土大黃苷在治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地涉及土大黃苷在治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性炎癥性腸病，與克羅恩病統(tǒng)稱(chēng)為炎癥性腸病，主要發(fā)作于結(jié)腸粘膜和粘膜下層，病變多從直腸開(kāi)始，逆向發(fā)展累及全結(jié)腸甚至末端回腸，病灶呈連續(xù)性彌漫性分布。UC臨床主要表現(xiàn)為腹痛、持續(xù)腹瀉、粘液膿血樣并伴有發(fā)熱、腹脹、里急后重等全身癥狀，可發(fā)生于各年齡層，但以20-40歲的中青年為主，易復(fù)發(fā)，且有一些并發(fā)癥，如腸穿孔、肛瘺、結(jié)腸癌和感染性休克等。UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是多因素相互作用所致，主要有環(huán)境、免疫、遺傳、微生物以及生活方式等。目前臨床治療UC的藥物主要有以下幾類(lèi):氨基酸水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、免疫抑制類(lèi)以及抗生素類(lèi)等。這些藥物有一定的效果，但是長(zhǎng)期服用副作用大、毒性大、停藥易復(fù)發(fā)。新興藥物有生物制劑等，通過(guò)平衡腸道菌群達(dá)到治療UC的目的，治療效果不錯(cuò)，但其價(jià)格昂貴，需長(zhǎng)期服用，使用成本偏高。因此，開(kāi)發(fā)療效確切、副作用小、成本低廉的UC治療藥物很有必要。
[0003]大黃又名川軍，是中醫(yī)中常用藥材，味苦性寒，具疏導(dǎo)腸道、通便去結(jié)等功效。土大黃苷是主要從大黃屬植物中分離得到的一種二苯乙烯類(lèi)單體化合物，現(xiàn)代藥理研究表明，土大黃苷具有降血糖、抗血栓、抗過(guò)敏、抗腫瘤、降血脂、抗炎、抗氧化、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性。本發(fā)明人通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，土大黃苷具有較強(qiáng)的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎活性，具有開(kāi)發(fā)成適合臨床使用的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物的潛力和價(jià)值。目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道將土大黃苷應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。本發(fā)明的目的就是提供一種以土大黃苷為主要成分的藥物及其在治療潰瘍性結(jié)腸炎中應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)局限，提供一種療效確切、毒副作用較小、成本低廉的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。具體地涉及一種以土大黃苷為主要成分的藥物及其在治療潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明首先公開(kāi)了土大黃苷的醫(yī)療新用途，即在治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明還提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，具體它是由有效劑量的土大黃苷為活性成分，加上要學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
[0007]進(jìn)一步地，土大黃苷在所述藥劑中的質(zhì)量百分比為5-55%。
[0008]更進(jìn)一步地，土大黃苷在所述藥劑中的質(zhì)量百分比為15-35%。
[0009]所述藥學(xué)上可接受的載體為各種藥學(xué)上常用的輔料和/或賦形劑，包括(但不限于)糖類(lèi)(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素)，黃蓍膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸和硬脂酸鎂)，硫酸鈣，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化劑(如Tween)，潤(rùn)濕劑(如月桂基硫酸鈉)，著色劑，調(diào)味劑，壓片劑、穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無(wú)熱原水，等滲鹽溶液和磷酸鹽緩沖液等；該載體可根據(jù)需要提高配方的穩(wěn)定性、活性及生物有效性等，或在口服的情況下產(chǎn)生可接受的口感或氣味。
[0010]本發(fā)明的藥物制劑可以按照藥劑學(xué)上的通用方法制成任何常規(guī)的形式，包括口服制劑和注射制劑。所述口服制劑優(yōu)選的是片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、糖漿劑、湯劑和膠囊劑；更優(yōu)選為片劑、顆粒劑、丸劑和膠囊劑。
[0011]本發(fā)明藥物制劑中所使用的土大黃苷可以采用現(xiàn)有技術(shù)從繆科大黃屬植物中提取分離，也可以直接從市面上進(jìn)行購(gòu)買(mǎi)。進(jìn)一步地，所述土大黃苷可以使用其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽代替。
[0012]本發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，土大黃苷在25-100mg/kg劑量范圍內(nèi)均可改善由葡聚糖硫酸鈉(DSS，分子量5000)誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)土大黃苷對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用可能與土大黃苷的免疫調(diào)節(jié)和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)?？傊链簏S苷表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的活性，具備開(kāi)發(fā)成相應(yīng)臨床藥物的潛力和前景。此外，本發(fā)明實(shí)驗(yàn)材料來(lái)源于植物，原植物分布范圍廣，成本低，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
[0013]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0014]以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【附圖說(shuō)明】
[0015]圖1不同劑量的土大黃苷對(duì)各組小鼠結(jié)腸HE染色結(jié)果。
[0016]圖2A不同劑量的土大黃苷對(duì)DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體重的影響。
[0017]圖2B不同劑量的土大黃苷對(duì)DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度的影響。
[0018]圖3不同劑量的土大黃苷對(duì)各組小鼠結(jié)腸組織中ΜΡ0含量的影響。
[0019]圖4A 土大黃苷對(duì)ConA誘導(dǎo)的脾細(xì)胞增殖的影響。
[0020]圖4B 土大黃苷對(duì)LPS誘導(dǎo)的脾細(xì)胞增殖的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0021]實(shí)施例1
[0022]土大黃苷對(duì)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的作用。
[0023]實(shí)驗(yàn)用藥先用2%吐溫-80溶解，再用0.5% CMC-Na配制成混懸液，分為高、中及低劑量(100，50和25mg/kg)。進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)研究。本實(shí)驗(yàn)采用DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型。方法操作較為方便，損傷也易于復(fù)制，而且其臨床表現(xiàn)及病理特征更接近于人類(lèi)潰瘍性結(jié)腸炎，且可以通過(guò)選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥濃度，給藥時(shí)間以及藥品相對(duì)分子量或含硫量，甚至動(dòng)物種系來(lái)實(shí)現(xiàn)可控。
[0024]1、材料與儀器
[0025]清潔級(jí)C57BL/6小鼠，雌性，18_22g，購(gòu)于揚(yáng)州大學(xué)比較醫(yī)學(xué)中心。質(zhì)量合格證編號(hào):Ν0.201502346ο實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，每2天更換一次墊料，適應(yīng)性飼養(yǎng)7天，實(shí)驗(yàn)期間自由飲水和進(jìn)食。飼養(yǎng)環(huán)境溫度為22±2°C，相對(duì)濕度為60%，每天12小時(shí)光照和12小時(shí)黑夜循環(huán)。DSS(葡聚糖硫酸鈉，MW36000-50000，MP B1medicals, LOT NO:M8667)、吐溫-80(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20090526)、羧甲基纖維素鈉(CMC_Na，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20111021)、ΜΡ0試劑盒(南京建成生物工程研究所，批號(hào) 20150417)、RMPI Medium 1640 培養(yǎng)基(Gibco，批號(hào) 1371024)、胎牛血清(B1logicalIndustries，批號(hào) 1418110)、MTT(B1sharp 公司)、DMS0(美國(guó) AMRESC0 公司)、刀豆蛋白A (ConA, sigma 公司)、脂多糖(LPS，B1sharp 公司)、環(huán)抱霉素 A(CsA，Gene Operat1n)。
[0026]2、實(shí)驗(yàn)方法
[0027]利用分子量為5kD，濃度為4%的葡聚糖硫酸鈉(DSS)自由飲用7天，純凈水自由飲用2天誘導(dǎo)BALB/C小鼠得急性潰瘍性結(jié)腸炎，建立急性潰瘍性結(jié)腸炎模型。每隔一天更換新鮮的DSS溶液。正常組與DSS模型組灌胃給以相應(yīng)體積的CMCNa溶液，土大黃苷給藥組