專利名稱：環(huán)庚并咪唑衍生物，制備這些化合物的方法和含這些化合物的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)庚并咪唑衍生物，其制備方法，及含環(huán)庚并咪唑用于高血壓、充血性心力衰竭的治療劑和眼內(nèi)壓力降低劑。
業(yè)已開發(fā)出許多用作抗高血壓劑、抗充血的心力衰竭劑及眼內(nèi)壓力降低劑的治療劑。一種途徑是使用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。在該血管緊張肽原酶—血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)中，血管緊張肽原通過血管緊張肽原酶水解成血管緊張肽I(AI)，并且AI轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)品血管緊張肽II(AII)，它具有有力的血管收縮效果，業(yè)已知道AII與引起高血壓和充血性心力衰竭有關(guān)。這些ACE抑制劑近來用于抑制AII的形成。另一個(gè)途徑是在AII受體水平上封閉AII的作用。最近，作為AII受體的拮抗劑，我們推薦環(huán)庚并衍生物(日本專利公開5-320139(1993))，該衍生物可作高血壓和充血性心力衰竭的治療劑。
本發(fā)明的主要目的是發(fā)現(xiàn)具有口服活性血管緊張肽II受體拮抗劑的新穎環(huán)庚并咪唑衍生物和提供用于高血壓、充血性心力衰竭的治療劑或眼內(nèi)壓力降低劑及其制備方法。
本發(fā)明者對環(huán)庚并咪唑衍生物的新陳代謝方面進(jìn)行了廣泛研究(日本公開專利5-320139(1993))，并在具有血管緊張肽II受體拮抗作用的環(huán)庚并咪唑衍生物的新陳代謝過程中發(fā)現(xiàn)某些化合物，從而完成了本發(fā)明。
按照本發(fā)明，提供能夠用于醫(yī)學(xué)治療的新穎式(I)環(huán)庚并衍生物化合物或其鹽 (其中，R1代表低級(jí)烷基(例如C1-C5烷基)；R2代表四唑基)與通式(1)有關(guān)的化合物(環(huán)庚并咪唑衍生物)舉例說明如下(1)5-[2-(4-(2-甲基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物1)。(2)5-[2-(4-(2-乙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物2)。(3)5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物3)。(4)5-[2-(4-(2-丁基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物4)。(5)5-[2-(4-(2-戊基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物5)。
與通式(1)有關(guān)的化合物正如后面介紹的藥理學(xué)試驗(yàn)顯示為有力的血管緊張肽II受體拮抗劑。例如，5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑的藥學(xué)效果，及其持續(xù)時(shí)間在口服給用時(shí)與5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑是相同的。
本發(fā)明化合物(1)可以以片劑、膠囊、粒劑和糖漿形式口服給藥，也可以不用口服，如直接對直腸給藥和以注射形式給藥，對成人該化合物的有效劑量每天為10-1000mg分一次或幾次給用，并可以加以調(diào)節(jié)，這取決于病人年齡和病況。本發(fā)明通式(1)的化合物可以用如下步驟以制備 (其中R1、R2、R3如上所述相同)環(huán)庚并咪唑衍生物(2)與LDA(二異丙基胺化鋰)或K-O-t-Bu(叔-丁醇鉀)反應(yīng)得化合物(2′)，然后(2′)與吡啶·六甲基磷酰三胺·氧合二過氧鉬(oxodiperoxy-molybdenum(Pyridine)(hexamethyl Phosphoric triamide)(MoOPH)(J.Org，Chem.，43，188(1978))或[(EtO)3P]亞磷酸三乙酯(J.Org.Chem.，33，3294(1968))反應(yīng)，得化合物(3)。在這個(gè)反應(yīng)中所用溶劑是乙醚(Et2O)或四氫呋喃(THF)。該反應(yīng)化合物(3)用10％HCl脫三苯甲基，得本發(fā)明化合物環(huán)庚并咪唑衍生物(1)。如上面所述的環(huán)庚并咪唑衍生物(2)化合物可用日本公開專利5-320139(1993)方法可以獲得，例如，下面通式(4) (其中R1代表低級(jí)烷基)與通式(5)反應(yīng) (其中R3是 (ph代表苯基)X代表溴)，生成通式(2)的化合物 (其中R1和R3與上所述相同)藥學(xué)試驗(yàn)[血管緊張肽II受體拮抗劑的活性]血管緊張肽II受體活性試驗(yàn)是按照P.C.Wong等(高血壓，15，823(1990))所述方法進(jìn)行的。分離兔胸的主動(dòng)脈，通過血管緊張肽II收縮。按照Schild(Brit.J.Pharmacol.，14，48(1959))方法，根據(jù)劑量一響應(yīng)曲線，5-[2-(4-(2-乙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物2)和5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(化合物3)抑制收縮能力用pA2表示。其結(jié)果如下化合物2是9.26(pA2)，化合物(3)是9.32(pA2)這個(gè)研究不限于下面藥學(xué)試驗(yàn)和制備試驗(yàn)。實(shí)施例15-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑。(i)1-三苯甲基-5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑。
-78℃把正-丁基鋰(0.96ml)加到二異丙胺(0.13ml)的THF(2ml)溶液中，攪拌混合物15分鐘，然后滴入1-三苯甲基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(690mg)的THF(5ml)。-78℃攪拌15分鐘后，把該混合物溫?zé)岬?25℃，然后加入MoOPH(J.Org.Chem.43，2(1978)(650mg)。在-25℃攪拌反應(yīng)混合30分鐘，用Na2SO3水溶液驟冷。用乙酸乙酯提取該混合物，乙酸乙酯層用水洗，然后用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。所得產(chǎn)品用硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/1)洗脫。得白色固體目的化合物(380mg)mp165～167℃。
MS(m/e)(M+-54)＝630，243(BP)IR(KBr，cm-1)3450，1630，744，6991H-NMR(CDCl3，ppm)δ0.90(3H，t，-CH2CH2CH3)，1.10～2.80(10H，m，-CH2CH2CH3＋Cyclo)，3.00(2H，t，-CH2CH2CH3)，4.00～4.35(1H，m，-CHOH)，4.60(1H，S，OH)-5.45(2H，q，-CH2-C6H5)，6.60～7.90(23H，m，芳?xì)?。(ii)5-[2-(4-(2-丙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑用參照1的(i)方法制得的化合物(150mg)溶于3mlTHF。加入10％HCl(1.5ml)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，反應(yīng)混合物真空濃縮之后，用20％NaOH處理調(diào)節(jié)pH＝4。反應(yīng)混合物用氯仿提取，氯仿層用水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。所得產(chǎn)品用硅膠柱色譜法純化，用氯仿/甲醇(3/1)洗脫，得到的白色固體目的化合物(60mg)。mp＝74～76℃。
MS(m/e)M+＝442，413，207，178(BP)IR(KBr，cm-1)2926，1638，1467，13771H-NMR(CDCl3，ppm)δ0.90(3H，t，-CH2CH2CH3)，1.10～2.80(10H，m，-CH2CH2CH3＋Cyclo)，4.00～4.35(2H，m，-OH＋-CHOH)，5.45(2H，q，-CH2-C6H5)，6.60～7.90(8H，m，芳?xì)?。
實(shí)施例1所用的-三苯甲基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑用日本公開專利5-320139(1993)方法進(jìn)行制備。
向氫氧化鈉(1.0g)的水(2ml)溶液中，加入1，4-二噁烷(30ml)和丙脒鹽酸鹽(Propylamidine hydrochloride)(1.0g)。接著滴入甲苯磺酰基環(huán)庚二烯酚酮(2.7g)，在室溫，把分相的反應(yīng)混合物攪拌拌6小時(shí)，傾入冰水中，水溶液用10％HCl處理滴入以調(diào)節(jié)pH5.0。過濾收集所得沉淀物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得2-丙基-8-氧代-1-環(huán)庚并咪唑(0.5g)。
把2-丙基-8-氧代-1-環(huán)庚并咪唑(0.5g)加到甲苯(20ml)中，加入50％NaOH水溶液(1.5ml)，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后加入1-三苯甲基-5-[2-(4-溴甲基聯(lián)苯基)]四唑(1.91g)和四丁基硫酸氫銨(53mg)，在40℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，把溶液過濾，真空濃縮，所得油狀物用柱色譜法于80g硅膠上純化，用正-己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得白色固體1-三苯甲基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-環(huán)庚并咪唑)甲基聯(lián)苯基)]四唑(0.4g)。MS(m/e)M+-54＝614，218(Bp)實(shí)施例25-[2-(4-(2-乙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑。(i)1-三苯甲基-5-[2-(4-(2-乙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑。
在-78℃，向二異丙基胺(0.13ml)的THF(2ml)中加入正丁基鋰(0.96ml)，攪拌該溶液15分鐘，然后滴入1-三苯甲基-5-[2-(4-(2-乙基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(950mg)的5mlTHF。于-78℃攪拌15分鐘后，該混合物溫?zé)岬?25℃，然后加MoOPH(J.Org.Chem.，43，2(1978))(650mg)。在-25℃攪拌反應(yīng)混合30分鐘，用Na2SO3急冷，用乙酸乙酯提取該混合物，乙酸乙酯層先用水，然后鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，所得產(chǎn)品用硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/1)洗脫、得白色固體目的化合物(310mg)mp112～115℃，MS(m/e)M+-56＝614，165(BP)。
IR(KBr，cm-1)3424，1635，1467，747(ii)5-[2-(4-(2-乙基-7-羥基-8-氧代-4，5，6，7-四氫-1(4H)-環(huán)庚并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑。
由參照2的(i)方法制得的化合物(300mg)溶于4mlTHF中，加入10％HCl(3ml)室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，反應(yīng)混合物真空濃縮后，用10％NaOH處理調(diào)節(jié)至pH4，反應(yīng)混合物用氯仿(20ml×3)提取，氯仿層用水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，所得產(chǎn)品用硅膠柱色譜法純化，用氯仿/甲醇(25/1)洗脫，得白色固體目的化合物(180mg)。m.p，＝94～95℃。MS(m/e)M+＝428，399，207，178(BP)。IR(KBr，cm-1)3418，2920，1641，13771H-NMR(CDCl3，ppm)δ1.14(3H，t，-CH2CH3)，1.59～2.80(2H，m，Cyclo)，1.85～2.30(2H，m，Cyclo)，2.51(2H，q，-CH2CH3)，2.55～2.65(2H，m，環(huán)氫)，4.18～4.21(2H，m，-OH＋-CHOH)，5.55(2H，q，-CH2C6H4)，6.80～8.00(8H，m，芳?xì)?。
本發(fā)明的新穎環(huán)庚并咪唑衍生物具有血管緊張肽II受體拮抗活性，因此它用作高血壓、充血性心力衰竭的治療劑或眼內(nèi)壓力降低劑。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其鹽 (其中R1代表低級(jí)烷基；R2代表四唑基)
2.下面通式(2)化合物 (其中R1代表低級(jí)烷基；R3代表 代表苯基)與二異丙基氨化鋰或叔—丁醇鉀反應(yīng)，然后與吡啶六甲基磷酰三胺·氧合二過氧鉬或亞磷酸三乙酯反應(yīng)，生成下面通式(3)化合物。 (其中R1和R3與上所述相同)，然后所述化合物脫三苯甲基，得通式(1)的化合物。
3.包含有作為活性成分的權(quán)利要求1所述化合物的高血壓治療劑。
4.包含有作為活性成分的權(quán)利要求1所述化合物的充血性心力衰竭治療劑。
5.包含有作為活性成分的權(quán)利要求1所述化合物的眼內(nèi)壓降壓劑。
全文摘要
下面通式的環(huán)庚并咪唑衍生物(其中R制備同樣化合物的方法及含這些化合物的治療劑。本發(fā)明的新穎環(huán)庚并咪唑衍生物具有血管緊張肽II受體拮抗劑的活性，因此它用作高血壓、充血性心力衰竭的治療劑或眼內(nèi)壓力降低劑。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1123276SQ95115218
公開日1996年5月29日 申請日期1995年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月27日
發(fā)明者富山剛, 富山格, 柳澤隆, 若林修一 申請人:壽制藥株式會(huì)社