d，J=6．3Hz)，8．75(1H，s)，12．25(1H，br)。
IR (KBr) cm-11697，1629，1607，1517，1273，1254，1184，1017，835，813，805，791。
質(zhì)譜(m／z)376(M+)。
實施例712-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-苯基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和苯胺按照實施例70進(jìn)行處理，由此得到標(biāo)題化合物，收率12．2％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點162．8-163．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．49-0．67(4H，m)，1．41-1．68(1H，m)，3．88(3H，s)，4．23(2H，d，J=7．3Hz)，7．01(2H，d，J=8．9Hz)，7．13-7．20(1H，m)，7．34-7．42(2H，m)，7．75-7．81(2H，m)，7．85(2H，d，J=8．9Hz)，8．77(1H，s)，12．00(1H，br)。
IR (KBr) cm-13189，1687，1602，1518，1274，1254，1184，1025，834，804，791。
質(zhì)譜(m／z)375(M+)。
實施例722-環(huán)戊基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率75．2％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點107．4-107．8℃1H-NMR (CDCl3)δ1．30-1．45(2H，m)，1．50-1．82(6H，m)，2．47-2．64(1H，m)，3．02(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，4．27(2H，d，J=7．6Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．66(1H，s)，9．74(1H，br)。
IR (KBr) cm-13218，1679，1624，1611，1560，1550，1517，1414，1249，1188，1138，1030，844，802。
質(zhì)譜(m／z)341(M+)。
實施例732-環(huán)戊基甲基-4-乙基氨基甲?；?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和70％乙胺水溶液按照實施例43的描述在甲醇中反應(yīng)，由此得到標(biāo)題化合物，收率82．2％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點129．1-129．4℃1H-NMR (CDCl3)δ1．27(3H，t，J=7．3Hz)，1．34-1．45(2H，m)，1．50-1．82(6H，m)，2．48-2．65(1H，m)，3．44-3．56(2H，m)，3．87(3H，s)，4．27(2H，d，J=7．6Hz)，6．99(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．76(1H，br)。
IR (KBr) cm-13242，1683，1623，1609，1518，1417，1311，1249，1181，1033，834，800。
質(zhì)譜(m／z)355(M+)。
實施例742-環(huán)戊基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-正丙基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例67的過程得到標(biāo)題化合物，收率79．1％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點109．9-110．2℃1H-NMR (CDCl3)δ1．01(3H，t，J=7．3Hz)，1．31-1．46(2H，m)，1．50-1．83(8H，m)，2．48-2．65(1H，m)，3．44(2H，q，J=6．4Hz)，3．87(3H，s)，4．27(2H，d，J=7．6Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．67(1H，s)，9．81(1H，br)。
IR (KBr) cm-13246，1683，1544，1519，1417，1311，1273，1252，1030，835，797。
質(zhì)譜(m／z)369(M+)。
實施例754-芐基氨基甲?；?2-環(huán)戊基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和芐基胺在二甲苯中于140℃反應(yīng)2小時。按照實施例68進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率78．5％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點107．6-108．1℃1H-NMR (CDCl3)δ1．28-1．44(2H，m)，1．48-1．81(6H，m)，2．46-2．63(1H，m)，3．87(3H，s)，4．25(2H，d，J=7．6Hz)，4．66(2H，d，J=5．9Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．23-7．40(5H，m)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．70(1H，s)，10．18(1H，brt，J=5．9Hz)。
IR (KBr) cm-13251，1677，1624，1611，1517，1386，1259，1179，1136，1033，831。
質(zhì)譜(m／z)417(M+)。
實施例762-環(huán)戊基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備將2-環(huán)戊基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例58-(3)的過程得到標(biāo)題化合物，收率88．6％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點126．6-127．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．30-1．46(2H，m)，1．49-1．82(6H，m)，2．50-2．67(1H，m)，3．87(3H，s)，4．29(2H，d，J=7．6Hz)，4．82(2H，d，J=5．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．16-7．23(1H，m)，7．31-7．36(1H，m)，7．62-7．70(1H，m)，7．83(2H，d，J=8．9Hz)，8．60-8．64(1H，m)，8．69(1H，s)，10．53(1H，brt，J=5．3Hz)。
IR (KBr) cm-13255，1673，1624，1610，1511，1457，1433，1259，1251，1028，832。
質(zhì)譜(m／z)418(M+)。
實施例774-芐基氨基甲酰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備將4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮和芐基胺在二甲苯中于140℃反應(yīng)1小時。按照實施例68進(jìn)行后處理得到標(biāo)題化合物，收率94．2％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點144．8-145．8℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．94(3H，s)，4．67(2H，d，J=5．9Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．23-7．40(5H，m)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．71(1H，s)，10．13(1H，brt，J=5．9Hz)。
IR (KBr) cm-13244，1679，1624，1583，1516，1455，1251，1182，1030，836。
質(zhì)譜(m／z)349(M+)。
實施例786-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-(2-吡啶基甲基)氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用4-乙氧羰基-2-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例58-(3)的過程得到標(biāo)題化合物，收率86．1％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點122．4-122．9℃1H-NMR (CDCl3)δ3．87(3H，s)，3．97(3H，s)，4．82(2H，d，J=5．6Hz)，7．00(2H，d，J=8．9Hz)，7．17-7．23(1H，m)，7．31-7．36(1H，m)，7．63-7．71(1H，m)，7．82(2H，d，J=8．9Hz)，8．61-8．65(1H，m)，8．71(1H，s)，10．53(1H，brt，J=5．6Hz)。
IR (KBr) cm-13238，1683，1625，1613，1516，1435，1248，1180，1035，836。
質(zhì)譜(m／z)350(M+)。
實施例792-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮和2-芐基-4-二甲基氨基甲酰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向40％二甲胺的水溶液(3ml)中加入2-芐基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(71mg，0．19mmol)，然后室溫攪拌17小時。蒸除溶劑，將殘余物(74mg)通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑氯仿／甲醇(20／1)]。從較大Rf值的餾份中得到標(biāo)題化合物[2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮](29．4mg，44．7％)。
淺黃色針晶(氯仿-乙醚)熔點181．7-182．1℃1H-NMR (CDCl3)δ3．00(3H，d，J=4．9Hz)，3．87(3H，s)，5．47(2H，s)，7．00(2H，d，J=8．8Hz)，7．30-7．36(2H，m)，7．47(2H，d，J=6．4Hz)，7．84(2H，d，J=9．3Hz)，8．67(1H，s)，9．65(1H，br)。
IR (KBr) cm-13270，1680，1607，1518，1408，1251，1026，850，743。
從較小Rf值的餾份中得到標(biāo)題化合物[2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基甲?；?-2H-噠嗪-3-酮](10．5mg，14．8％)。
無色細(xì)針晶(氯仿-乙醚-己烷)熔點183．0-184．0℃1H-NMR (CDCl3)δ2．96(3H，s)，3．11(3H，s)，3．86(3H，s)，5．41(2H，s)，6．97(2H，d，J=9．0Hz)，7．26-7．33(3H，m)，7．50(2H，dd，J=2．0，8．0Hz)，7．72(2H，d，J=9．0Hz)，7．74(1H，s)。
IR (KBr) cm-11654，1641，1610，1521，1250，1025，832。
實施例806-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-(4-硝基芐基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(4-硝基芐基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．2％。
黃色針晶(氯仿-己烷)熔點198．8-199 4℃1H-NMR (CDCl3)δ3．01(3H，d，J=5．0Hz)，3．88(3H，s)，5．54(2H，s)，7．01(2H，d，J=9．2Hz)，7．62(2H，d，J=8．9Hz)，7．82(2H，d，J=9．2Hz)，8．22(2H，d，J=8．9Hz)，8．71(1H，s)，9．48(1H，br)。
IR (KBr) cm-13282，1680，1515，1344，1254。
質(zhì)譜(m／z)394(M+)。
實施例81
6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-吡啶羰基氨基)芐基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-4-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-吡啶羰基氨基)芐基]-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率92．7％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點226．7-227．6℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ3．00(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，5．46(2H，s)，7．00(2H，d，J=9．0Hz)，7．44(1H，ddd，J=1．1，4．6，6．8Hz)，7．53(2H，d，J=8．5Hz)，7．63(2H，d，J=8．5Hz)，7．83(2H，d，J=9．0Hz)，7．87(1H，br)，8．19(2H，ddd，J=1．6，1．7，8．1Hz)，8．66(1H，s)，8．78(1H，dd，J=1．7，4．6Hz)，9．08(1H，dd，J=1．1，1．6Hz)，9．62(1H，brq，J=5．0Hz)。
IR (KBr) cm-13339，1679，1601，1535，1515，1412，1317，1253。
質(zhì)譜(m／z)469(M+)。
實施例822-(2，4-二氯芐基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(2，4-二氯芐基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率97．4％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點154．2-156．2℃1H-NMR (CDCl3)δ3．01(3H，d，J=5．0Hz)，3．86(3H，s)，5．57(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．9Hz)，7．16(1H，d，J=8．3Hz)，7．22(1H，dd，J=2．0，8．3Hz)，7．45(1H，d，J=2．0Hz)，7．79(2H，d，J=8．9Hz)，8．72(1H，s)，9．54(1H，br)。
IR (KBr) cm-13288，1683，1629，1610，1592，1474，1516，1411，1255，1165，834。
質(zhì)譜(m／z)421(M+)，419(M+)，417(M+)。
實施例836-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2-(3-吡啶基甲基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率87．7％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點153．8-154．3℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ3．01(3H，d，J=5．0Hz)，3．87(3H，s)，5．47(2H，s)，7．00(2H，d，J=9．1Hz)，7．25-7．32(1H，m)，7．78-7．85(3H，m)，8．56-8．59(1H，m)，8．67(1H，s)，8．77-8．80(1H，m)，9．55(1H，br)。
IR (KBr) cm-13253，1679，1547，1518，1417，1316，1251，1028，833，796。
質(zhì)譜(m／z)350(M+)。
實施例842-肉桂基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-肉桂基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率100％。
淺黃色棱晶(氯仿-乙醚-己烷)熔點160．0-161．0℃1H-NMR (CDCl3)δ3．02(3H，d，J=5．1Hz)，3．86(3H，s)，5．07(2H，dd，J=1．2，6．6Hz)，6．43(1H，td，J=6．6，15．8Hz)，6．73(1H，d，J=15．9Hz)，6．99(2H，d，J=8．8Hz)，7．27(2H，d，J=8．6Hz)，7．23-7．34(3H，m)，7．40(2H，dd，J=1．2，8．1Hz)，7．83(2H，d，J=9．0Hz)，8．68(1H，s)，9．66(1H，brs)。
IR (KBr) cm-13245，1686，1611，1516，1024，835。
實施例852-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例43的過程得到標(biāo)題化合物，收率93．3％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點184．2-185．4℃1H-NMR (CDCl3)δ3．03(3H，d，J=4．6Hz)，3．87(3H，s)，5．06(2H，d，J=6．6Hz)，6．40(1H，td，J=6．6，15．8Hz)，6．67(1H，d，J=15．8Hz)，7．00(2H，d，J=8．6Hz)，7．27(2H，d，J=8．6Hz)，7．33(2H，d，J=8．6Hz)，7．84(2H，d，J=8．6Hz)，8．69(1H，s)，9．63(1H，brd，J=4．6Hz)。
IR (KBr) cm-13246，1677，1550，1519，1491，1402，1260，1186，1158，1029，841。
質(zhì)譜(m／z)411(M+)，409(M+)。
實施例864-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向2-(4-氯肉桂基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(1．35g，3．29mmol)的甲醇(50ml)懸浮液中于室溫下加入4N氫氧化鈉水溶液(20ml)，然后在同樣的溫度下攪拌30分鐘。減壓蒸除甲醇，向殘余物中加入水(100ml)。用冰水冷卻下，將混合物用鹽酸酸化，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1．30g，99．7％)。
熔點222．2-224．0℃(分解)
1H-NMR (CDCl3)δ3．88(3H，s)，5．10(2H，d，J=6．8Hz)，6．40(1H，td，J=6．8，15．6Hz)，6．74(1H，d，J=15．6Hz)，7．01(2H，d，J=8．8Hz)，7．34(2H，d，J=8．8Hz)，7．81(2H，d，J=8．8Hz)，8．65(1H，s)，14．10(1H，brd)。
IR (KBr) cm-11743，1630，1609，1561，1518，1475，1420，1252，1029，900，837，814。
質(zhì)譜(m／z)398(M+)，396(M+)。
實施例872-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備室溫下，向4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(657mg，1．66mmol)的苯(15ml)懸浮液中加入三乙胺(168mg，1．66mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(456mg，1．66mmol)。將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘，然后于100℃加熱回流30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙醇(20ml)，然后于100℃加熱回流15小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜分離和純化[硅膠50g，己烷／乙酸乙酯(3／1)]。用氯仿-己烷結(jié)晶得到淺黃色細(xì)針狀標(biāo)題化合物(327mg，44．9％)。
熔點171．2-172．1℃1H-NMR (CDCl3)δ1．34(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．28(2H，q，J=7．1Hz)，4．99(2H，dd，J=1．0，6．3Hz)，6．40(1H，td，J=6．3，15．9Hz)，6．65(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．26(2H，d，J=8．6Hz)，7．31(2H，d，J=8．6Hz)，7．78(2H，d，J=8．8Hz)，8．08(1H，brs)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13224，1727，1642，1606，1540，1518，1491，1256，1225，1177，830。
質(zhì)譜(m／z)441(M+)，439(M+)。
實施例882-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-異丙氧羰基氨基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，在異丙醇中重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率41．4％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點123．9-127．4℃1H-NMR (CDCl3)δ1．33(6H，d，J=6．4Hz)，3．86(3H，s)，4．97-5．10(3H，m)，6．40(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．64(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．29(2H，d，J=8．9Hz)，7．30(2H，d，J=8．9Hz)，7．30(2H，d，J=8．9Hz)，7．79(2H，d，J=8．9Hz)，8．03(1H，brs)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13370，3056，1732，1645，1613，1535，1518，1497，1256，1178，1111，832。
質(zhì)譜(m／z)455(M+)，453(M+)。
實施例894-正丁氧羰基氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，在正丁醇中重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率37．3％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點150．2-150．9℃1H-NMR (CDCl3)δ0．96(3H，t，J=7．4Hz)，1．35-1．50(2H，m)，1．63-1．75(2H，m)，3．86(3H，s)，4．23(2H，t，J=6．6Hz)，4．99(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，6．40(1H，td，J=6．4，15．8Hz)，6．64(1H，td，J=1．2，15．8Hz)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．9Hz)，7．30(2H，d，J=8．9Hz)，7．78(2H，d，J=8．9Hz)，8．08(1H，brs)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13223，3031，1728，1641，1606，1541，1516，1491，1247，1220，1181。
質(zhì)譜(m／z)469(M+)，467(M+)。
實施例904-芐氧羰基氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，在芐醇中重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率12．1％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點190．5-191．7℃1H-NMR (CDCl3)δ3．85(3H，s)，4．98(2H，dd，J=1．0，6．4Hz)，5．25(2H，s)，6．39(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．63(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=9．0Hz)，7．29(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．32-7．44(5H，m)，7．77(2H，d，J=9．0Hz)，8．17(1H，brs)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13231，3034，1729，1640，1607，1540，1516，1252，1223，1210。
質(zhì)譜(m／z)503(M+)，501(M+)。
實施例912-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(甲硫基)芐氧羰基氨基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，在4-(甲硫基)芐醇中重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率46．0％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點187．6-188．7℃1H-NMR (CDCl3)δ2．49(3H，s)，3．85(3H，s)，4．98(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，5．20(2H，s)，6．39 (1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．42(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．23-7．36(8H，m)，7．77(2H，d，J=8．9Hz)，8．15(1H，brs)，8．24(1H，s)。
IR (KBr) cm-13224，3028，1729，1640，1605，1541，1518，1501，1491，1252，1176。
質(zhì)譜(m／z)549(M+)，547(M+)。
實施例924-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(4-甲氧基苯基)-4-乙氧羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率93．1％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點153．5-156．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．78(3H，s)，1．88(3H，s)，3．87(3H，s)，4．94(2H，d，J=6．8Hz)，5．38-5．54(1H，m)，7．01(2H，d，J=8．8Hz)，7．80(2H，d，J=8．8Hz)，8．62(1H，s)，14．27(1H，br)。
IR (KBr) cm-11740，1653，1629，1609，1517，1477，1420，1252，900。
質(zhì)譜(m／z)314(M+)。
實施例934-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率25．9％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點130．2-131．2℃1H-NMR (CDCl3)δ1．33(3H，t，J=7．1Hz)，1．75(3H，s)，1．87(3H，s)，3．86(3H，s)，4．27(2H，q，J=7．1Hz)，4．84(2H，d，J=7．1Hz)，5．41-5．50(1H，m)，6．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．78(2H，d，J=8．8Hz)，8．09(1H，br)，8．23(1H，s)。
IR (KBr) cm-13216，1722，1644，1605，1539，1518，1255，1225，1176，1027，832。
質(zhì)譜(m／z)357(M+)。
實施例944-羧基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率99．7％。
黃色結(jié)晶熔點153．9-154．7℃1H-NMR (CDCl3)δ0．50-0．66(4H，m)，1．41-1．51(1H，m)，3．88(3H，s)，4．23(2H，d，J=7．3Hz)，7．02(2H，d，J=8．9Hz)，7．81(2H，d，J=8．9Hz)，8．64(1H，s)，14．31(1H，br)。
IR (KBr) cm-11743，1630，1608，1558，1515，1482，1461，1418。
實施例952-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率44．2％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點119．1-119．6℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．60(4H，m)，1．32-1．45(4H，m)，3．86(3H，s)，4．11(2H，d，J=7．3Hz)，4．28(2H，q，J=7．1Hz)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．79(2H，d，J=8．9Hz)，8．10(1H，br)，8．25(1H，s)。
IR (KBr) cm-13320，1722，1636，1606，1541，1515，1250，1178，1031，1021，887，836。
質(zhì)譜(m／z)343(M+)。
實施例962-芐基-4-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-芐基-4-乙氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率94．8％。
黃色結(jié)晶1H-NMR (CDCl3)δ3．88(3H，s)，5．50(2H，s)，7．01(2H，d，J=8．8Hz)，7．30-7．55(5H，m)，7．81(2H，d，J=8．8Hz)，8．62(1H，s)，14．14(1H，br)。
IR (KBr) cm-11750，1633，1607，1516，1472，1457，1419，1250，1026，898，838。
質(zhì)譜(m／z)336(M+)。
實施例972-芐基-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-芐基-4-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率11．2％。
淺黃色針晶(氯仿-乙醚)熔點152．1-162．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．33(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．25(2H，q，J=7．1Hz)，5．40(2H，s)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．27-7．38(3H，m)，7．45-7．50(2H，m)，7．78(2H，d，J=8．9Hz)，8．07(1H，brs)，8．24(1H，s)。
IR (KBr) cm-13225，1728，1641，1606，1540，1516，1256，1226，1180，1171，829。
質(zhì)譜(m／z)379(M+)。
實施例984-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率85．8％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點121．0-122．1℃1H-NMR (CDCl3)δ2．23-2．36(2H，m)，2．77(2H，t，J=7．3Hz)，3．88(3H，s)，4．41(2H，t，J=7．3Hz)，7．01(2H，d，J=8．8Hz)，7．14-7．30(5H，m)，7．79(2H，d，J=8．8Hz)，8．57(1H，s)，14．21(1H，br)。
IR (KBr) cm-11740，1632，1609，1515，1474，1451，1417，1249，1187，837。
實施例994-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率41．1％。
無色針晶(氯仿-乙醚-己烷)
熔點100．9-101．3℃1H-NMR (CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．76Hz)，2．16-2．28(2H，m)，2．73(2H，t，J=7．7Hz)，3．86(3H，s)，4．28 (2H，q，J=7．1Hz)，4．30(2H，t，J=7．6Hz)，6．96(2H，d，J=9．0Hz)，7．14-7．31(5H，m)，7．77(2H，d，J=9．0Hz)，8．08(1H，brs)，8．22(1H，s)。
IR (KBr) cm-13223，1725，1641，1608，1547，1517，1225，1200，1175。
實施例1004-芐氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例90的過程得到標(biāo)題化合物，收率52．8％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點117．6-118．1℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ2．15-2．27(2H，m)，2．72(2H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．29(2H，t，J=7．1Hz)，5．23(2H，s)，6．36(2H，d，J=8．9Hz)，7．13-7．30(5H，m)，7．32-7．44(5H，m)，7．76(2H，d，J=8．9Hz)，8．16(1H，brs)，8．22(1H，s)。
IR (KBr) cm-13221，1733，1640，1604，1539，1516，1500，12521220，1175。
實施例1014-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率99．1％。
黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點229．5-230．9℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ3．95(6H，s)，5．11(2H，dd，J=1．0，6．8Hz)，6．40(1H，td，J=6．8，16．1Hz)，6．75(1H，td，J=1．0，16．1Hz)，6．97(1H，d，J=8．8Hz)，7．33(2H，d，J=8．8Hz)，7．39-7．45(2H，m)，8．67(1H，s)，14．09(1H，brs)。
IR (KBr) cm-11753，1635，1570，1520，1471，1460，1238。
質(zhì)譜(m／z)428(M+)，426(M+)。
實施例1022-(4-氯肉桂基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙氧羰基氨基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率43．6％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點183．8-184．8℃1H-NMR (CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．3Hz)，3．93(3H，s)，3．94(3H，s)，4．29(2H，q，J=7．3Hz)，5．01(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，6．41(1H，td，J=6．3，15．8Hz)，6．65(1H，dt，J=15．8，1．0Hz)，6．92(1H，d，J=8．2Hz)，7．26(2H，d，J=8．6Hz)，7．31(2H，d，J=8．6Hz)，7．37(1H，dd，J=2．2，8．2Hz)，7．42(1H，d，J=2．0Hz)，8．09(1H，br)，8．27(1H，s)。
IR (KBr) cm-13232，3023，1725，1636，1607，1544，1519，1491，1423，1262，1223，1151，1022。
質(zhì)譜(m／z)471(M+)，469(M+)。
實施例1034-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率96．5％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點215．8-219．2℃1H-NMR (CDCl3)δ3．97(3H，s)，5．10(2H，dd，J=1．5，6．8Hz)，6．39(1H，td，J=6．8，16．1Hz)，6．75(1H，td，J=1．5，16．1Hz)，7．03-7．10(1H，m)，7．30(2H，d，J=9．0Hz)，7．33(2H，d，J=9．0Hz)，7．54-7．59(1H，m)，7．66-7．72(1H，m)，8．61(1H，s)，13．99(1H，br)。
IR (KBr) cm-11745，1628，1523，1481，1437，1271。
質(zhì)譜(m／z)416(M+)，414(M+)。
實施例1042-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率29．4％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點186．7-187．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．1Hz)，3．94(3H，s)，4．29(2H，q，J=7．1Hz)，4．99(2H，dd，J=1．2，6．6Hz)，6．39(1H，td，J=6．6，16．1Hz)，6．65(1H，td，J=1．2，16．1Hz)，6．97-7．04(1H，m)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．51-7．56(1H，m)，7．62-7．68(1H，m)，8．08(1H，brs)，8．24(1H，s)。
IR (KBr) cm-13217，1728，1644，1610，1544，1520。
質(zhì)譜(m／z)459(M+)，457(M+)。
實施例1054-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率95．1％。
淺黃色結(jié)晶狀粉末(氯仿-己烷)1H-NMR (CDCl3)δ3．98(3H，s)，5．11(2H，dd，J=1．0，6．8Hz)，6．39(1H，td，J=6．8，15．6Hz)，6．76(1H，td，J=1．0，15．6Hz)，7．03(1H，d，J=8．6Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．33(2H，d，J=8．8Hz)，7．71(1H，dd，J=2．1，8．6Hz)，7．96(1H，d，J=2．1Hz)，8．63(1H，s)，13．99(1H，br)。
IR (KBr) cm-11748，1628，1508，1481，1407，1292，1260。
質(zhì)譜(m／z)432(M+)，430(M+)。
實施例1062-(4-氯肉桂基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-乙氧羰基氨基-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率44．9％。
無色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點183．0-183．8℃1H-NMR (CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．1Hz)，3．95(3H，s)，4．29(2H，q，J=7．1Hz)，4．99(2H，dd，J=1．0，6．6Hz)，6．40(1H，td，J=6．6，15．8Hz)，6．66(1H，dt，J=15．8，1．0Hz)，6．97(1H，d，J=8．6Hz)，7．27(2H，d，J=8．7Hz)，7．31(2H，d，J=8．7Hz)，7．69(1H，dd，J=2．3，8．6Hz)，7．91(1H，d，J=2．3Hz)，8．09(1H，brs)，8．24(1H，s)。
IR (KBr) cm-13235，1724，1641，1606，1540，1508，1264，1229。
質(zhì)譜(m／z)475(M+)，473(M+)。
實施例1074-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-4-甲氧羰基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率77．1％。
黃色棱晶(氯仿-己烷)熔點176．0-177．6℃(分解)1H-NMR (CDCl3)δ2．54(3H，s)，5．11(2H，d，J=6．8Hz)，6．39(1H，td，J=6．8，15．9Hz)，6．74(1H，d，J=15．9Hz)，7．25-7．37(6H，m)，7．78(2H，d，J=8．8Hz)，8．66(1H，s)，14．01(1H，br)。
IR (KBr) cm-11749，1655，1630，1594，1567，1492，1474，1403。
質(zhì)譜(m／z)414(M+)，412(M+)。
實施例1082-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率13．6％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點158．3-162．1℃1H-NMR (CDCl3)δ1．35(3H，t，J=7．1Hz)，2．52(3H，s)，4．29(2H，q，J=7．1Hz)，5．00(2H，dd，J=1．1，6．5Hz)，6．40(1H，td，J=6．5，15．9Hz)，6．65(1H，td，J=1．1，15．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．7Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．76(2H，d，J=8．7Hz)，8．13(1H，br)，8．27(1H，s)。
IR (KBr) cm-13220，1728，1641，1606，1538，1501，1491。
質(zhì)譜(m／z)457(M+)，455(M+)。
實施例1094-羧基-2-(2，4-二氟肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(2，4-二氟肉桂基)-4-甲氧羰基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例86的過程得到標(biāo)題化合物，收率93．1％。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點200．3-201．3℃1H-NMR (CDCl3)δ3．88(3H，s)，5．11(2H，dd，J=1．2，6．8Hz)，6．45(1H，td，J=6．8，16．1Hz)，6．73-6．92(3H，m)，7．01(2H，d，J=8．8Hz)，7．37-7．48(1H，m)，7．82(2H，d，J=8．8Hz)，8．66(1H，s)，14．09(1H，brs)。
IR (KBr) cm-13065，1741，1632，1608，1504，1474，1419，1252，967。
質(zhì)譜(m／z)398(M+)。
實施例1102-(2，4-二氟肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-羧基-2-(2，4-二氟肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例87的過程得到標(biāo)題化合物，收率30．0％。
淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點128．3-128．9℃1H-NMR (CDCl3)δ3．15(3H，t，J=7．1Hz)，3．86(3H，s)，4．28(2H，q，J=7．1Hz)，5．01(2H，dd，J=1．2，6．6Hz)，6．44(1H，td，J=6．6，16．1Hz)，6．73-6．86(3H，m)，6．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．36-7．46(1H，m)，7．79(2H，d，J=8．8Hz)，8．08(1H，brs)，8．26(1H，s)。
IR (KBr) cm-13221，3073，1728，1641，1605，1541，1519，1502，1256，1224，1176。
質(zhì)譜(m／z)398(M+)。
實施例1114-氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(335mg，0．76mmol)的甲醇(40ml)懸浮液中加入4N氫氧化鈉水溶液(20ml)，然后于70℃攪拌30分鐘。蒸除甲醇。向殘余物中加入水(100ml)，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜分離和純化(硅膠10g，氯仿)。用氯仿-己烷進(jìn)行結(jié)晶得到無色細(xì)針狀標(biāo)題化合物(266mg，95．0％)。
熔點142．7-143．2℃1H-NMR (CDCl3)δ3．84(3H，s)，4．93-5．01(4H，m)，6．43(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．64(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．69(1H，s)，6．95(2H，d，J=8．9Hz)，7．25(2H，d，J=8．6Hz)，7．31(2H，d，J=8．6Hz)，7．69(2H，d，J=8．9Hz)。
IR (KBr) cm-13435，3325，3038，1646，1612，1597，1521，1491，1252，1238，833。
質(zhì)譜(m／z)369(M+)，367(M+)。
實施例1122-(4-氯肉桂基)-4-甲?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向4-氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(40mg，0．11mmol)的苯(2ml)溶液中加入三乙胺(151mg，1．49mmol)和甲酸-乙酸(1∶1)的混合溶液(0．5ml)，然后室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。將萃取液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物用氯仿-己烷結(jié)晶得到無色針狀標(biāo)題化合物(41mg，95．2％)。
熔點213．0-213．8℃1H-NMR (CDCl3)δ3．86(3H，s)，5．00(2H，dd，J=1．0，6．5Hz)，6．40(1H，td，J=6．5，15．9Hz)，6．66(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．97(2H，d，J=9．0Hz)，7．26(2H，d，J=8．8Hz)，7．32(2H，d，J=8．8Hz)，7．79(2H，d，J=9．0Hz)，8．59(1H，s)，8．64(1H，s)，8．79(1H，br)。
IR (KBr) cm-13277，1702，1634，1601，1549，1518，1491，1418，1245，1138，1033，812。
質(zhì)譜(m／z)397(M+)，395(M+)。
實施例1134-乙?；被?2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向4-氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(40mg，0．11mmol)中加入乙酸酐(0．5ml)，然后于70℃加熱l2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。室溫攪拌1小時，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑己烷／乙酸乙酯(1／1)]。用氯仿-己烷結(jié)晶得到淺棕色針狀標(biāo)題化合物(31mg，70．0％)。
熔點158．7-161．9℃1H-NMR (CDCl3)δ2．27(3H，s)，3．86(3H，s)，5．00(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，6．39(1H，td，J=6．5，15．9Hz)，6．65(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．97(2H，d，J=9．0Hz)，7．27(2H，d，J=8．9Hz)，7．30(2H，d，J=8．9Hz)，7．79(2H，d，J=9．0Hz)，8．58(1H，s)，8．61(1H，brs)。
IR (KBr) cm-13274，3002，1701，1634，1603，1537，1516，1491，1405，1252，1180，1070。
質(zhì)譜(m／z)411(M+)，409(M+)。
實施例1142-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-丙?；被?2H-噠嗪-3-酮的制備將4-氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和丙酸酐按照實施例113進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，收率84．6％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點147．7-148．6℃1H-NMR (CDCl3)δ26(3H，t，J=7.6Hz)，2．51(2H，q，J=7．6Hz)，3．86(3H，s)，5．00(2H，dd，J=1．2，6.4Hz)，6．40(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．65(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．79(2H，d，J=9．0Hz)，8．61(1H，brs)，8．62(1H，s)。
IR (KBr) cm-13270，3046，1633，1599，1534，1516，1492，1255，1173，833，772。
質(zhì)譜(m／z)425(M+)，423(M+)。
實施例1154-正丁?；被?2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將4-氨基-2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮和丁酸酐按照實施例113進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，收率88．2％。
無色針晶(氯仿-己烷)
熔點152．1-152．7℃1H-NMR (CDCl3)δ1．04(3H，t，J=7．5Hz)，1．70-1．85(2H，m)，2．45(2H，t，J=7．3Hz)，3．86(3H，s)，5．00(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，6．41(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．64(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=8．9Hz)，7．27(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．8Hz)，7．79(2H，d，J=8．9Hz)，8．60(1H，brs)，8．62(1H，s)。
IR (KBr) cm-13271，3051，3034，1632，1598，1532，1517，1500，1258，1172。
質(zhì)譜(m／z)439(M+)，437(M+)。
實施例1162-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-(N-甲基乙氧羰基氨基)-2H-噠嗪-3-酮的制備將2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(100mg)在碘甲烷和碳酸鉀的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中于80℃攪拌1小時。然后重復(fù)實施例1的過程得到標(biāo)題化合物(92mg，89．2％)。
淺黃色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點130．8-131．5℃1H-NMR (CDCl3)δ1．27(3H，t，J=7．1Hz)，3．30(3H，s)，3．86(3H，s)，4．22(2H，q，J=7．1Hz)，5．00(2H，dd，J=1．0，6．3Hz)，6．42(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．67(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．97(2H，d，J=9．0Hz)，7．27(2H，d，J=8．7Hz)，7．31(2H，d，J=8．7Hz)，7．63(1H，s)，7．71(2H，d，J=9．0Hz)。
IR (KBr) cm-11706，1655，1611，1520，1316，1307，1252，1176。
質(zhì)譜(m／z)455(M+)，453(M+)。
實施例1172-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲氨基-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-(N-甲基乙氧羰基氨基)-2H-噠嗪-3-酮(68mg)作為原料，重復(fù)實施例111的過程(于70℃攪拌1小時)得到標(biāo)題化合物(49mg，93．9％)。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點148．4-149．2℃1H-NMR (CDCl3)δ2．96(3H，d，J=5．1Hz)，3．85(3H，s)，4．96(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，5．77(2H，brq，J=5．1Hz)，6．33(1H，s)，6．42(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．62(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．96(2H，d，J=9．0Hz)，7．25(2H，d，J=8．9Hz)，7．30(2H，d，J=8．9Hz)，7．74(2H，d，J=9．0Hz)。
IR (KBr) cm-13318，1630，1606，1519，1432，1240。
質(zhì)譜(m／z)383(M+)，381(M+)。
實施例1182-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[N-(3-苯基丙基)乙氧羰基氨基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(70mg)和3-苯基丙基溴化物作為原料，重復(fù)實施例116的過程得到標(biāo)題化合物(61mg，68．7％)。
無色細(xì)針晶(氯仿-乙醚-己烷)熔點113．5-114．2℃1H-NMR (CDCl3)δ1．22(3H，t，J=7．1Hz)，1．85-1．98(2H，m)，2．65(2H，t，J=7．7Hz)，3．79(2H，t，J=7．4Hz)，3．86(3H，s)，4．19(2H，q，J=7．1Hz)，4．99(2H，dd，J=1．0，6．3Hz)，6．42(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．65(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．97(2H，d，J=8．8Hz)，7．27(2H，d，J=8．9Hz)，7．10-7．33(9H，m)，7．48(1H，s)，7．68(2H，d，J=8．8Hz)。
IR (KBr) cm-11678，1657，1616，1522，1305，1252，1183，1166。
質(zhì)譜(m／z)559(M+)，557(M+)。
實施例1192-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基丙基)氨基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[N-(3-苯基丙基)乙氧羰基氨基]-2H-噠嗪-3-酮(31mg)作為原料，重復(fù)實施例111的過程得到標(biāo)題化合物(26mg，96．3％)。
無色細(xì)針晶(氯仿-己烷)熔點161．2-162．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．96-2．09(2H，m)，2．76(2H，t，J=7．4Hz)，3．17-3．26(2H，m)，3．85(3H，s)，4．96(2H，dd，J=1．2，6．4Hz)，5．79(1H，brt，J=5．5Hz)，6．25(1H，s)，6．43(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．63(1H，td，J=1．2，15．9Hz)，6．95(2H，d，J=8．9Hz)，7．17-7．34(9H，m)，7．68(2H，d，J=8．9Hz)。
IR (KBr) cm-13315，1630，1602，1519，1258，1177，821。
質(zhì)譜(m／z)487(M+)，485(M+)。
實施例1202-(4-氯肉桂基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[N-(2-吡啶基甲基)乙氧羰基氨基]-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(70mg)和2-吡啶基甲基溴化物作為原料，重復(fù)實施例116的過程(于70℃攪拌4小時)得到標(biāo)題化合物(82mg，97．0％)。
淺棕色油1H-NMR (CDCl3)δ1．18(3H，t，J=7．1Hz)，3．85(3H，s)，4．20(2H，q，J=7．1Hz)，4．98(2H，dd，J=1．0，6．3Hz)，5．05(2H，s)，6．40(1H，td，J=6．6，15．9Hz)，6．63(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，6．95(2H，d，J=8．8Hz)，7．11-7．17(1H，m)，7．27(2H，d，J=9．0Hz)，7．29(2H，d，J=9．0Hz)，7．40-7．45(1H，m)，7．59-7．64(1H，m)，7．67(2H，d，J=8．8Hz)，7．78(1H，s)，8．49-8．53(1H，m)。
IR (film) cm-11716，1660，1652，1610，1519，1305，1252，1209，1169。
質(zhì)譜(m／z)532(M+)，530(M+)。
按照本領(lǐng)域已知的方式制得標(biāo)題化合物的一氯化物，收率74．2％。淺棕色非晶型熔點90℃(軟化)1H-NMR (CDCl3)δ1．16(3H，t，J=7．1Hz)，3．85(3H，s)，4．17(2H，q，J=7．1Hz)，5．05(2H，dd，J=1．0，6．4Hz)，5．09(2H，s)，6．48(1H，td，J=6．4，15．9Hz)，6．69(1H，td，J=1．0，15．9Hz)，7．03(2H，d，J=8．8Hz)，7．30(2H，d，J=8．5Hz)，7．40(2H，d，J=8．5Hz)，7．72-7．79(1H，m)，7．83(2H，d，J=8．8Hz)，7．97-8．03(1H，m)，8．16(1H，s)，8．27-8．36(1H，m)，8．69-8．74(1H，m)。
IR (KBr) cm-11717，1652，1570，1519，1305，1251，1225，1169。
實施例1214-氨基-2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-芐基-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例111的過程得到標(biāo)題化合物，收率57．4％。
淺棕色棱晶(氯仿-己烷)熔點115．1-115．6℃1H-NMR (CDCl3)δ3．85(3H，s)，4．94(2H，br)，5．39 (2H，s)，6．95(2H，d，J=8．8Hz)，7．24-7．37(3H，m)，7．47-7．52(2H，m)，7．69(2H，d，J=8．8Hz)。
IR (KBr) cm-13419，3322，3286，3259，1644，1600，1519，1251，1184，1021，839。
質(zhì)譜(m／z)307(M+)。
實施例1222-芐基-4-甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備(1)2-芐基-4-二甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向4-氨基-2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(60mg，0．20mmol)和三乙胺(80mg，0．79mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入甲磺酰氯(70mg，0．61mmol)，然后于40℃下加熱攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入氯仿。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑己烷／乙酸乙酯(1／1)]，由此得到標(biāo)題化合物(76mg，90．4％)。1H-NMR (CDCl3)δ3．55(6H，s)，3．86(3H，s)，5．43(2H，s)，6．70(2H，d，J=9．2Hz)，7．27-7．37(3H，m)，7．42-7．46(2H，m)，7．65-7．70(3H，m)。(2)2-芐基-4-甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向2-芐基-4-二甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(36mg，0．08mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)，然后室溫攪拌2小時。用冰冷卻下，將反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，加入水(30ml)然后用氯仿(20ml×2)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑并將殘余物(31mg)用氯仿-己烷結(jié)晶得到淺棕色針狀標(biāo)題化合物(26mg，86．9％)。
熔點195．0-195．5℃1H-NMR (CDCl3)δ3．13(3H，s)，3．86(3H，s)，5．40(2H，s)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，7．30-7．39(3H，m)，7．47-7．51(2H，m)，7．75(2H，d，J=8．8Hz)，8．02(1H，br)。
IR (KBr) cm-13151，1634，1599，1440，1250，1154，1021，835，770，753，700。
質(zhì)譜(m／z)385(M+)。
實施例1232-芐基-4-(3-異丙基脲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備向4-氨基-2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮(50mg，0．16mmol)的苯(2ml)的溶液中加入異氰酸異丙酯(0．1ml，1．02mmol)，然后于60℃攪拌17小時。蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑氯仿／甲醇(15／1)]。將粗品結(jié)晶(63mg)用氯仿-己烷重結(jié)晶得到無色針狀標(biāo)題化合物(56mg，87．7％)。
熔點200．2-201．0℃1H-NMR (CDCl3)δ1．15(3H，s)，1．18(3H，s)，3．85(3H，s)，3．92-4．07(1H，m)，5．38-5．52(3H，m)，6．93(2H，d，J=8．9Hz)，7．25-7．45(5H，m)，7．79(2H，d，J=8．9Hz)，8．31(1H，brs)，8．47(1H，s)。
IR (KBr) cm-13370，3283，1698，1624，1592，1517，1255，1175，1032，830，701。
質(zhì)譜(m／z)392(M+)。
實施例1244-氨基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例111的過程(于60℃攪拌40分鐘)得到標(biāo)題化合物(82mg，97．0％)。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點110．8-111．3℃1H-NMR (CDCl3)δ0．44-0．59(4H，m)，1．35-1．52(1H，m)，3．85(3H，s)，4．09(2H，d，J=7．3Hz)，4．95(2H，br)，6．68(1H，s)，6．95(2H，d，J=8．9Hz)，7．70(2H，d，J=8．9Hz)。
IR (KBr) cm-13455，3300，3261，3206，1641，1601，1575，1520，1420，1246，1239，1025，835。
質(zhì)譜(m／z)271(M+)。
實施例1252-環(huán)丙基甲基-4-(3-異丙基脲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-氨基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例123的過程得到標(biāo)題化合物，收率77．0％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點195．8-197．0℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．62(4H，m)，1．24(3H，s)，1．27(3H，s)，1．34-1．51(1H，m)，3．85(3H，s)，4．00-4．15(3H，m)，5．85(1H，brd，J=7．9Hz)，6．95(2H，d，J=8．9Hz)，7．81(2H，d，J=8．9Hz)，8．53(1H，s)，8．55(1H，brs)。
IR (KBr) cm-13324，1694，1622，1611，1591，1538，1516，1253，1175，1033，836。
質(zhì)譜(m／z)356(M+)。
實施例1262-環(huán)丙基甲基-4-甲磺酰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備(1)2-環(huán)丙基甲基-4-二甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用4-氨基-2-環(huán)丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例122-(1)的過程得到標(biāo)題化合物，收率90．1％。1H-NMR (CDCl3)δ0．43-0．63(4H，m)，1．33-1．49(1H，m)，3．57(6H，s)，3．87(3H，s)，4．13(2H，d，J=7．3Hz)，6．99(2H，d，J=8．6Hz)，7．71(2H，d，J=8．6Hz)，7．72(1H，s)。(2)2-環(huán)丙基甲基-4-甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮的制備用2-環(huán)丙基甲基-4-二甲磺?；被?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例122-(2)的過程得到標(biāo)題化合物，收率81．0％。
無色針晶(氯仿-己烷)熔點203．3-203．9℃1H-NMR (CDCl3)δ0．45-0．63(4H，m)，1．35-1．50(1H，m)，3．16(3H，s)，3．87(3H，s)，4．12(2H，d，J=7．3Hz)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，7．74(1H，s)，
7．75(2H，d，J=8．8Hz)，8．09(1H，br)。
IR (KBr) cm-13124，1641，1604，1583，1517，1448，1347，1253，1148，1025，864，833。
質(zhì)譜(m／z)349(M+)。
實施例1274-氨基甲?；?6-(3-氯-4-氟苯基)-2-肉桂基-2H-噠嗪-3-酮的制備用6-(3-氯-4-氟苯基)-2-肉桂基-4-乙氧羰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例38的過程得到標(biāo)題化合物，收率64．8％。
淺黃色針晶(甲醇)熔點211．0-212．0℃1H-NMR (DMSO-d6)δ5．05(2H，d，J=5．9Hz)，6．52(1H，td，J=5．9，15．8Hz)，6．68(1H，d，J=15．8Hz)，7．22-7．38(3H，m)，7．47(2H，d，J=6．9Hz)，7．55(1H，t，J=8．9Hz)，7．95-8．02(1H，m)，7．08-8．20(2H，m)，8．59(1H，s)，8．82(1H，brs)。
IR (KBr) cm-13306，3135，1705，1632，1578，1506，1407，1266，959，816，801，735。
質(zhì)譜(m／z)385(M+)，383(M+)。
實施例1284，5-二氫-2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備向2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮(50mg，0．16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入10％鈀炭(45mg)，然后于80℃氫化還原。14小時后，濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠制備色譜分離和純化[展開劑己烷／乙酸乙酯(1／1)]。然后用氯仿-己烷進(jìn)行結(jié)晶得到無色針狀標(biāo)題化合物(22mg，43．7％)。
熔點124．2-125．0℃
1H-NMR (CDCl3)δ0．926(3H，d，J=6．8Hz)，0．932(3H，d，J=6．8Hz)，2．07-2．24(1H，m)，2．82(3H，d，J=4．6Hz)，3．05-3．17(1H，m)，3．33-3．44(2H，m)，3．65-3．70(2H，m)，3．85(3H，s)，6．93(2H，d，J=9．0Hz)，7．36(1H，br)，8．24 (2H，d，J=9．0Hz)。
IR (KBr) cm-13392，3015，1675，1646，1515，1405，1364，1256，1177，1026。
質(zhì)譜(m／z)317(M+)。
實施例1292-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲硫基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備向2-環(huán)丙基甲基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮(133mg，0．40mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入Lawesson’s試劑(162mg，0．40mmol)，然后在氬氣下于85℃攪拌12小時。蒸除甲苯，將殘余物通過硅膠柱色譜分離和純化[硅膠6g，己烷／乙酸乙酯(4／1至2／1)]。用氯仿-乙酸乙酯結(jié)晶得到橙色針狀標(biāo)題化合物(109mg，78．4％)。
熔點178．0-178．5℃1H-NMR (CDCl3)δ0．47-0．63(4H，m)，1．40-1．47(1H，m)，3．39(3H，d，J=4．9Hz)，3．96(3H，s)，4．20(2H，d，J=7．3Hz)，7．03-7．08(1H，m)，7．61-7．64(1H，m)，7．68-7．72(1H，m)，9．26(1H，s)，12．34(1H，br)。
IR (KBr) cm-13111，1641，1548，1521，1506，1425，1289，1267，1117，1015。
質(zhì)譜(m／z)347(M+)。
實施例1302-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲硫基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備用2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮作為原料，重復(fù)實施例129的方法得到標(biāo)題化合物，收率27．7％。
橙色針晶(乙酸乙酯-乙醚)熔點116．0-116．6℃1H-NMR (CDCl3)δ1．00(6H，d，J=6．6Hz)，2．36(1H，sept．，J=6．8Hz)，3．38(3H，d，J=4．9Hz)，3．87(3H，s)，4．17(2H，d，J=7．3Hz)，7．00(2H，d，J=8．8Hz)，7．85(2H，d，J=9．0Hz)，9．28(1H，s)，12．40(1H，br)。
IR (KBr) cm-12960，1640，1544，1515，1503，1266，1249。
質(zhì)譜(m／z)331(M+)。
試驗1(對白介素-1β生產(chǎn)的抑制活性)將HL-60細(xì)胞在加入了10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培養(yǎng)液中培養(yǎng)4天直至融合。將培養(yǎng)液離心。棄除上清液，然后將細(xì)胞以1×106細(xì)胞／ml懸浮在加有3％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)液中，加入脂多糖至最終濃度為10μg／ml。將培養(yǎng)液以1ml／孔接種到20孔板上。以1μl／孔加入試驗化合物，然后培養(yǎng)3天。3天后，通過與未加試驗樣品的對照組產(chǎn)量相比較來測定各IC50值時的白介素-1β的量。部分代表性化合物的結(jié)果如表1所示。
表1對白介素-1β(IL-1β)生產(chǎn)的抑制活性 (對比化合物1) (對比化合物2) (對比化合物3)
從表1可以看出，與對比化合物相比，本發(fā)明的化合物具有極佳的IL-1β抑制活性，所述對比化合物公開于歐洲藥物化學(xué)雜志，14，53-60，1979，已知它們具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明的噠嗪衍生物(1)及其鹽對白介素-1β生產(chǎn)具有極佳的抑制活性，可用作藥物，例如免疫系統(tǒng)疾病、炎性疾病和局部缺血性疾病的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1．下式(1)所示的噠嗪衍生物或其鹽 其中R1表示低級烷氧基、低級烷硫基或鹵原子；R2表示氫原子、低級烷氧基、低級烷硫基或鹵原子；R3表示直鏈或支鏈的低級烷基或低級鏈烯基，所述烷基或鏈烯基可帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基、低級環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基甲酰基的取代基；R4表示羧基、低級烷氧羰基、取代或未取代的氨基甲?；?、取代或未取代的硫代氨基甲?；?、取代或未取代的氨基或取代或未取代的脲基；虛線表示4位和5位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
2．權(quán)利要求1所述的噠嗪衍生物或其鹽，其中，式(1)中4位和5位之間的碳-碳鍵是雙鍵。
3．權(quán)利要求1或2所述的噠嗪衍生物或其鹽，其中R1表示氟原子、低級烷氧基或低級烷硫基；R2表示氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
4．權(quán)利要求1-3中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽，其中R3表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含有2-9個碳原子的直鏈或支鏈低級鏈烯基，所述烷基和鏈烯基可以帶有一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵原子、氰基或低級環(huán)烷基的取代基；可帶有1-3個彼此獨立地選自鹵原子、硝基、氨基或芳族基團(tuán)取代的羰基氨基的取代基的苯基或吡啶基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、羥基低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷硫基苯基的取代基的氨基甲?；籖4表示羧基；低級烷氧羰基；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷基、芳族基團(tuán)或芳族基團(tuán)取代的低級烷基的取代基的氨基甲酰基或硫代氨基甲?；?；可帶有一個或多個彼此獨立地選自低級烷氧羰基、芳族基團(tuán)取代的低級烷氧羰基、酰基、低級烷基、芳族基團(tuán)取代的低級烷基或低級烷基磺酰基的取代基的氨基；或可以帶有一個或多個低級烷基作為取代基的脲基。
5．權(quán)利要求1所述的噠嗪衍生物或其鹽，所述化合物是2-異丁基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮、2-(環(huán)丙基甲基)-4-乙基氨基甲?；?6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮、2-(4-氯肉桂基)-4-乙氧羰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮或2-(4-氯肉桂基)-4-甲酰基氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2H-噠嗪-3-酮。
6．含有權(quán)利要求1-5中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
7．權(quán)利要求6所述的藥物，所述藥物是白介素-1β生產(chǎn)的抑制劑。
8．權(quán)利要求6所述的藥物，所述藥物是由于白介素-1β生產(chǎn)的激活所引起的疾病的預(yù)防劑或治療劑。
9．權(quán)利要求6所述的藥物，所述藥物是免疫系統(tǒng)疾病、炎性疾病、局部缺血性疾病、骨質(zhì)疏松或敗血癥的預(yù)防劑或治療劑。
10．權(quán)利要求6所述的藥物，所述藥物是風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或炎性結(jié)腸炎的預(yù)防劑或治療劑。
11．含有權(quán)利要求1-5中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽作為有效成分的白介素-1β生產(chǎn)抑制劑。
12．含有權(quán)利要求1-5中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽以及可藥用載體的藥物組合物。
13．權(quán)利要求1-5中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽作為藥物的用途。
14．治療由于白介素-1β生產(chǎn)的激活所引起的疾病的方法，該方法包括施用權(quán)利要求1-5中任意一項所述的噠嗪衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)所示的噠嗪衍生物或其鹽:其中R
文檔編號A61P29/00GK1291979SQ99803563
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月2日
發(fā)明者大口正夫, 京谷善德, 執(zhí)行洋陸, 吉崎榮男, 古志朋之, 北村崇博, 松田隆行, 尾田聰一, 幅田由利子, 小瀧京子 申請人:興和株式會社