專利名稱：治療潰瘍的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)以及大多數(shù)消化不良的組合物。特別是，本發(fā)明涉及具有胃保護(hù)活性以及抑制高胃酸分泌活性的組合物。
本領(lǐng)域已知的和市售的用于治療潰瘍的產(chǎn)物是具有抗酸分泌的化合物(酸分泌抑制劑)。參見例如“New Guide to Medicine & Drugs”Brit．Medical Assoc．Editor，1997，第108-109頁。具有較高治療作用的已知產(chǎn)物顯示高抗酸活性，并且用于急性和長期(6個(gè)月或更久)治療。這些產(chǎn)物的缺陷在于它們的胃保護(hù)活性(如果有的話)差。從實(shí)踐的角度來看，這就意味著胃保護(hù)作用不是最佳的，并且尤其會對長期治療造成不便。在這種情況下，由于胃粘膜衰弱導(dǎo)致的經(jīng)常出現(xiàn)的消化不良是值得注意的。
為了克服這些困難，本領(lǐng)域已知的是在所述藥物中加入其它具有胃保護(hù)活性的抗?jié)兯幬锴傲邢偎?、鉍鹽(例如檸檬酸鉍)和抗菌素。通過這種方式可以除去致潰瘍的病因。然而，這些組合在其耐受性方面通常是不能令人滿意的。例如，眾所周知，前列腺素在腸道引起副作用(腹瀉)；鉍鹽經(jīng)常會引起惡心和燒心感。抗菌素則引起不希望的胃腸道反應(yīng)。
因此，需要提供在潰瘍和胃消化不良治療中具有改善的治療特性和耐受性的組合物，這些組合物總體和局部地、特別是具有改善的胃保護(hù)活性同時(shí)具有抗酸分泌活性。
本申請人出人意料地和意外地發(fā)現(xiàn)了具有改善的治療活性和耐受性的抗?jié)兯幬锝M合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是藥物組合物，該組合物主要含有下列組分組分a)選自下列一組的一種或多種成分 在(A)類化合物中，R=H，OCH3，OCHF2；R1=CH3，OCH3；R2=H，CH3；R3=CH3，CH2-CF3，(CH2)3-OCH3；在(B)類化合物中，RI3和RI4彼此相同或不同，它們分別表示自由價(jià)、氫、-N=C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2；Y=S，N-RI6，C RI7RI8；X=O，S，N-RI1；RI2=H，CH3；n=0，1；Z=N-CN，N-SO2NH2，CH-NO2或 RI5=H，-NH-CH3，NH2；RI6、RI7、RI8、RI1彼此相同或不同，它們是氫、自由價(jià)；組分b)一種或多種含-ONO2官能團(tuán)的有機(jī)化合物或者一種或多種含-NO基團(tuán)的無機(jī)化合物或其混合物，所述化合物的特征在于它們是NO一氧化氮供體，即，當(dāng)它們在體外與血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板等接觸，并在37℃培養(yǎng)5分鐘后，能夠釋放出NO以激活cGMP的合成(環(huán)3’，5’(磷酸氫)鳥嘌呤核苷)，正如將在下面的詳細(xì)描述中進(jìn)行的特定實(shí)驗(yàn)所證實(shí)的那樣。
本發(fā)明組合物可以通過將組分a)和b)直接混合制得。
組分a)與b)之間的摩爾比可以在很寬的范圍內(nèi)變化，可以是1∶0．1至1∶5，優(yōu)選1∶0．5至1∶2。
對于組分a)來說，優(yōu)選的(A)類化合物是下列當(dāng)R=OCH3，R1=CH3，R2=CH3，R3=CH3時(shí)，奧美拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=OCHF2，R1=OCH3，R2=H，泮托拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=H，R2=H，R3=(CH2)3-OCH3，雷貝拉唑殘基；與雷貝拉唑類似，不同的是R3=CH2-CF3，蘭索拉唑殘基；對于組分a)來說，優(yōu)選的(B)類化合物是下列當(dāng)式(B)中X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=N-RI6(其中RI6=H)，RI3=H，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=CH3，n=1，RI5=-NH-CH3，Z=N-CN時(shí)，西咪替丁殘基；當(dāng)X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=S，RI3=-N=C(NH2)2，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=H，n=1，RI5=H，Z=(VIIA)時(shí)，乙溴替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是n=0，RI5=NH2并且Z=N-SO2NH2，法莫替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是RI3=-CH2-N(CH3)2，RI5=-NH-CH3并且Z=CH-NO2，尼唑替丁殘基；與尼唑替丁殘基類似，不同的是X=氧，Y=CRI7RI8(其中RI7是氫，RI8是自由價(jià))，RI4是自由價(jià)并與RI9形成雙鍵，雷尼替丁殘基。
還可以使用各種組分的一種或多種化合物的異構(gòu)體制備本發(fā)明組合物。
屬于(A)和(B)類的組分是按照“The Merck Index，第12版”(1996)所述方法制備的，在此，將其引入本文作為參考。
在組分a)的式(A)化合物中還包括具有下列分子內(nèi)環(huán)的化合物，它們可以通過在酸的含水介質(zhì)中處理其前體而獲得(參見“A Textbookof Drug Design and Development”，哈佛大學(xué)出版社(Harwoodacademic publisher)，1991，第140頁) 其中NAI和CAII分別是在式(A)的吡啶環(huán)1和2位的氮原子和碳原子，CB2和NB3分別是在咪唑環(huán)2和3位的碳原子和氮原子(咪唑環(huán)的1位是質(zhì)子氮)。
組分a)的式(A)和(B)化合物可以用其相應(yīng)的有機(jī)鹽或無機(jī)鹽替代，這些鹽是通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的反應(yīng)獲得的。合適的無機(jī)離子的實(shí)例如下鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；可以提及的有機(jī)鹽是馬來酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等。優(yōu)選含有硝酸鹽的組合物。
優(yōu)選的組分a)的化合物的鹽是那些相應(yīng)于優(yōu)選的式(A)或(B)化合物的鹽。
在本發(fā)明組合物中，上式化合物的鹽在每摩爾化合物中含有至少1摩爾陰離子。陰離子與化合物的摩爾比優(yōu)選是歸一的。當(dāng)分子中存在其它足以成鹽的堿性氨基(aminic)基團(tuán)時(shí)，可以得到具有較高摩爾比的鹽。
例如按照下述方法制備(A)和(B)類化合物與硝酸的鹽。
當(dāng)成鹽物質(zhì)是可溶于有機(jī)溶劑、優(yōu)選不含羥基的有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃等)中的游離堿或者其相應(yīng)鹽時(shí)，則通過將該物質(zhì)以優(yōu)選等于或大于10％w／v的濃度溶解在上述溶劑中，加入與化合物中存在的可成鹽氨基基團(tuán)相應(yīng)摩爾數(shù)的濃硝酸。硝酸優(yōu)選以同樣的溶劑稀釋。優(yōu)選在加入硝酸的過程中或者之后，將該混合物冷卻到20-0℃的溫度范圍。通常經(jīng)過濾回收產(chǎn)物并用溶劑洗滌。
相反，當(dāng)成鹽物質(zhì)溶解性不好，或者不是非常易溶于上述溶劑的鹽時(shí)，可以使用與羥基化溶劑的相應(yīng)混合物。這些羥基化溶劑的實(shí)例是甲醇、乙醇和水。在加入硝酸后，通過用非極性溶劑稀釋所得的混合物可以迅速產(chǎn)生沉淀。
當(dāng)原料與鹽酸成鹽時(shí)，可以向溶液中直接加入硝酸銀制備硝酸鹽。濾出氯化銀之后，將溶液濃縮并按照上述方法進(jìn)行處理，以回收硝酸鹽。
當(dāng)原料是鹽時(shí)，還可以通過用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀飽和溶液處理、或者用氫氧化鈉或氫氧化鉀稀溶液處理，以釋放出相應(yīng)的堿。然后用合適的有機(jī)溶劑(例如鹵代溶劑、酯、醚)萃取堿，之后將其干燥。將有機(jī)溶液蒸發(fā)，然后進(jìn)行上述制備，將堿溶解在乙腈或上述其它溶劑中。
對于組分b)來說，可以使用含有-ONO2基團(tuán)的有機(jī)化合物，例如在第11版《默克索引》(The Merck Index，1989)中所記載并按已知方法制備的下列化合物，例如在該同一參考文獻(xiàn)中提及的那些化合物，在此引入本文作為參考chlonitrate(3-氯-1，2-丙二醇二硝酸酯)(Merck No．2390)，分子式為C3H5ClN2O6，結(jié)構(gòu)式如下 丁四硝酯(1，2，3，4丁四醇四硝酸酯)(Merck No．3622)，分子式為C4H6N4O12，結(jié)構(gòu)式如下 甘露醇六硝酸酯(Merck No．5630)，分子式為C6H8N6O18，結(jié)構(gòu)式如下 尼可地爾(N-[2-(硝?；?乙基]-3-吡啶甲酰胺)(Merck No．6431)，分子式為C8H9N3O4，結(jié)構(gòu)式如下 硝酸甘油(1，2，3-丙三醇三硝酸酯)(Merck No．6528)，分子式為C3H5N3O9，結(jié)構(gòu)式如下 季戊四醇四硝酸酯(2，2-二[(硝?；?甲基]-1，3-丙二醇二硝酸酯)(Merck No．7066)，分子式為C5H8N4O12，結(jié)構(gòu)式如下 戊硝醇(2，2-二[(硝酰基)甲基]-1，3-丙二醇一硝酸酯)(Merck No．7094)，分子式為C5H9N3O10，結(jié)構(gòu)式如下 丙帕硝酯(2-乙基-2-二[(硝?；?甲基]-1，3-丙二醇二硝酸酯)(Merck No．7821)，分子式為C6H11N3O9，結(jié)構(gòu)式如下 磷酸三硝乙醇胺(磷酸2，2’，2”-硝?；掖既跛狨?(1∶2鹽)(Merck No．9682)，分子式為C6H18N4O17P2，結(jié)構(gòu)式如下 可以使用的其它含-ONO2基團(tuán)的化合物是在同樣是本申請人的PCT／EP申請98／03645中描述的前列腺素硝基衍生物。該專利申請的化合物及其制備方法均引入本文作為參考。
可以提及的含有-NO基團(tuán)的無機(jī)化合物是-堿金屬、堿土金屬或第Ⅲ族金屬的硝酸鹽，例如優(yōu)選硝酸鋁、硝酸鈉和硝酸鉀；-亞硝基鐵氰酸鹽，例如亞硝基鐵氰酸鈉(五(氰基-C)亞硝酰鐵(2-)二鈉)(Merck No．8600)，分子式為Na2[Fe(CN)5NO]。
如上所述，產(chǎn)生本發(fā)明結(jié)果的含有-ONO2基團(tuán)或-NO基團(tuán)的本發(fā)明組分b)必需滿足下文詳述的體外實(shí)驗(yàn)。
具體地說，該實(shí)驗(yàn)涉及當(dāng)將本發(fā)明所述NO供體例如硝酸甘油、尼可地爾、亞硝基鐵氰酸鹽等置于內(nèi)皮細(xì)胞(方法a)或血小板(方法b)中時(shí)，從該供體生成一氧化氮a)內(nèi)皮細(xì)胞將人臍靜脈細(xì)胞以1O3細(xì)胞／板的密度涂布在培養(yǎng)板上，與標(biāo)量濃度的NO供體(1-100微克／毫升)一起培養(yǎng)5分鐘。然后如下所述對培養(yǎng)基進(jìn)行分析(生理溶劑，例如臺羅德氏溶液)以測定生成NO的能力1)通過化學(xué)發(fā)光法測定一氧化氮；2)cGMP測定(環(huán)GMP，上面提及的Merck No．2715)。
對于化學(xué)發(fā)光分析來說，將100微升的量注入含有冰醋酸和碘化鉀的化學(xué)發(fā)光分析儀的反應(yīng)室中。在此條件下，培養(yǎng)基中存在的亞硝酸鹽／硝酸鹽轉(zhuǎn)化為NO，在NO與臭氧反應(yīng)后，通過所產(chǎn)生的光對NO進(jìn)行測定。如同在化學(xué)發(fā)光測量裝置中通常發(fā)生的那樣，所產(chǎn)生的光與所生成的NO的量成正比，并且可以用合適的化學(xué)發(fā)光分析儀的光電倍增管測定。
光電倍增管將入射光轉(zhuǎn)化為電壓，然后對其定量記錄。根據(jù)用標(biāo)量亞硝酸鹽濃度繪制的校準(zhǔn)曲線，可以定量測定所生成的NO濃度。例如，由100μM尼可地爾培養(yǎng)物產(chǎn)生約10μM的NO。
對于cGMP測定來說，將一部分培養(yǎng)基(100微升)以1000轉(zhuǎn)／20秒的速度離心。棄去上清液，用冰冷卻的磷酸鹽緩沖液(pH7．4)處理沉淀。通過特異性免疫酶促反應(yīng)物測定產(chǎn)生的cGMP含量。由該試驗(yàn)得到如下結(jié)果，即在這些試驗(yàn)條件下，含有各種待測NO-供體之一的培養(yǎng)物與相應(yīng)的不含NO供體的培養(yǎng)物相比，明顯引起cGMP的增加。例如，在與100μM亞硝基鐵氰酸鈉一起培養(yǎng)后，cGMP的值比僅僅含載體而不含NO供體的培養(yǎng)物得到的cGMP值增加約20倍。
b)血小板使用按照Radomski等所述類似的方法(Br．J．Pharmacol．92，639-1987)制備的、經(jīng)洗滌過的人血小板。將每份0．4毫升的各等分試樣與標(biāo)量濃度的NO-供體(1-100微克／毫升)一起培養(yǎng)5分鐘。然后對于用內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的分析來說，如前段所述，通過用化學(xué)發(fā)光法和cGMP法測定一氧化氮，對培養(yǎng)基(例如臺羅德氏溶液)進(jìn)行分析以測定生成NO的能力。對于化學(xué)發(fā)光法測定來說，在此同樣的是，根據(jù)用標(biāo)量亞硝酸鹽濃度繪制的校準(zhǔn)曲線，可以定量測定所生成的NO濃度。例如，由100μM尼可地爾培養(yǎng)物產(chǎn)生約35μM的NO。
對于cGMP測定來說，在同樣的試驗(yàn)條件下，含有各種待測NO-供體之一的培養(yǎng)物與相應(yīng)的不含NO供體的培養(yǎng)物相比，明顯引起cGMP的增加。例如，在與100μM亞硝基鐵氰酸鈉一起培養(yǎng)后，cGMP的值比僅僅含載體而不含NO供體的培養(yǎng)物得到的cGMP值增加約30倍。
由所述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出如下結(jié)論正如所用特定實(shí)驗(yàn)測定的那樣，當(dāng)本發(fā)明的所有NO-供體與內(nèi)皮細(xì)胞或血小板一起培養(yǎng)5分鐘后，它們能夠產(chǎn)生NO，并以濃度依賴的方式活化cGMP的合成。
目前出人意料地發(fā)現(xiàn)，與上述提及的已知組合相比，本發(fā)明組合物可以全面改善構(gòu)成組分a)的化合物的藥理-毒理學(xué)特性、在潰瘍和胃消化不良治療中增加治療功效及其全身和局部耐受性，以及改善胃保護(hù)活性。
可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)、用常規(guī)的賦形劑，將本發(fā)明組合物配制成相應(yīng)的藥物組合物；參見例如“Remington’s PharmaceuticlSciences 15a Ed．”。
本發(fā)明組合物可以經(jīng)口、非腸道或經(jīng)皮給藥。組分b)通?？梢耘c組分a)同時(shí)給藥、先于或后于組分a)給藥。組分a)的(A)和(B)化合物的劑量是這些化合物的常規(guī)劑量。
通過將本發(fā)明的藥物組合物與常規(guī)的胃保護(hù)劑結(jié)合得到的本發(fā)明組合物是本發(fā)明的另一目的。例如可以提及的是前列腺素、鉍鹽、抗胃腸粘膜致病微生物的活性抗菌素。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物的胃保護(hù)活性非常高。這使得已知胃保護(hù)活性藥物與本發(fā)明化合物或其制劑結(jié)合使用時(shí)，可以避免已知胃保護(hù)活性藥物的不希望的作用。實(shí)際上，以本發(fā)明的聯(lián)合用藥形式使用的已知胃保護(hù)活性劑的用量低于已知的用量，并且不會引起不希望的副作用。本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以容易地確定與本發(fā)明藥物組合物結(jié)合的常規(guī)胃保護(hù)劑的最大用量，因?yàn)檫@是與已知胃保護(hù)劑通常的副作用不存在相應(yīng)的。在任何情況下，用于本發(fā)明聯(lián)合給藥的常規(guī)胃保護(hù)劑的用量低于本領(lǐng)域所述聯(lián)合給藥中的用量。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1藥物組合物。
由下述組分制備混合物組分a) 西咪替丁50克組分b) KNO320克然后稱取相應(yīng)于70毫克／公斤用量的該混合物，一次或者分多次給動物施用。
藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2急性毒性以2％w／v羧甲基纖維素水懸浮液的形式，給10只各重20克的一組大鼠單次口服施用相當(dāng)于280毫克／公斤劑量的實(shí)施例1組合物。
對這些實(shí)驗(yàn)動物監(jiān)測14天。該組動物中沒有一只觀察到中毒癥候。
實(shí)施例3抗?jié)兓钚愿鶕?jù)A．Robert等所述試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯節(jié)兓钚赃M(jìn)行評價(jià)(“前列腺素對大鼠的細(xì)胞保護(hù)作用。預(yù)防由乙醇、HCl、NaOH、高滲NaCl和熱損傷引起的胃壞死”，Gastroenterology 77，433-43 1979)。
使每組10只的三組大鼠從前一天晚上開始空腹，在喂入無水乙醇(1毫升)前15分鐘，口服-5毫升／公斤2％的羧甲基纖維素水懸浮液。-50毫克／公斤劑量的5毫升／公斤西咪替丁的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。-70毫克／公斤劑量的5毫升／公斤實(shí)施例1組合物的2％的羧甲基纖維素水懸浮液。
1小時(shí)后，將動物處死，并對胃損傷的發(fā)生率進(jìn)行評價(jià)。所得結(jié)果記載于表1中，該結(jié)果表明與西咪替丁相比，西咪替丁與硝酸鉀組合顯示了改善的胃保護(hù)活性。
表權(quán)利要求
1．藥物組合物，該組合物含有下列組分組分a)選自下列一組的一種或多種成分 在(A)類化合物中，R=H，OCH3，OCHF2；R1=CH3，OCH3；R2=H，CH3；R3=CH3，CH2-CF3，(CH2)3-OCH3；在(B)類化合物中，RI3和RI4彼此相同或不同，它們分別表示自由價(jià)、氫、-N=C(NH2)2、-CH2-N(CH3)2；Y=S，N-RI6，C RI7RI8；X=O，S，N-RI1；RI2=H，CH3；n=0，1；Z=N-CN，N-SO2NH2，CH-NO2或 RI5=H，-NH-CH3，NH2；RI6、RI7、RI8、RI1彼此相同或不同，它們是氫、自由價(jià)；組分b)一種或多種含-ONO2官能團(tuán)的有機(jī)化合物或者一種或多種含-NO基團(tuán)的無機(jī)化合物或其混合物，所述化合物的特征在于它們是NO一氧化氮供體，即，當(dāng)它們在體外與血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板等接觸，并在37℃培養(yǎng)5分鐘后，能夠釋放出NO以激活cGMP的合成(環(huán)3’，5’-(磷酸氫)鳥嘌呤核苷)。
2．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中組分a)與b)之間的摩爾比為1∶0．1至1∶5，優(yōu)選1∶0．5至1∶2。
3．權(quán)利要求1-2的藥物組合物，其中組分a)的化合物是下列化合物-式(A)化合物R=OCH3，R1=CH3，R2=CH3，R3=CH3，奧美拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=OCHF2，R1=OCH3，R2=H，泮托拉唑殘基；與奧美拉唑類似，不同的是R=H，R2=H，R3=(CH2)3-OCH3，雷貝拉唑殘基；與雷貝拉唑類似，不同的是R3=CH2-CF3，蘭索拉唑殘基；-式(B)化合物X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=N-RI6(其中RI6=H)，RI3=H，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=CH3，n=1，RI5=-NH-CH3，Z=N-CN，西咪替丁殘基；當(dāng)式(B)中X=N-RI1(其中RI1是自由價(jià))，Y=S，RI3=-N=C(NH2)2，RI4是自由價(jià)并與RI1形成雙鍵，RI2=H，n=1，RI5=H，Z=(VIIA)時(shí)，乙溴替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是n=O，RI5=NH2并且Z=N-SO2NH2，法莫替丁殘基；與乙溴替丁類似，不同的是RI3=-CH2-N(CH3)2，RI5=-NH-CH3并且Z=CH-NO2，尼唑替丁殘基；與尼唑替丁殘基類似，不同的是X=氧，Y=C RI7RI8(其中RI7是氫，RI8是自由價(jià))，RI4是自由價(jià)并與RI8形成雙鍵，雷尼替丁殘基。
4．權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其中使用各種組分的一種或多種化合物的異構(gòu)體。
5．權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中在組分a)的式(A)化合物中還包括具有下列分子內(nèi)環(huán)的化合物，它們可以通過在酸的含水介質(zhì)中處理其前體而獲得 其中NAI和CAII分別是在吡啶環(huán)1和2位的氮原子和碳原子，CB2和NB3分別是在咪唑環(huán)2和3位的碳原子和氮原子。
6．權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其中組分a)的式(A)和(B)化合物可以用其相應(yīng)的有機(jī)鹽或無機(jī)鹽替代。
7．權(quán)利要求6的藥物組合物，其中含有硝酸鹽。
8．權(quán)利要求6的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求3的式(A)或(B)化合物的鹽。
9．權(quán)利要求6-8的藥物組合物，其中所述化合物的鹽在每摩爾化合物中含有至少1摩爾陰離子。
10．權(quán)利要求1-9的藥物組合物，其中可用于組分b)的含有-ONO2基團(tuán)的有機(jī)化合物選自3-氯-1，2-丙二醇二硝酸酯，丁四硝酯，甘露醇六硝酸酯，尼可地爾，硝酸甘油，季戊四醇四硝酸酯，戊硝醇，丙帕硝酯，磷酸三硝乙醇胺，前列腺素硝基衍生物。
11．權(quán)利要求1-9的藥物組合物，其中可用于組分b)的含有-NO基團(tuán)的無機(jī)化合物選自堿金屬、堿土金屬或第Ⅲ族金屬的硝酸鹽和亞硝基鐵氰酸鹽。
12．權(quán)利要求11的藥物組合物，其中硝酸鹽是硝酸鈉和硝酸鉀。
13．前述權(quán)利要求的藥物組合物，配制成經(jīng)口、非腸道、經(jīng)皮給藥的形式。
14．權(quán)利要求13的藥物組合物，其中組分b)與組分a)同時(shí)給藥或者先于或后于組分a)給藥。
15．用作藥物的權(quán)利要求1-14的藥物組合物。
16．權(quán)利要求1-14的藥物組合物在制備治療和預(yù)防潰瘍和消化不良復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
17．權(quán)利要求15-16的應(yīng)用，其中組分a)的(A)和(B)化合物的劑量是這些化合物的常規(guī)劑量。
18．藥物組合物，可以通過將權(quán)利要求1-14的組合物與常規(guī)的胃保護(hù)劑結(jié)合制得。
19．權(quán)利要求18的組合物，其中常規(guī)的胃保護(hù)劑選自前列腺素、鉍鹽和抗菌素。
20．權(quán)利要求18-19的藥物組合物在制備治療和預(yù)防潰瘍和消化不良復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
用于治療和預(yù)防潰瘍以及消化不良復(fù)發(fā)的藥物組合物,該組合物主要含有下列組分a)和b):組分a):一種或多種選自常規(guī)抗?jié)儺a(chǎn)品的組分;組分b):含－ONO
文檔編號A61K31/426GK1291896SQ99803531
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月5日
發(fā)明者P·德爾索達(dá)托 申請人:尼科克斯公司