專利名稱：新的噠嗪化合物及其用途的制作方法
新的卩達(dá)嗪化合物及其用途本申請是中國專利申請?zhí)?00780025590. 1，申請日2007年7月6日，發(fā)明名稱“新的噠嗪化合物及其用途”的分案申請。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒是屬于黃熱病毒科的一種有包膜、單鏈、正義RNA病毒。HCV主要在肝臟的肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。循環(huán)的HCV顆粒與肝細(xì)胞表面的受體結(jié)合，隨后進(jìn)入該細(xì)胞。一旦進(jìn)入到肝細(xì)胞中，HCV利用細(xì)胞內(nèi)所必需的結(jié)構(gòu)完成其本身的復(fù)制。Lindenbach，B. Nature. 436(7053) :932-8 (2005)。翻譯HCV基因組產(chǎn)生了一個(gè)約3011個(gè)氨基酸的單蛋白。然后，這個(gè)“多聚蛋白”通過病毒和細(xì)胞蛋白酶進(jìn)行蛋白水解并產(chǎn)生三個(gè)結(jié)構(gòu)(與病毒體有關(guān)的)蛋白和七個(gè)非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。HCV編碼兩個(gè)蛋白酶，即NS2半胱氨酸自身蛋白酶和NS3-4A絲氨酸蛋白酶。然后，所述NS蛋白動(dòng)員病毒基因組進(jìn)入到RNA復(fù)制復(fù)合物中，該復(fù)合物與重排的細(xì)胞質(zhì)膜有關(guān)。經(jīng)由病毒RNA依賴的NS5B的RNA聚合酶發(fā)生RNA復(fù)制，該聚合酶產(chǎn)生負(fù)鏈RNA的中間體。然后，所述負(fù)鏈RNA作為模板用于產(chǎn)生新的正鏈病毒基因組。新生的基因組隨后被翻譯，進(jìn)一步復(fù)制，或在新病毒顆粒中包裝。新病毒顆?？赡艹鲅窟M(jìn)入分泌途徑中，并在細(xì)胞表面釋放。HCV具有在被感染的個(gè)體中每天產(chǎn)生大約一萬億個(gè)顆粒的高速率的復(fù)制。由于缺少HCV RNA聚合酶的校對，HCV還具有特別高的突變率，即一個(gè)可以幫助它躲避宿主免疫應(yīng)答的因素?；谠贖CV分離物間的基因差異，將丙型肝炎病毒的種類分為在每一個(gè)基因型中含有若干亞型的六個(gè)基因型(1-6)。所述亞型基于它們的基因多樣性進(jìn)一步分解為準(zhǔn)種。HCV基因型的優(yōu)勢和分布在全世界變化。例如，在北美基因型Ia占據(jù)優(yōu)勢，隨后是lb、2a、2b和3a。在歐洲，基因型Ib是占據(jù)優(yōu)勢的，隨后是2a、2b、2c和3a。而發(fā)現(xiàn)在非洲幾乎全部為基因型4和5?；蛐驮谂R床上對于確定基于干擾素治療的潛在應(yīng)答以及該治療所需時(shí)間方面是至關(guān)重要的?；蛐虸和4與其它基因型(2、3、5和6)相比，對基于干擾素的治療應(yīng)答較低。用于基因型I和4的標(biāo)準(zhǔn)的基于干擾素治療的持續(xù)時(shí)間是48周，而用于基因型2和3的治療在24周內(nèi)結(jié)束。世界衛(wèi)生組織估計(jì)在全世界范圍內(nèi)有I. 7-2億人(全世界人口的3% )為慢性HCV感染者。大約75%的這些個(gè)體為在血漿中可檢測到HCVRNA的慢性感染。這些慢性載體處于發(fā)展為肝硬化和/或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)之中。在一項(xiàng)7-16年隨訪研究中，7-16%的患者發(fā)展為肝硬化、O. 7-1. 3%發(fā)展為肝細(xì)胞癌并且I. 3-3. 7%的患者死于與肝臟有關(guān)的疾病。目前,可應(yīng)用的僅有的可選治療為單獨(dú)或與利巴韋林組合使用干擾素α-2(或它的聚乙二醇形式)。但是，僅在約40%的患者中發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答，并且所述治療與嚴(yán)重的副作用有關(guān)。因此，存在著對有效的和選擇性的HCV抑制劑的迫切需求。相關(guān)公開包括美國專利(專利號(hào)4，914，108 ;4，988，707 ;4，990, 518 ；5，137，896 ;5，208，242 ;5，227，384 ;5，302，601 ;5，374，638 ;5，405，964 ;5，438，063 ；5，486，525 ;6，479，508);美國專利公開(公開號(hào)US2003/0108862A1)、加拿大專利(專利號(hào)2423800A1)、德 國專利(專利號(hào):4211474A1、4236026、4309969、4318813)、歐洲專利(專利號(hào)EP O 138 552A2、EP O 706 795A2、EP I 132 381 Al)、英國專利(專利號(hào)2158440A)、PCT 專利公開(公開號(hào)WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、W003/007945A1、WO 03/010140A2、WO 03/010141A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929、PCT-US2004/43112、PCT-BE2003/000117、PCT-US2005/26606)、Akamatsu，et al. “New Efficient Route for Solid-PhaseSynthesisof Benzimidazole Derivatives”，4 :475-483, J.COMB. CHEM. ,2002.BaginskiSG et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000 Jul 5 ；97 (14) :7981-6. Cleve et al.，“Derivate des Imidazo [4, 5_b]-und Imidazo [4. 5_c]pyridins，，, 747 :158-171, JUSTUSLIEBIGS ANNALEN DERCHEMICA，1971、Kiyama，et al.，“Synthesis and Evaluation ofNovel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists Imidazo[4,5-c]pyridineDerivatives with an Aromatic Substituent”，43(3) :450-60, CHEMPHARMBULL,1995、Mederski et al. , “Synthesis and Structural Assignment of Some N-substitutedImidazopyridine Derivatives”，48(48) :10549-58,TETRAHEDRON,1992、Yutilov et al.，23(1) :56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL，1989。此外，請參考 WO 05/063744。存在著對具有所需的抗HCV治療和/或預(yù)防特性的化合物的需求，該特性包括高效力、高度選擇性和高ロ服生物利用度(適合每天給藥一次或兩次)、低毒性(包括在hERG膜片鉗測定中的可取的表現(xiàn)、無肺通透性水腫、對QT間期沒有影響)、對谷胱甘肽加合物的形成有微小或沒有代謝激活作用、無基因毒性的跡象、無代謝更新和低血漿清除率、對抗HCV基因型(特別是Ia和lb、2、3和4)的廣譜效力、有效對抗HCV耐藥性突變(與臨床試驗(yàn)中的其它非核苷NS 5B抑制劑的耐藥圖譜的有限的重疊)以及與其它HCV治療劑例如干擾素和利巴韋林的相容性。所述安全性特征允許至少I年時(shí)間段的慢性給藥。發(fā)明概述根據(jù)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，提供具有式(I)的化合物以及它的鹽和溶劑化物。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含式(I)化合物和一種或多種脂肪酸，
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述脂肪酸為飽和或非飽和的C4-C24碳鏈的脂肪酸。
3.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述脂肪酸為癸酸、亞油酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕櫚酸或豆蘧酸。
4.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述脂肪酸為油酸。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中化合物(I)為8%重量，且油酸為92%重量。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中化合物(I)為20%重量，且油酸為80%重量。
7.權(quán)利要求I的藥物組合物，進(jìn)一步包含聚乙二醇，或短、中或長鏈甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，或聚乙二醇化短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種選自下述的表面活性劑聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氫化蓖麻油、聚山梨酯和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述脂肪酸為油酸，且所述表面活性劑為聚山梨酯。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含8%化合物(1)、87.4%油酸和4.6%聚山梨酯80。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含20%化合物(1)、76%油酸和4%聚山梨酯80。
12.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含8%化合物(1)、86.47%油酸、4. 6%聚山梨酯 80,0. 92% Aerosil 200 和 O. 01% BHT。
13.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含8%化合物(1)、85.55%油酸、4. 6%聚山梨酯 80、I. 84% Aerosil 200 和 O. 01% BHT。
14.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含10%的化合物(1)、84.55%的油酸、5.00%聚山梨酉旨 80,0. 35% BHA 和 O. 1% BHT。
15.權(quán)利要求9的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種選自下述的醇類乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400。
16.權(quán)利要求9的藥物組合物，以重量計(jì)，包含8%的化合物(1)、73.6%的油酸、9.2%聚山梨酯80和9. 2%乙醇。
17.藥物制劑，包含式(I)的化合物以及一種或多種選自癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕櫚酸和豆蘧酸的脂肪酸，
18.權(quán)利要求17的藥物制劑，包含油酸和聚山梨酯。
19.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中所述制劑為膠囊。
20.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中所述膠囊為硬殼膠囊。
21.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中所述膠囊為軟殼膠囊。
22.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中所述膠囊為軟殼明教膠囊。
23.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中所述膠囊為羥丙基甲基纖維素膠囊。
全文摘要
提供用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物和它的鹽以及溶劑化物。提供制備和配制化合物(1)的方法。
文檔編號(hào)A61P31/14GK102617571SQ20121009971
公開日2012年8月1日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日
發(fā)明者D·A·歐雷, R·歐利雅, S·S·邦迪, T·C·達(dá)爾, V·茲雅, W·C·特賽 申請人:K.U.勒芬研究和發(fā)展公司, 吉里德科學(xué)公司, 格哈德·皮爾斯廷格