升麻素在制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥保健品領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種升麻素的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】 陽(yáng)002] 潰瘍性結(jié)腸炎扣Icerativecolitis,UC)是發(fā)生于結(jié)腸的慢性、反復(fù)發(fā)作的炎癥 性腸?。↖nflammatcxryboweldisease,IBD)。臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、黏液脈血便、腹痛。主 要并發(fā)癥有：出血、腸穿孔、肛?cái)_、腸梗阻、結(jié)腸癌和感染性休克等。
[0003] 目前治療UC的西藥主要有氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類W及免疫抑制劑。效果都 不很理想，且副作用大，不易長(zhǎng)期使用。柳氮橫胺化晚（SAS巧是目前臨床最常用的西藥，適 用于中度、輕度和慢性UC患者?？诜笤谀c內(nèi)分解為橫胺化晚及5-氨基水楊酸。對(duì)結(jié)腸 腸壁組織有特別親和力，起到抗炎作用?？诜ASP后有10%~40%的患者出現(xiàn)惡屯、、消化 不良、頭痛、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)，偶有引起關(guān)節(jié)痛、皮疹、蛋白尿及膜腺炎等，多數(shù)不良 反應(yīng)都?xì)w因于SASP的橫胺化晚部分。
[0004] 升麻素（Cimi化gin)是主要存在于中藥防風(fēng)中的一種色原酬類成分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的旨在提供一種升麻素的新的醫(yī)藥用途。
[0006] 具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種升麻素在制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品中的 應(yīng)用。
[0007] 在一優(yōu)選例中，所述升麻素是作為唯一的活性成分用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的 藥物或食品。
[0008] 本發(fā)明各個(gè)方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得W詳盡描述。通過(guò)下文W及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢(shì)將更為明顯。
【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖1-圖4體現(xiàn)升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用：
[0010] 圖1體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體重的影響；
[0011] 圖2體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠血便發(fā)生率的影響；
[0012] 圖3體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度的影響；
[0013] 圖4體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織病理?yè)p傷的影響。
[0014] (圖中：曰表示正常對(duì)照組，b表示模型對(duì)照組，C表示升麻素組）
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明的問(wèn)世部分是基于運(yùn)樣一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)：升麻素可W明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎 小鼠的體重減輕、血便、結(jié)腸縮短和組織病理?yè)p傷等癥狀，因此，升麻素可用于制備防治腸 炎，特別是潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品。
[0016] 進(jìn)而，本發(fā)明提供了升麻素在制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的升麻素的分子式：CieHiA，分子量：306. 31，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]
[0019] 本發(fā)明的升麻素可通過(guò)商業(yè)途徑從成都曼斯特生物科技有限公司、上海源葉生物 科技有限公司等處購(gòu)買(mǎi)獲得。其純度均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。升麻素的純度W>98%最佳。
[0020] 本發(fā)明的升麻素可W單獨(dú)使用或W藥物組合物的形式使用。藥物組合物包括作為 活性成分的本發(fā)明的升麻素及可藥用載體。較佳地，本發(fā)明的藥物組合物含有0. 1-99.9% 重量百分比的作為活性成分的本發(fā)明的升麻素。"可藥用載體"不會(huì)破壞本發(fā)明的升麻素的 藥學(xué)活性，同時(shí)其有效用量，即能發(fā)揮藥物載體作用時(shí)的用量對(duì)人體無(wú)毒。
[0021] 所述可藥用載體包括但不限于：軟憐脂、硬脂酸侶、氧化侶、離子交換材料、自乳化 藥物傳遞系統(tǒng)、吐溫或其他表面活化劑、血清蛋白、緩沖物質(zhì)如憐酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、 水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、憐酸氨二鋼、憐酸氨鐘、氯化鋼、鋒鹽、娃酸儀、飽和脂肪酸 部分甘油醋混合物等。
[0022] 其他常用的藥物輔料如粘合劑（如微晶纖維素）、填充劑（如淀粉、葡萄糖、無(wú)水乳 糖和乳糖珠粒）、崩解劑（如交聯(lián)PVP、交聯(lián)簇甲基淀粉鋼、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、低取代徑 丙基纖維素）、潤(rùn)滑劑（如硬脂酸儀）W及吸收促進(jìn)劑、吸附載體、香味劑、甜味劑、賦形劑、 稀釋劑、潤(rùn)濕劑等。
[0023] 本發(fā)明的升麻素W及其藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備并可W通過(guò)腸道或 非腸道或局部途徑給藥?？诜苿┌z囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏 劑等；非腸道給藥制劑包括注射液等；局部給藥制劑包括霜?jiǎng)①N劑、軟膏劑、噴霧劑等。優(yōu) 選為口服制劑。
[0024] 本發(fā)明的升麻素W及其藥物組合物的給藥途徑可W為口服、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)肌肉或 皮下、皮膚粘膜、靜脈、尿道、陰道等。
[0025]除了制成藥劑之外，亦可在本發(fā)明的升麻素中加入抗氧化劑、色素、酶制劑等各種 食品添加劑，按本領(lǐng)域的常規(guī)方法制成保健食品。
[00%] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按 重量計(jì)。
[0027]除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0028] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺蒞任意組合。本專利說(shuō)明書(shū)所掲 示的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所掲示的各個(gè)特征，可W任何可提供相 同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所掲示的特征僅為均等或相似 特征的一般性例子。 陽(yáng)029] 實(shí)施例1 :
[0030] 1、實(shí)驗(yàn)材料
[0031] 1. 1藥材
[0032] 升麻素（CAS:37921-38-3,分子量306. 31，HPLC純度>98%，由成都曼斯特生 物科技有限公司生產(chǎn)）；葡聚糖硫酸鋼值SS，CAS:9011-18-1，麗36-50kDa，由美國(guó)MP Biomedicals公司生產(chǎn)）。
[0033] 1. 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0034] 體重20±2g的C57化/6雌性小鼠（8周），由上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、提供， 動(dòng)物合格證號(hào)：SYXK(滬）2009-0069。置于常規(guī)飼養(yǎng)環(huán)境，自由進(jìn)食和飲水。
[0035] 2、實(shí)驗(yàn)方法
[0036] 2. 1潰瘍性結(jié)腸炎模型的建立
[0037]選擇體重均一的巧7BL/6雌性小鼠（20 ± 2g)，采用國(guó)際通用的潰瘍性結(jié)腸炎造模 方法（Gastroenterology2002, 123:256-70;PLoSOne2012, 7:636075)，在研究開(kāi)始階段， 使小鼠自由進(jìn)食和飲水，在初期適應(yīng)階段后，將水換成4% (w/v)的DSS，自由飲用7天，W 引起潰瘍性結(jié)腸炎。
[0038]2. 2分組及給藥方法
[0039] 正常對(duì)照組：10只，給予正常飲食。 W40] 模型對(duì)照組：10只，給予4%DSS溶液自由飲用7天。
[0041] 升麻素組：1〇只，給予4%DSS溶液的同時(shí)灌胃給予升麻素巧Omg/kg)連續(xù)7天。
[0042] 實(shí)驗(yàn)期間，每天新鮮制備劑量制劑，用0. 5%的簇甲基纖維素鋼溶解，并在制備1 小時(shí)內(nèi)使用。
[0043] 2. 3腸炎的評(píng)估 W44] 腹瀉、血便、組織病理分析等均參考前期研究發(fā)表論文（PLoS化e2012, 7:e36075JWiarmacolExpllier2013, 345:473-82)所述的方法。實(shí)驗(yàn)期間每天記 錄體重變化、腹瀉及血便癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后麻醉并頸椎脫白處死小鼠，打開(kāi)腹腔，取出結(jié)腸， 測(cè)量從盲腸到直腸的結(jié)腸長(zhǎng)度。并取末端結(jié)腸做組織切片，進(jìn)行H&E染色，對(duì)H&E染色結(jié) 腸標(biāo)本進(jìn)行病理評(píng)分：（1)炎癥細(xì)胞的滲出評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：〇分-黏膜固有層內(nèi)有極少量炎癥細(xì) 胞，1分-黏膜固有層內(nèi)有較多的炎癥細(xì)胞或黏膜固有層內(nèi)的炎癥細(xì)胞增多，2分-炎癥細(xì) 胞擴(kuò)散至黏膜下層，3分-全層均有炎癥細(xì)胞滲出；（2)組織損壞評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分-無(wú)黏膜損 傷，1分-非連續(xù)的黏膜上皮損壞，2分-表層黏膜糜爛，3分-廣泛的黏膜破損并向腸壁深 層擴(kuò)展。將炎癥細(xì)胞的滲出計(jì)分和組織損壞計(jì)分相加，計(jì)算出組織病理評(píng)分（1-6分）。
[0045] 2. 4統(tǒng)計(jì)分析
[0046] 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均重復(fù)3次，結(jié)果W平均值+標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS16. 0統(tǒng)計(jì)軟 件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用單向方差分析的ne-wayAN0VA)及LSD檢驗(yàn)，P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有 顯著性。
[0047]3、結(jié)果
[0048] 3. 1對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體重的影響
[0049] 圖1體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體重的影響，由圖1可見(jiàn)：正常對(duì)照組小鼠 的體重增加了0. 9+0. 8%，模型組小鼠的體重減輕了8. 2+0. 9%，升麻素組小鼠的體重減 輕了4. 4+0. 6% ;進(jìn)一步說(shuō)明升麻素能顯著抑制DSS引起的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的體重下降 (P<0. 01)。
[0050] 3. 2對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠血便發(fā)生率的影響
[0051] 圖2體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠血便發(fā)生率的影響，由圖2可見(jiàn)：正常對(duì) 照組小鼠無(wú)血便發(fā)生，模型組小鼠的血便發(fā)生率為96. 7 ± 5. 8%，升麻素組小鼠的血便發(fā)生 率為56. 7+5. 8% ;進(jìn)一步說(shuō)明升麻素能顯著減少DSS引起的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的血便率 (P<0. 01)。
[0052] 3. 3對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度的影響
[0053] 圖3體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度的影響，由圖3可見(jiàn)：正常對(duì)照組 小鼠無(wú)結(jié)腸縮短發(fā)生，模型組小鼠的結(jié)腸縮短率為35. 3 + 0. 6%，升麻素組小鼠的結(jié)腸縮短 率為22. 2 + 0. 4% ;進(jìn)一步說(shuō)明升麻素能顯著改善DSS引起的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的結(jié)腸縮 短癥狀（P<〇. 05)。
[0054] 3. 4對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織病理的影響 陽(yáng)化5] 模型組小鼠的結(jié)腸組織為典型炎癥黏膜表現(xiàn)，黏膜、黏膜下層甚至肌層大量炎性 細(xì)胞浸潤(rùn)，組織結(jié)構(gòu)素亂、斷裂，黏膜下層出血、水腫，毛細(xì)血管擴(kuò)張；升麻素組小鼠的結(jié) 腸組織病變減輕，潰瘍愈合，黏膜下層出血減輕。圖4體現(xiàn)了升麻素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小 鼠結(jié)腸組織的損傷修復(fù)作用。由圖4可見(jiàn)：正常對(duì)照組小鼠計(jì)分為0,模型組小鼠計(jì)分為 5. 7 + 0. 3%，升麻素組小鼠計(jì)分為4. 6 + 0. 4%，與模型組相比，差異有顯著性（P<0. 01)。說(shuō) 明升麻素可W顯著減輕結(jié)腸黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和組織病理?yè)p傷癥狀（P<〇. 01)。
[0056] 綜上研究結(jié)果表明：升麻素可W明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的體重下降、血便發(fā) 生率、結(jié)腸縮短率、W及組織病理?yè)p傷癥狀。
[0057] 本發(fā)明所設(shè)及的多個(gè)方面已做如上闡述。然而，應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明精神 之前提下，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可對(duì)其進(jìn)行等同改變和修飾，所述改變和修飾同樣落入本申請(qǐng) 所附權(quán)利要求的覆蓋范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 升麻素在制備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品中的應(yīng)用。2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述升麻素是作為唯一的活性成分用于制 備防治潰瘍性結(jié)腸炎的藥物或食品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種升麻素的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的升麻素可用于防治潰瘍性結(jié)腸炎。
【IPC分類】A61P1/04, A23L1/30, A61P1/00, A61K31/35
【公開(kāi)號(hào)】CN105147661
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510478295
【發(fā)明人】竇薇, 任改艷, 孫阿寧, 王崢濤, 鄧超, 羅曉平
【申請(qǐng)人】上海中醫(yī)藥大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年8月7日