專利名稱：含三環(huán)化合物的軟膏的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含三環(huán)化合物的軟膏，該三環(huán)化合物是穩(wěn)定的，并具有極好的吸收性。本發(fā)明軟膏可用于治療和/預防皮炎和過度增生性皮膚病及皮膚間接免疫表現(xiàn)的疾病，如牛皮癬、特應性皮炎，接觸性皮炎以及濕診性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰類天皰瘡、表皮松解性大皰瘡、蕁麻疹、血管性水腫、結節(jié)性脈管炎、火激紅斑、蕁麻疹、紅斑狼瘡、脂溢性脫發(fā)或類似的疾病;雄性型脫發(fā)或老年脫發(fā);皮膚病如皮膚肌炎、尋常白斑病、尋常鱗癬、對光過敏、皮T細胞淋巴瘤、痤瘡等疾病。
眾所周知，本發(fā)明采用的三環(huán)化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽有優(yōu)良的藥學活性，例如免疫抑制活性和抗微生物活性，因此可用來治療和/或預防機體器管或組織移植的排斥、移植物對宿主的反應、各種自體免疫疾病和傳染疾病(參見日本公開專利申請61(1986)-148181號，歐洲專利申請EP-A-0323042)。
具體地說，由下式表示的FK 506物質(zhì)可由鏈霉菌屬特別是tsukubaensis鏈霉菌No.9993(FERM BP-927)產(chǎn)生。該物質(zhì)屬于典型的三環(huán)化合物(Ⅰ)
其化學名為17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
眾所周知，當FK506物質(zhì)溶解于乙醇中時，它能有效地抑制炎癥(EP-A-315973)。上述出版物指出FK506物質(zhì)可以制成洗劑、凝膠劑和乳膏。但是，該出版物沒有公開洗劑、凝膠劑和乳膏的具體制備。
本發(fā)明人已經(jīng)研究出了含下述的化合物(Ⅰ)(包括FK 506物質(zhì))的外用制劑，并發(fā)現(xiàn)了一種具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和良好的皮膚吸收性的制劑。
本發(fā)明提供一種含有下式(Ⅰ)所示的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽、至少能溶解所述三環(huán)化合物或其鹽的增溶和/或吸收促進劑及軟膏基質(zhì)的軟膏
其中每一對毗連的R1和R2、R3和R4或R5和R6分別是(a)兩個毗連的氫原子;或(b)在與它們相連的碳原子之間形成另一個鍵;
此外，R2是烷基;
R7是氫原子、羥基、保護的羥基或烷氧基或與R1一起形成氧基;
R8和R9各自分別是氫原子或羥基;
R10是氫原子、烷基、被1個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基或被一個氧基取代的烷基;
X1是氫原子或羥基;
X2是氫原子;或X1和X2可以一起代表一個氧基或-CH2O-;
Y1是氫原子或羥基;
Y2是氫原子;或Y1和Y2可以一起代表一個氧基、
N-NR11R12或
N-OR13R11和R12各自分別是氫原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分別是氫原子和烷基;
R20和R21各自是氧基或分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團、或R21a是一個保護的羥基、或R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子;
n是1、2或3的整數(shù);
除了上述定義外，Y1、Y2、R10和R23四個基團與它們相連的碳原子一起可以代表一個含氮、硫和/或氧的飽和或不飽和的5-元或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可以被一個或多個基團取代，所述取代基選自烷基、羥基、被一個或多個羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)的基團。
下面將詳細介紹式(Ⅰ)中的每一個定義。
除特別說明外，本說明書中使用的“低級”一詞是指含1-6個碳原子的基團。
“烷基”的優(yōu)選實例是直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如，低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等。
“鏈烯基”的優(yōu)選實例是含一個雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如，低級鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等。
“芳基”的實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、苯基、萘基等。
“保護的羥基”中的優(yōu)選保護基是1-(低級烷硫基)(低級)烷基如低級烷硫基甲基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，C1-4烷硫基甲基更優(yōu)選，甲硫基甲基最優(yōu)選;三取代甲硅烷基如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、特丁基二甲基甲硅烷基、三特丁基甲硅烷基等)或低級烷基二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、特丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選的是三(C1-4)烷基甲硅烷基和C1-4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選的是特丁基二甲基甲硅烷基和特丁基二苯基甲硅烷基;或?；缬婶人帷⒒撬岷桶被姿嵫苌龅闹咀寤蚍枷阕艴；?，或被芳香基取代的脂肪?；?br> 脂肪?；睦邮强珊粋€或多個適宜取代基如羧基的低級烷?；?，甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；?、羧基乙?；?、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等;環(huán)(低級)烷氧(低級)烷?；?，該基也可以含一個或多個適合的取代基如低級烷基，例如，環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙?；h(huán)庚氧基丁?；?、
氧基乙酰基、
氧基丙酰基、
氧基丁酰基、
氧基戊酰基、
氧基己?；?樟腦磺酰基或低級烷基氨基甲?；?，后者也可以含一個或多個適合的取代基如羧基或保護的羧基，例如，羧基(低級)烷基氨基甲酰基(如羧甲基氨基甲?；Ⅳ纫一被柞；?、羧丙基氨基甲?；Ⅳ榷』被柞；?、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲?；?，保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；缛?低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)-烷基氨基甲酰基(如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛已趸驶被柞；?、三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?、特丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲?；?等。
芳酰基的例子有含(也可不含)一個或多個適合的取代基(如硝基)的芳?；?，例如苯甲?；?、甲苯甲?；?、二甲苯甲?；?、萘甲?；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；?、硝基甲?；?或芳基磺?；?，該基團可含適合的取代基如囟素，例如苯磺?；?、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；⑤粱酋；⒎交酋；?、氯苯磺?；?、溴苯磺?；⒌獗交酋；?。
被芳香族基團取代的脂肪族酰基的例子包括芳(低級)烷?；?、該基團可含一個或多個取代基如低級烷氧基或三囟(低級)烷基，例如，苯基乙?；?、苯基丙?；⒈交□；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在上述的?；?，更優(yōu)選的酰基是可含有羧基的C1-4烷基?；?環(huán)(C5-6)烷氧基(C1-4)烷?；?，該基團在環(huán)烷基部分有2個(C1-4)烷基;樟腦磺?；?羧基(C1-4)烷基氨基甲?；?三(C1-4)烷基甲硅烷基(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基氨基甲酰基;苯甲?；?，該基團可被一個或兩個硝基取代;含囟素的苯磺酰基;或含C1-4烷氧基和三囟(C1-4)烷基的苯基(C1-4)烷?；?。上述基團中，最優(yōu)選的基團是乙酰基、羧基丙酰基、
氧乙酰基、樟腦磺?；⒈郊柞；?、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲?；?、碘苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?。
飽和或不飽和含氮、硫和/或氧的5-或6-元“雜環(huán)基”的例子包括吡咯基或四氫呋喃基。
化合物(Ⅰ)的藥學上可接受的鹽包括常用的藥學上可接受的無毒鹽如與無機或有機堿形成的鹽，特別是堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或胺鹽如三乙胺鹽或N-苯甲基-N-甲胺鹽。
FK 506物質(zhì)是化合物(Ⅰ)的最優(yōu)選化合物。其它優(yōu)選化合物如下1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯]-17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基]-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下文稱作FR 900520物質(zhì))。
在軟膏中，化合物(Ⅰ)或其鹽的含量為0.01-10%(W/W)，優(yōu)選的為0.01-5%(W/W)，更優(yōu)選的為0.1-3%(W/W)。本發(fā)明中，化合物(Ⅰ)溶于增溶和/或吸收促進劑中。
本發(fā)明所使用的增溶和/或吸收促進劑是指當用化合物(Ⅰ)或其鹽制備軟膏時，能溶解化合物(Ⅰ)或其鹽，溶解的濃度至少達到0.1%(W/W)或更高，而且還能促進化合物(Ⅰ)或其鹽經(jīng)皮膚的吸收的試劑。換句話說，增溶和/或吸收促進劑能夠增加化合物(Ⅰ)或其鹽的溶解和吸收能力。本發(fā)明的增溶和/或吸收促進劑包括或具有增溶能力或具有吸收促進能力的試劑。根據(jù)對具有上述兩種能力的試劑的各種研究結果，列出下述增溶和/或吸收促進劑低級鏈烷二醇(乙二醇、丙二醇、丁二醇等);
碳酸低級亞烷酯(碳酯亞丙酯、碳酸亞乙酯等);
鏈二羧酸酯(己二酸二甲酯、己二酸二乙酸、己二酸二異丙酯、庚二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等);
高級鏈羧酸甘油酯(甘油-月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯等);
高級鏈烯酸甘油酯(甘油-油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯等);
高級鏈羧酸烷酯(肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯等);
高級不飽和醇(
牛兒醇、油醇等)和氮雜環(huán)烷(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮等)。
其中優(yōu)選的試劑是低級鏈烷二醇、低級碳酸亞烷酯和二羧酸鏈烷酯。更優(yōu)選的試劑是碳酸亞丙酯、丙二醇和己二酸二異丙酯。
增溶和/或吸收促進劑的用量為至少足能溶解化合物(Ⅰ)或其鹽，明確地說，用量為每份化合物(Ⅰ)用1-300份，優(yōu)選的為2-200份(重量)。該試劑的上限用量為不破壞軟膏的預期特性。按照本發(fā)明，增溶和/或吸收促進劑的用量為溶解化合物(Ⅰ)或其鹽的最小需要量或考慮到吸收能力稍稍過量一點較好。具體地講，碳酸亞丙酯或丙二醇的用量為每份化合物(Ⅰ)用1-100份較好，2-50份(重量)更好。已二酸二異丙酯的用量為每份化合物(Ⅰ)用5-300份較好，10-200份(重量)更好。軟膏中所含的增溶和/或吸收促進劑的量為1-30%(W/W)，1-20%(W/W)較好。
增溶和/或吸收促進劑可以單獨使用，也可混合使用。
按照本發(fā)明，可以用任何已知的方法將含化合物(Ⅰ)或其鹽的溶液(溶于增溶和/或吸收促進劑中)與軟膏基質(zhì)一起制成制劑。
軟膏基質(zhì)的例子有油和脂肪，具體地說，天然蠟(白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、純化的羊毛脂、脫水羊毛脂等)、石蠟(固體石蠟、微晶石蠟等)、高級脂肪酸甘油酯，一脂肪酸甘油酯(如甘油-硬酯酸脂等)較好，或烴(液態(tài)烴、白凡士林、黃凡士林等)。最好是將它們混合使用。
本發(fā)明軟膏除含軟膏基質(zhì)外，還可含其它可用于軟膏的添加劑，如香料、顏料、防腐劑或吸收促進劑如高級烯酸(如油酸)或其它對皮膚病有效的藥物。
本發(fā)明提供了軟膏的制備方法，該方法包括將化合物(Ⅰ)或其鹽溶于增溶和/或吸收促進劑中，所得溶液與軟膏底物混合物，加熱攪拌所得的溶液然后冷卻制成軟膏。在該方法中，通常將一種或多種添加劑，該添加劑也可以同附加量的增溶和/或吸收促進劑[可以與用于分散化合物(Ⅰ)或其鹽的增溶和/或吸收促進劑相同或不同]一起，與軟膏基質(zhì)同時加入軟膏中。
本發(fā)明包括含化合物(Ⅰ)或其鹽的軟膏，所述的鹽有一部分是結晶。
本發(fā)明軟膏可以一天1-4次用于皮膚患處。
也可以用下列文獻中公開的化合物代替本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其鹽制得軟膏，如EP-A-353678、日本專利申請HEI2(1990)-74330號、PCT/GB90/01262、EP-A-413532、PCT/JP91/00314、英國專利申請9012963.6號、英國專利申請9014136.7號、英國專利申請9014681.2號、英國專利申請9014880.0號、英國專利申請9014881.8號、英國專利申請9015098.8號、英國專利申請9016115.9號、英國專利申請9016693.5號、EP-A-323865、EP-A-349061、EP-A-358508、EP-A-364031、EP-A-364032、EP-A-378317、EP-A-378320、EP-A-378321、EP-A-388153、EP-A-396399、EP-A-396400、EP-A-399579、EP-A-403242、EP-A-428365、EP-A-356399、GB 2225576A、EP-A-402931和EP-A-427680。
下面將參照實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸亞丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將白蜂蠟(26.8g)、液體石蠟(57.6g)和白凡士林(291.6)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。得到的溶液用攪勻器(TK家用攪勻器，由日本Tokushu Kika Kogyo株式會社制造)在70℃下，以7000rpm的速度攪拌10分鐘，然后在室溫下以5000rpm的速度攪拌30分鐘，溶液冷至50℃。然后在室溫下，用攪棒緩慢攪拌，所得溶液冷卻至約40℃，這樣，制得含1%FK506物質(zhì)的軟膏。
實施例2將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸丙酯(8g)中。將白蜂蠟(32g)、液體石蠟(68g)和白凡士林(291.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和2%碳酸亞丙酯的軟膏。
實施例3將FK 506物質(zhì)(4g)加熱溶解于丙二醇(20g)中，按實施例1的方法制備得到1%FK 506物質(zhì)和5%丙二醇的軟膏。
實施例4將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸亞丙基酯(20g)中。將固體石蠟(12g)、液體石蠟(47.6g)和白凡士林(320g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得的軟膏含0.1%FK 506物質(zhì)和5%碳酸亞丙酯。
實施例5將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于癸二酸二乙酯中。將白蜂蠟(3.5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(73.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和20%癸二酸二乙酯的軟膏。
實施例6將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于己二酸二異丙酯(20g)。將微晶石蠟(6g)和白凡士林(73.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和20%己二酸二異丙酯的軟膏。
實施例7將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于甘油-月桂酸酯(10g)中。將白峰蠟(3.5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(83.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%甘油-月桂酸酯的軟膏。
實施例8用油醇(10g)代替甘油-月桂酸酯，按實施例7的方法，制得含0.1%FK506物質(zhì)和10%油醇的軟膏。
實施例9用甘油-油酸酯(10g)代替甘油-月桂酸酯，按實施例7的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%甘油-月桂酸酯的軟膏。
實施例10用1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮[商標名為Azone，由Nelson研究和發(fā)展公司制造](10g)代替甘油-月桂酸酯，按實施例7的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%Azone的軟膏。
對比實施例1在研缽中，將FK 506物質(zhì)(0.1g)、白蜂蠟(8.6g)、液體石蠟(18.4g)和白凡士林(72.9g)充分混合約30分鐘，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例11在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將白蜂蠟(27.6g)、液體石蠟(57.6g)和白凡士林(290.8)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。在70℃下，用攪勻器(TK攪勻器，由Tokushu Kika Koyo株式會社制造)，以7000rpm的速度攪拌約10分鐘，然后在室溫下以5000rpm的速度攪拌約30分鐘，溶液冷至50℃。最后，在室溫下，用攪棒緩慢攪拌上述溶液，使溫度冷至約40℃，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例12將FK 506物質(zhì)(4g)加熱溶解于丙二醇(20g)中，按實施例11的方法制得含1%FK 506物質(zhì)和5%丙二醇的軟膏。
實施例13將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于丙二醇中。將白蜂蠟(32g)、液體石蠟(68g)和白凡士林(291.6g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實施例11的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和2%丙二醇的軟膏。
實施例14
在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸亞丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將甘油-月桂酸酯(20g)、白蜂蠟(26.8g)、液體石蠟(37.6g)和白凡士林(291.6)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。在70℃下，用攪勻器以7000rpm的速度攪拌得到的溶液，然后在室溫下，以5000rpm的速度攪拌30分鐘，溶液冷卻至50℃。然后，在室溫下，用攪棒緩慢攪拌得到的溶液，該溶液冷卻至約40℃，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例15用油醇(20g)代替甘油-月桂酸酯，按實施例14的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和5%油醇的軟膏。
實施例16用油酸(20g)代替甘油-月桂酸酯，按實施例14的方法，制得含1%FK 506物質(zhì)和5%油醇的軟膏。
實施例17將FK 506物質(zhì)(8g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(40g)中。加熱白蜂蠟(25.2g)、液體石蠟(35.2g)和白凡士林(291.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含2%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例18將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于丙二醇(2g)中。將肉豆蔻酸異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(76.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例19將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(20g)中。將白蜂蠟(28g)、液體石蠟(60g)和白凡士林(291.6g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和5%碳酸亞丙酯的軟膏。
實施例20將FK 506物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(6.7g)、液體石蠟(5g)、微晶石蠟(1g)和白凡士林(72.3g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例21將FK 506物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(76.5g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例22將FK 506物質(zhì)(0.3g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.2g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.3%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例23將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例24將FR 900520物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(6.7g)、液體石蠟(5g)、微晶石蠟(1g)和白凡士林(72.3g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FR 900520物質(zhì)的軟膏。
實施例25將FR 900520物質(zhì)(0.3g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.2g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.3%FR 900520物質(zhì)的軟膏。
實施例26將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(11.25g)、純化的羊毛脂(5g)和白凡士林(191.25g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例27將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(5g)、甘油-硬脂酸酯(2.5g)和白凡士林(200g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實施例28將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(7.5g)、白蜂蠟(1.25g)和白凡士林(198.75g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
關于本發(fā)明軟膏的藥學試驗和穩(wěn)定性試驗解釋如下
試驗1(體內(nèi)皮膚吸收試驗)試驗前一天，用電剪發(fā)器和脫毛膏將大鼠的腹部(雄性、SD大鼠，年齡7周)脫毛。在試驗當天，將大鼠背部固定在固定架上，用小軟膏刀給脫毛的皮膚(4x2.5cm)涂上樣品(軟膏)，用量為10cm2約100mg。用藥后即刻和8小時后，用小軟膏刀刮去皮膚上的樣品。用四個吸收棉球蘸酒精擦洗皮膚表面。收集到的材料放入離心管中，向離心管中加入20ml溶液(正己烷/乙醇＝1/1)。搖動離心管。提取的上清液注入高效液相色譜(HPLC)儀中，在下列條件下定量檢驗FK 506物質(zhì)的量。測量進行三次。
HPLC條件柱子TSK-凝膠 OH-120 25cmx4.6mmφ中流動相正己烷/無水乙醇＝4/1檢測器UV 214nm結果試驗制劑 皮膚吸收(%)實施例 13 17.3實施例 2 8.5對比實施例1 0.8試驗2(消炎試驗)將3%巴豆油的乙醚溶液(20μl)涂于小鼠的兩耳廓背面引起反應[而涂以乙醚(20μl)同樣引起自發(fā)水腫]。6小時后，測量每個耳廓的厚度。將反應后的耳廓厚度除以反應前的耳廓厚度得到腫脹度。該腫脹度用炎性水腫強度指數(shù)來表示。
在涂巴豆油前3小時，將試驗制劑(20μl)涂在兩耳廓背面。就在涂巴豆油之前，用70%酒精擦去涂上的制劑。
試驗制劑 抑制率(%)實施例 11 66.8實施例 12 54.71% FK506物質(zhì)的乙醇溶液(對照) 14.4試驗3(穩(wěn)定性試驗)將實施例19制備的軟膏(5g)裝入酚涂層管中，并在40℃下保持預定的時間。然后，測量FK 506物質(zhì)的剩余率。
剩余率(%)1個月后 97.42個月后 96.73個月后 94.0給豚鼠涂上按實施例1和3制備的軟膏進行皮膚刺激試驗。結果表明沒有觀察到皮膚刺激現(xiàn)象。
按照本發(fā)明，使用增溶和/或吸收促進劑能制出穩(wěn)定的軟膏，該軟膏在有效成分的吸收方面性能優(yōu)異。本發(fā)明軟膏可治療和預防各種皮膚病。
權利要求
1.一種含有下式(Ⅰ)所示的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽、至少能溶解所述三環(huán)化合物或其鹽的增溶和/或吸收促進劑和軟膏基質(zhì)的軟膏
其中每一對毗連的R1和R2、R3和R4或R5和R6分別是(a)兩個毗連的氫原子；或(b)在與它們相連的碳原子之間形成另一個鍵；此外，R2是烷基；R7是氫原子、羥基、保護的羥基或烷氧基或與R1一起形成氧基；R8和R9各自分別是氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被1個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基或被一個氧基取代的烷基；X1是氫原子或羥基；X2是氫原子；或X1和X2可以一起代表一個氧基或-CH2O-；Y1是氫原子或羥基；Y2是氫原子；或Y1和Y2可以一起代表一個氧基、
N-NR11R12或
N-OR13R11和R12各自分別是氫原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分別是氫原子和烷基；R20和R21各自是氧基或分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團、或R21a是一個保護的羥基、或R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子；n是1、2或3的整數(shù)；除了上述定義外，Y1、Y2、R10和R23四個基團與它們相連的碳原子一起可以代表一個含氮、硫和/或氧的飽和或不飽和的5-元或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可以被一個或多個基團取代，所述取代基選自烷基、羥基、被一個或多個羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)的基團。
2.按權利要求1的軟膏，其中化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽的含量為約0.01-10%(W/W)。
3.按權利要求1或2的軟膏，其中增溶和/或吸收促進劑是低級烷二醇、碳酸低級亞烷酯或二羧酸烷酯。
4.按權利要求1-3的軟膏，其中增溶和/或吸收促進劑的含量為約1-30%(W/W)。
5.按權利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是下述化合物，即其中每對毗連的R3和R4或R5和R6可以分別在與它們相連的碳原子之間形成另一個鍵，R8和R23各自分別是氫原子;R9是羥基;R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基;X1是氫原子;X2是氫原子;或X1和X2可以一起代表一個氧基;Y1和Y2可以一起代表一個氧基;R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各自分別是甲基;R20和R21分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基或烷氧基或R21a是保護的羥基;和n是1或2的整數(shù)。
6.按權利要求5的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是下述化合物，即其中R7是氫原子、羥基或保護的羥基;X1和X2可以一起代表一個氧基;R20a是甲氧基;和R21a是羥基或保護的羥基。
7.按權利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
8.按權利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
9.按權利要求1的軟膏，其中還包括一種或多種可用于軟膏的添加劑。
10.按權利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽的含量約0.01-10%(W/W)，增溶和/或吸收促進劑的含量為約1-30%(W/W)，剩余物為軟膏基質(zhì)平衡至100%。
11.一種制備軟膏的方法，該方法包括將權利要求1的化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽溶解于增溶和/或吸收促進劑中，得到的溶液與軟膏基質(zhì)混合，在加熱下攪拌得到的溶液，然后冷卻，制得軟膏。
12.按權利要求11的方法，其中得到的溶液進一步與一種或多種添加劑混合，添加劑也可以與附加量的增溶和/或吸收促進劑一起使用，所述的增溶和/或吸收促進劑可與分散化合物(Ⅰ)或其鹽所使用的增溶和/或吸收促進劑相同或不同。
全文摘要
一種含有三環(huán)化合物如FK506物質(zhì)或類似物質(zhì)、增溶和/或吸收促進劑和軟膏基質(zhì)的軟膏，它可用于治療和預防各種皮膚病，F(xiàn)K506物質(zhì)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)已基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22，3，1，0]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
文檔編號A61P17/00GK1059468SQ9110879
公開日1992年3月18日 申請日期1991年9月4日 優(yōu)先權日1990年9月4日
發(fā)明者朝倉外雄, 村上嘉男, 金川信人, 中手利臣 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社