專利名稱：2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的新生產(chǎn)方法。
棒酸由于對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具抑制活性，因而作為添加劑對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌素生產(chǎn)具有特殊的影響。β-內(nèi)酰胺酶是這樣一類酶它能將青霉素和頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，從而使它們的抗菌活性喪失。許多細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，這就是它們對(duì)青霉素和頭孢菌素產(chǎn)生抗性的原因。因此證明將β-內(nèi)酰胺類抗菌素與棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽混合使用是有益的，這樣，即使在能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌存在下也能完全保持β-內(nèi)酰胺的效力。這樣的例子有可商購(gòu)的羥氨芐青霉素與棒酸鉀鹽的合劑廣泛用于傳染病的控制。
棒酸可由鏈霉菌(Streptomyces clavnligerus)發(fā)酵獲得，經(jīng)復(fù)雜的分離和純化處理，如文獻(xiàn)DOS2517316所述。分離出細(xì)胞群后，將濾液酸化，用有機(jī)溶劑，例如正丁醇提取棒酸。再將提取物用水抽提，經(jīng)下述工藝復(fù)雜但經(jīng)濟(jì)的純化處理，例如離子交換樹脂層析或凝膠層析。EP-B-0026044描述了在該分離過程中用棒酸的叔丁胺鹽作為中間產(chǎn)物。該鹽的丙酮溶劑化物的形式從含丙酮的混合有機(jī)溶劑中結(jié)晶出來。當(dāng)將棒酸的叔丁基胺鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽時(shí)，丙酮進(jìn)入反應(yīng)混合物中，從而給溶劑的回收和再利用帶來麻煩。
EP-A0387178描述了用有機(jī)胺鹽分離棒酸。該胺可以是伯、仲或叔胺且可以被不超過七個(gè)碳原子的脂烴基或芳基取代。公開了不同的棒酸的結(jié)晶性胺鹽的實(shí)施例。然而除仲丁基胺和芐基叔丁基胺這兩個(gè)堿外，我們以結(jié)晶形式再生這些胺鹽的嘗試沒有成功。而由前者生產(chǎn)棒酸的胺鹽時(shí)卻慢且結(jié)晶困難，這樣會(huì)影響該鹽的純度；后者不易得且很貴。
就活性物質(zhì)的藥學(xué)上的應(yīng)用而言，上述棒酸的胺鹽最好是轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可以接受的堿金屬鹽類，尤其是鉀鹽。該轉(zhuǎn)化可按下述方法完成將該胺鹽溶于無水或加水的溶劑中，然后加入易溶的堿金屬鹽，如2-乙基己酸鈉或2-乙基己酸鉀的溶液，這樣棒酸的堿金屬鹽由于難溶而結(jié)晶出來得以分離。由于所述胺鹽在適宜的有機(jī)溶劑中的溶解性差，加水是必要的，從而改善其溶解性。然而加水過多也會(huì)增加已沉淀析出的棒酸的堿金屬鹽的溶解度，因而使產(chǎn)率降低。
改進(jìn)藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法仍是一個(gè)急待解決的問題。可喜的是，用棒酸的特殊的胺鹽可以達(dá)到這個(gè)目的。
本發(fā)明提供一個(gè)藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法，它包括生成2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽和將該鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽。
將棒酸以其2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷鹽的形式從不純的棒酸有機(jī)溶液中分離出來很有利于高產(chǎn)率和高純度。該不純的棒酸有機(jī)溶液由用有機(jī)溶劑提取發(fā)酵液或其濾液而得。該2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽己在美國(guó)專利4650795號(hào)中公開，但僅涉及其在藥用制劑中的應(yīng)用，而未提及棒酸的分離和純化。
本發(fā)明特別地提供了一種藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)方法，它包括a)用2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷處理溶有棒酸的有機(jī)溶液，該溶液可得自發(fā)酵液或其濾液的提取；b)分離出2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽，并可將其重結(jié)晶；和c)將獲得的2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽。
同時(shí)，本發(fā)明提出在藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的生產(chǎn)中可用2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽作為中間產(chǎn)物。
尤其適合于藥學(xué)上可接受的棒酸的鹽有堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。鈉鹽和鉀鹽是最合適的，鉀鹽更好。
本發(fā)明方法可按下例進(jìn)行用有機(jī)溶劑從發(fā)酵液或其濾液中提取棒酸，仔細(xì)除去該提取液中的殘留水分，例如通過真空共沸干燥或加入諸如硫酸鎂這樣的脫水劑。提取所用的有機(jī)溶劑最好是與水不互溶或只部分互溶的酮、醇或酯，例如二乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、正丁醇、環(huán)己醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，甲基異丁基酮或乙酸乙酯更好。然后，加入2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷純品或溶液，相應(yīng)的棒酸的胺鹽以結(jié)晶性固體分出。該方法在常溫下進(jìn)行，溫度一般在0℃到35℃間為宜，例如從0℃到25℃。沉淀出來的鹽，洗滌，干燥后做進(jìn)一步處理。
如果需要，2-氨-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽可以用重結(jié)晶法純化。該步驟是將2-氨-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶于適宜的單一溶劑或混合溶劑中。溶劑可以是醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，水，或水和與水互溶的有機(jī)溶劑的混合物，這樣的有機(jī)溶劑如異丙醇、四氫呋喃或丙酮。該重結(jié)晶是通過加入一種2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽在其中溶解度很小的溶劑來完成的，這樣的溶劑如四氫呋喃，丙酮，二乙基酮，甲基異丁基酮，甲基叔丁基醚或乙酸正丁酯。
就將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽而言，是將作為中間產(chǎn)物分出的胺鹽溶于有機(jī)溶劑中，最好是醇，例如乙醇，異丙醇或丁醇，這樣就不必為改善溶解性而加水。加入所需的有機(jī)羧酸鹽形式的堿金屬或堿土金屬鹽溶液，適宜的羧酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽，2-乙基己酸鹽最好。該酸既有利于生成易溶性的堿金屬鹽，有又利于2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷鹽溶于所用的溶劑。理想的藥學(xué)上可接受的棒酸鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，如棒酸的鉀鹽，這樣，沉淀產(chǎn)率高，純度好。濾出沉淀，洗滌和干燥。
本發(fā)明所用的2-氨基2，4，4-三甲基戊烷鹽十分優(yōu)于EP-B-0026044和BP-A-0387178中分離和純化棒酸所用的棒酸的胺鹽。本發(fā)明中棒酸的胺鹽的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)在于，該鹽可以結(jié)晶的形式從含適于提取的溶劑的溶液中析出，不加丙酮。固此使溶劑回收相當(dāng)簡(jiǎn)便。由于經(jīng)濟(jì)原因，溶劑回收變得更重要了。如果用單一溶劑提取，則溶劑回收簡(jiǎn)便。本發(fā)明一另一優(yōu)點(diǎn)在于，2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒的鹽結(jié)晶迅速，產(chǎn)率高，純度好，而且該2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷已有市售。
所述鹽的更優(yōu)越的方面在于，它在酸的藥學(xué)上可接受的鹽的轉(zhuǎn)化時(shí)所用的有機(jī)溶劑中有極好的溶解性。因而可避免當(dāng)用棒酸的其它胺鹽時(shí)需要加水這個(gè)問題。
本發(fā)明方法適于工業(yè)生產(chǎn)。
下列實(shí)施例僅意在進(jìn)一步詳述本發(fā)明，對(duì)本發(fā)明決無限制，給出的所有溫度均為攝氏溫度。
實(shí)施例1將2.5ml 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷在攪拌下與100ml含棒酸(30g/l)的無水甲基異丁基酮溶液混合，室溫?cái)嚢?0分鐘，冷卻到5℃，并在該溫度下攪拌2小時(shí)，濾出沉淀，以甲基異丁基酮洗滌，30℃下真空干燥，得到4.7g(產(chǎn)率95％)2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實(shí)施例2
將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷(3.0ml)的乙酸乙酯(25ml)溶液在攪拌下與130ml含棒酸(26g/l)的無水乙酸乙酯溶液混合，室溫?cái)嚢?0分鐘，冷卻到15℃，并在該溫度下攪拌3小時(shí)，濾出沉淀產(chǎn)物，以乙酸乙酯洗滌，30℃下真空干燥，得到5.2g(產(chǎn)率93％)2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實(shí)施例3將235ml 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷加到4.01棒酸的無水乙酸乙酯溶液中，該溶液是由用乙酸乙酯提取發(fā)酵液，真空濃縮提取液后所得；室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻到5℃，并在此溫度下攪拌過夜，濾出沉淀，以乙酸乙酯洗滌，30℃下真空干燥，得到232g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽的結(jié)晶。
實(shí)施例4將得自實(shí)施例1或2的4.0g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽在20℃下溶于150ml異丙醇中，加入6.7ml 2M 2-乙基己酸鉀的異丙醇溶液，20℃下攪拌30分鐘，然后，在0-5℃下冷卻2小時(shí)，濾出沉淀，以異丙醇洗滌，30℃下真空干燥，得到2.7g(產(chǎn)率95％)棒酸鉀的結(jié)晶。
權(quán)利要求
1. 2-氨基-2，2，4-三甲基戊烷棒酸鹽的應(yīng)用，該應(yīng)用是在制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽中將該棒酸鹽用作中間化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是棒酸的堿金屬鹽或棒酸的堿土金屬鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是的鹽是棒酸的鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的制造是通過在一種有機(jī)溶劑中將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽來進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該藥學(xué)上可接受的棒酸鹽的制造是通過在一種有機(jī)溶劑中將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的棒酸鹽來進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中該有機(jī)溶劑是一種醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中該有機(jī)溶劑是一種醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的應(yīng)用，其中所述的醇是乙醇，異丙醇或丁醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的應(yīng)用，其中所述的醇是異丙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述的醇是異丙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，2，5，6，7，10的任一項(xiàng)權(quán)利要求應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進(jìn)行a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，b)加入一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽溶液或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進(jìn)行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，b)加入一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽溶液或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進(jìn)行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，b)加入一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽溶液或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進(jìn)行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，b)加入一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽溶液或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中制造藥學(xué)上可接受的棒酸鹽是通過以下步驟進(jìn)行的a)將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，b)加入一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽溶液或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽是乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-15的任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機(jī)羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽是乙酸鹽、丙酸鹽或2-乙基己酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機(jī)羧酸堿金屬鹽或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽是2-乙基己酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中在步驟b)中所應(yīng)用的一種有機(jī)羧酸堿金屬鹽或有機(jī)羧酸的堿土金屬鹽是2-乙基己酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在生產(chǎn)藥學(xué)上可接受的棒酸鹽時(shí)，將2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷棒酸鹽作為中間產(chǎn)物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1150153SQ96108278
公開日1997年5月21日 申請(qǐng)日期1996年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月10日
發(fā)明者F·克倫米勒, H·森馬 申請(qǐng)人:生化企業(yè)