專利名稱:新的(4-取代的-哌嗪基)噠嗪類的制備方法
在J.Med.Chem.24卷，59-63頁(1981年)中敘述了一些1H咪唑基-噠嗪類，同時在公布的歐洲專利申請55583，美國專利4110450，4104385和2985657中，作為中間體敘述了一些哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基取代的噠嗪類。在公布的歐洲專利申請9655中，作為中間體也敘述了3-氯-6-〔4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕噠嗪和1-氯-4-(4-羥基哌啶子基)-2，3-二氮雜萘。此外在J.Med.Chem.6卷，541-4頁(1963年).8卷，104～107(1965年)和15卷，295～301頁(1972年)中，作為具有抗腎上腺素、抗組織胺或止痛活性的化合物，敘述了一些取代的1-哌嗪基-噠嗪類。
本發(fā)明化合物，由于其在噠嗪部分的特定取代和尤其是由于它們的有用的止痛和鎮(zhèn)咳性能，不同于所引用的先有技術(shù)化合物。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)上可以用下式
表示的新的噠嗪胺類及其N-氧化物形式，它的藥物學上可接受的酸加成鹽類和可能的立體化學異構(gòu)體形式，其中R為氫、鹵素、C1-6烷氧基、羥基或苯基;m為整數(shù)2或3;R1，R2，R3和R4每個可獨立地為氫或C1-6烷基;或當R3和R4取代在一不同的碳原子上，R3和R4合起來，可形成-二價殘基-CH2-CH2-;R5為(芳基)C2-6烯基、(芳基)C2-6炔基、(芳基)(羥基)C1-6烷基或(芳基)(氧代)C1-6烷基;
其中芳基是任選地被多至三個取代基取代的苯基，這些取代基每個可獨立地選自包括鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羥基和C1-6烷氧羰基的-組基團;噻吩基;和萘基。
如在前面規(guī)定中所用的，術(shù)語“鹵素”一般是指氟、氯、溴、碘;“C1-6烷基”是指包括具有1到6個碳原子直鏈和支鏈飽和烴殘基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等等;“C2-6烯基”是具有2到6個碳原子的烯基殘基，例如，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等等;“C2-6炔基”是具有2到6個碳原子的炔基殘基，例如，2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等等。
顯然R3和/或R4可以取代在飽和環(huán)部分橋連兩個氮原子的CmH2m或CH2-CH2殘基的同一碳原子或不同碳原子上。
所述式(Ⅰ)類化合物的N-氧化物，是指包括那些式(Ⅰ)類化合物，其中一個或幾個氮原子氧化成所謂的N-氧化物形式。較好的N-氧化物是那些只含有一個氧化的氮的N-氧化物，它位于帶有R3、R4和R5的飽和環(huán)體系中。
在本發(fā)明中較好的化合物，是其中R是鹵素，R5是3-芳基-2-丙烯基，R1、R2、R3和R4是氫和m是2。
在本發(fā)明中最好的化合物是選自包括3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪、其藥物學上可接受的酸加成鹽類和可能的立體化學異構(gòu)體形式的組合。
式(Ⅰ)類化合物一般可按照已知技術(shù)的N-烷基化方法，通過式(Ⅱ)的胺和式(Ⅲ)試劑的反應來制備。
在(Ⅲ)中W表示一適宜的活性離去基團，例如，鹵素，即氟、氯、溴或碘，或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應能方便地在惰性有機溶劑，例如，芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等等;低級醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等等;醚，如1，4-二噁烷、1，1′-氧代雙乙烷、四氫呋喃等等;偶極的質(zhì)子惰性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等等中進行。加適宜的堿，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，氫化鈉或有機堿，例如，N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，可用以吸收在反應過程中釋放的酸。在某些情況中加碘鹽是合適的，最好加堿金屬的碘化物。烷基化反應也能任選地在有上面提到的堿存在時，將反應物一起混合和/或熔融來進行。略提高溫度可以增進反應速率。
式(Ⅰ)類化合物也能按照上面敘述的從(Ⅱ)和(Ⅲ)起始制備(Ⅰ)的相同方法，將式(Ⅳ)的胺和式(Ⅴ)試劑發(fā)生N-烷基化來制備。
在(Ⅴ)中W有先前規(guī)定的含義。
式(Ⅰ)類化合物其中R5是3-芳基-3-氧代-丙基，也能在有甲醛或其聚合形式存在時，在一合適的溶劑，如醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等中，用適當?shù)?-芳基-乙酮和式(Ⅳ)的哌嗪反應來制備。
式(Ⅰ)類化合物也能用適宜的基團轉(zhuǎn)變反應來相互轉(zhuǎn)變。例如，式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)(氧代)-C1-6烷基能用一適當?shù)倪€原反應轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)(羥基)C1-6烷基。這還原反應，如可用一復合的金屬氫化物，例如硼氫化鈉，在一適當?shù)娜軇?，如醇，例如甲醇和乙醇中，處理起始化合物?br>式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)C2-6炔基，能轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)C2-6烯基。是按照已知技術(shù)的方法進行還原反應的，如在有合適的催化劑，例如鉑碳、鈀碳等催化劑存在時，用氫處理起始化合物。
式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)(羥基)C1-6烷基能用合適的消去反應轉(zhuǎn)變成相應的式(Ⅰ)類化合物其中R5是(芳基)C2-6烯基。這反應最好是在較高溫度下將前者化合物與一合適的酸性溶液進行反應來完成。合適的酸性溶液由一個或多個酸，如硫酸、鹽酸、乙酸等酸與水和/或有機溶劑，如甲醇、乙醇等相混合而成。
或者，含有羥基的起始化合物能與一適當?shù)拿撍畡?，例如，磷酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷，最好是在有一合適的溶劑，例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等存在時進行反應。
式(Ⅰ)類化合物其中R是鹵素，可以用起始化合物與一適當?shù)膲A金屬烷氧化物，在一合適的溶劑，最好是在相應的醇中反應，使轉(zhuǎn)變成相應的化合物其中R是C1-6烷氧基。此外，式(Ⅰ)類化合物其中R是鹵素，能用適當?shù)乃夥磻?，如用堿性水溶液處理起始化合物，使轉(zhuǎn)變成相應的式(Ⅰ)類化合物其中R是羥基。
式(Ⅰ)類化合物，其中R是鹵素，可按照已知技術(shù)的氫解方法，使轉(zhuǎn)變成相應的化合物其中R是氫，即在有適當?shù)拇呋瘎┤玮Z碳等催化劑存在時，在氫氣氛下在適當溶劑中加熱起始化合物。
式(Ⅰ)類化合物，能按照將三價氮轉(zhuǎn)變?yōu)樗腘-氧化物形式的已知技術(shù)的方法，轉(zhuǎn)變成相應的N-氧化物。這樣的N-氧化反應一般可用起始化合物和合適的有機或無機過氧化物反應來完成。合適的無機過氧化物可以是，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化鋇等;合適的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，過氧苯甲酸或鹵代過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸等，過氧烷酸，如過氧乙酸等，烷基氫過氧化物，如叔丁基氫過氧化物等。合適的溶劑是，例如，水;低級烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烴類，如苯、甲苯、二甲苯等;酮類，如2-丙酮、2-丁酮等;鹵代烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷等，和這些溶劑的混合物。為了增進其反應速率，可適當?shù)丶訜岱磻旌衔铩?br>在所有前面和后面所述的制備中，反應產(chǎn)物可從反應混合物中分離出來，并且如有必要，可按照一般的已知技術(shù)的操作法進一步純化。
式(Ⅰ)類化合物具有堿性，因此，它們可用適當?shù)乃崽幚?，轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊挠兄委熁钚浴o毒性的酸加成鹽形式。這些酸，例如，無機酸，如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)，和硫酸、硝酸、磷酸等;或有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3，-丙三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似的酸。相反地，鹽形式也能用堿處理轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
在前面制備中的許多中間體和起始原料，都是已知化合物。它們可按照例如在已公布的歐洲專利申請55583和在美國專利2985657中所敘述的已知技術(shù)的操作方法來制備。
制備式(Ⅱ)的中間體，可將式(Ⅵ)的環(huán)狀胺和式(Ⅴ)的試劑發(fā)生烷基化，來制備式(Ⅶ)中間體，接著再消去基團P。在(Ⅵ)和(Ⅶ)中P是一適當?shù)谋Ｗo基團。例如，C1-6烷氧羰基、芳基甲氧羰基、芳基甲基、芳基磺?；?。在(Ⅶ)中P的消去一般可以按照已知技術(shù)的方法，例如，用在堿性或酸性介質(zhì)中水解來進行。
式(Ⅳ)的中間體能方便地將式(Ⅵ)的環(huán)狀胺與式(Ⅲ)的噠嗪反應，接著消去在(Ⅷ)中的保護基團P來制備。
本發(fā)明的化合物在它們的結(jié)構(gòu)中可以有n個不對稱碳原子。這些手性中心的每一個，都可以R-和S-構(gòu)型存在，該R-和S-符號是和在J.Org.Chem.35卷2849～2867頁(1970年)中所敘述的規(guī)則相一致的。
此外，本發(fā)明的化合物可以E或Z的形式存在，這E-和Z-符號是和在J.Org.Chem.35卷，2849～2867頁(1970)中敘述的規(guī)則相一致的。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學異構(gòu)體，可應用已知技術(shù)的方法得到。非對映異構(gòu)體的分離，可用物理分離法如選擇性結(jié)晶，和色譜技術(shù)如逆流分配。和對映異構(gòu)體的分離，可通過它們和有光學活性的酸形成的非對映異構(gòu)體鹽，用選擇性結(jié)晶將它們彼此分開。
純立體化學異構(gòu)體，還可以通過適宜的起始原料，從它的相應的純立體化學異構(gòu)體衍生而來，假如反應是立體特異性的。
式(Ⅰ)化合物的立體化學異構(gòu)體，自然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物和其藥物學上可接受的酸加成鹽，具有引人關(guān)注的藥理特性。最突出的是它們的強止痛作用，因此能用于熱血動物的止痛。它們還有鎮(zhèn)咳作用，這可使它們用于治療咳嗽。此外它們還顯示抑病毒活性。式(Ⅰ)類化合物和它們藥物學上可接受的酸加成鹽的有用特性，可用例如“尾巴收回試驗”和“大鼠乙酸誘導翻滾試驗”來說明。
由于它們有用的藥理特性，式(Ⅰ)類化合物和它們的酸加成鹽類，是很有用的止痛藥和鎮(zhèn)咳藥。根據(jù)上述有用的藥理特性，為了達到給藥的目的，本發(fā)明的化合物可配制成不同的藥物劑型。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，以有效量的本特定化合物的堿或酸加成鹽形式作為活性成分，并與一藥物學上可接受的載體充分混合而成。依照給藥所需的制劑形式，廣泛地采用各種類型的載體。為適宜于口服，直腸，經(jīng)皮，或經(jīng)非消化道注射給藥，較好地是要求這些藥物組合物是單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物，任何常用的藥物介質(zhì)均可應用。例如水，乙二醇，油類，醇類等等可用于制備口服液體制劑，如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液等;或固體載體如淀粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等等，可用于散劑，丸劑，膠囊和片劑等。由于片劑和膠囊易于給藥，它們是最好的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯地要用固體藥物載體。對非消化道用的組合物，載體通常包括無菌水，至少占大部分，雖然別的成分，例如，助溶物也可包括在內(nèi)。亦可制備注射用溶液，例如，其中載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合液。也可制備注射用懸浮液，此時可用適當?shù)囊后w載體，懸浮劑等。適用于經(jīng)皮膚給藥的組合物的載體，可以包括提高滲透性能的藥劑，和/或一些適合的濕潤劑。并可以和任何性質(zhì)的合適的添加物以小量比例結(jié)合。這些添加物不能給皮膚帶來值得注意的有害作用。所述添加物可有利于經(jīng)皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可經(jīng)不同途徑給藥，例如用作透皮膚膏藥，點劑，軟膏。由于式(Ⅰ)的酸加成鹽較相應的堿形式可增加水溶性，明顯地更適用于制備含水的組合物。
將前面提到的藥物組合物，配制成易于給藥和劑量均一的劑量單位形式是特別有利的。在本說明書和權(quán)利要求
書中所用的劑量單位形式涉及到適宜作單一劑量的物理分散單位。每單位含有經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效果預定量的活性成分，并和所需的藥物載體相結(jié)合。
這樣的劑量單位形式的例子是，片劑(包括不包衣或包衣片)，膠囊，丸劑，粉包，薄片，注射液或懸浮體，茶匙量，湯匙量等等，和它們分別的倍數(shù)。
由于本發(fā)明的化合物的止痛活性，明顯地本發(fā)明可提供一種防止和抑制熱血動物疼痛的方法。上述方法包括將式(Ⅰ)的化合物、其N-氧化物形式、其藥物學上可接受的酸加成鹽或其立體化學異構(gòu)體的止痛有效量，和藥物載體混合物的全身給藥。
熟知防止和抑制熱血動物疼痛的人員能很容易地從下文提到的試驗結(jié)果定出有效量。
雖然所用活性成分的量由于患者具體情況可在較大范圍內(nèi)變動，劑量從約0.1毫克/公斤體重到約250毫克/公斤體重，但發(fā)現(xiàn)一般較好是從0.5毫克/公斤體重到50毫克/公斤體重一次或重復給藥。
下面的實例是要說明而不是在各方面限制本發(fā)明范圍。除特別指出者外其中全部按重量計。
實驗部分A.中間產(chǎn)物的制備實例1將75份3，6-二氯噠嗪加到300份六氫-1H-1，4-二氮雜
在900份甲苯的攪拌溶液中。全部攪拌回流4小時。蒸發(fā)反應混合物。往殘留物加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。提取液干燥，過濾和蒸發(fā)。在2-丙醇和乙醇中將殘留物轉(zhuǎn)成鹽酸鹽。將鹽濾出和干燥，得28份(22%)1-(6-氯-3-噠嗪基)-六氫-1H-1，4-二氮雜
單鹽酸鹽(1)。
用同樣方法還制備4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸乙酯;熔點132.2℃(2);
六氫-1-(6-苯基-3-噠嗪基)-1H-1，4-二氮雜
(3)是殘留物;
3-氯-6-(3-甲基-1-哌嗪基)噠嗪;熔點。78.6℃(4);
順式-(E)-2，5-二甲基-1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪(5)是殘留物;和3-氯-6-(3、5-二甲基-1-哌嗪基)噠嗪(6)。
實例222份4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸乙酯，28份氫氧化鉀和160份丁醇的混合物攪拌回流過夜。蒸發(fā)反應混合物，加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過濾和蒸發(fā)提取液。加入2，2′-氧雙丙烷。濾出產(chǎn)物和干燥，得17份(100%)3-氯-4-甲基-6-(1-哌嗪基)噠嗪(7)。
實例315，3份(E)-(3-氯-1-丙烯基)苯，12份2-甲基哌嗪，28.5份碳酸鈉和225份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過濾和蒸發(fā)提取液。殘留物用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(96∶4按體積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)洗脫液。在2-丙醇中將殘留物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。濾出和干燥這鹽，得8.27份(28.6%)(E)-3-甲基-1-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪雙鹽酸鹽;熔點202℃(8)。
B.最終產(chǎn)物的制備實例43.8份3、6-二氯噠嗪，4.1份1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，6.4份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中。濾出產(chǎn)物和溶于二氯甲烷中。水洗有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘留物用在硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(98∶2按容積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得3.7份(58.8%)(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點129.0℃(1)。
用同樣的方法還制備(E)-3-氯-6-〔2-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪單鹽酸鹽半水合物;熔點138.4℃(2)。
實例5將6份3，6-二溴噠嗪，4.1份1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，6.4份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中。濾出產(chǎn)物并溶于二氯甲烷中。溶液用水洗，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘留物從乙醇和2-丙醇混合液結(jié)晶出。濾出并干燥產(chǎn)物，得2.9份(40.3%)(E)-3-溴-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點134.6℃(3)。
實例6將3份(3-氯-1-丙烯基)苯，3份3-甲氧基-6-(1-哌嗪基)噠嗪，3.2份碳酸鈉和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌過夜。反應混合物傾入水中，濾出產(chǎn)物并溶于三氯甲烷中。溶液用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(97∶3按體積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇重結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1份(21%)(E)-3-甲氧基-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪;熔點135.0℃(4)。
實例7
將4.7份4-氯-1-(3-氯-1-丙烯基)-苯，4份3-氯-6-(1-哌嗪基)噠嗪，5.3份碳酸鈉和72份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物，加入水。濾出產(chǎn)物，用水洗并溶于三氯甲烷。干燥，過濾和蒸發(fā)有機層。殘留物從甲醇和2-丙醇混合液結(jié)晶出。濾出產(chǎn)物并干燥，得4.5份(64%)(E)-3-氯-6-〔4-〔3-(4-氯苯)-2-丙烯基〕-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點177.9℃(5)。
用同樣方法還制備
實例8將6.9份甲磺酸3-苯基-2-炔丙酯，6份3-氯-6-(1-哌嗪基)噠嗪，9.54份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在65℃攪拌過夜。反應混合物傾入冰水中，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。干燥，過濾和蒸發(fā)提取液。殘留物從2-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得7.8份(83.1%)3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點123.2℃(20)。
實例9將3.5份(E)-(3-氯-1-丙烯基)苯，4.8份3-氯
-6-(3-甲基-1-哌嗪基)噠嗪，6.4份碳酸鈉和200份4-甲基-2-戊酮的混合物，用一水分離器回流攪拌過周末。冷卻后，加入水和分出層。干燥，過濾和蒸發(fā)有機層。殘留物用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5按體積)混合液作洗脫劑。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1份(13.5%)(E)-3-氯-6-〔3-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪;熔點117.2℃(21)。
用類似方法還制備(E)-3-氯-6-〔2-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪(22);
(E)-3-氯-6-〔2，3-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕-噠嗪(23);
(順式)-(E)-3-氯-6-〔2，5-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪單鹽酸鹽;熔點123.0℃(24);
(E)-3-氯-6-〔3，5-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)1-1哌嗪基〕-噠嗪;熔點129.8℃(25);和(E)-3-氯-6-〔2，6-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪(26);
實例107.2份3-苯基-6-(1-哌嗪基)噠嗪在200份2-丙醇中的溶液，用氯化氫飽和的2-丙醇酸化。將4.3份1-苯乙酮和0.9份聚甲醛加進去，全部攪拌3小時。加進另一部分0.9份聚甲醛和連續(xù)攪拌回流8小時。加進0.9份聚甲醛后，全部回流攪拌過周末。濾出和干燥產(chǎn)物，得6.9份(51.6%)1-苯基-3-〔4-(6-苯基-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮雙鹽酸鹽;熔點191℃(27)。
下面用同樣的方法和等當量的適當?shù)钠鹗荚线€制備3-〔4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔點138.2℃(28);和3-〔4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基〕-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔點131.3℃(29)。
實例11往攪拌的3份3-〔4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮和80份甲醇的混合物中分批加入0.76份硼氫化鈉。加完后，在室溫連續(xù)攪拌20小時。蒸發(fā)反應混合物。加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過濾和蒸發(fā)提取液。殘留物從2-丙醇和2，2′-氧雙丙烷混合液中結(jié)晶出。過濾和干燥產(chǎn)物，得2.5份(83%)4-(6-氯-3-噠嗪基)-α-苯基-1-哌嗪丙醇;熔點144.5℃(30)。
按同樣的方法用等當量適當?shù)钠鹗荚线€制備α-苯基-4-(6-苯基-3-噠嗪基)-1-哌嗪丙醇;熔點162.9℃(31)。
實例126.3份3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙炔基)-1-哌嗪基〕噠嗪，3份噻吩在4%的甲醇溶液和120份甲醇的混合物，在常壓室溫下，用2份5%鉑碳催化劑進行氫化。在氫的計算量被吸收后，濾去催化劑和蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠色譜柱純化，三氯甲烷和乙腈(70∶30按體積)混合液用做洗脫劑，收集純的部分和蒸發(fā)這些洗脫液。殘留物從α-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1.6份(25.4%)(Z)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點118.0℃(32)。
實例13往1.2份鈉在30份苯甲醇的攪拌溶液中，加入7.9份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪和170℃連續(xù)攪拌6小時。冷卻后，加水及二氯甲烷。干燥分出的有機層，過濾和蒸發(fā)。殘留物在硅膠色譜柱上純化，用三氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5體積比)混合液作洗脫劑，收集純部分。蒸發(fā)洗脫液。殘留物以2-丙醇中重結(jié)晶。過濾產(chǎn)物及干燥，得0.8份(10.7%)的(E)-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-3(2H)-噠嗪酮;熔點174.8℃(33)實例14將1.5份(Z)-2-丁烯二酸在40份2-丙酮中的溫熱溶液加到3.93份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪在80份2-丙醇的攪拌著的溶液中。濾集鹽，并干燥，得到5.3份(98.4%)的(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);熔點179.8℃(34)。
用類似方法還制備(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪單鹽酸鹽;熔點245.8℃(35);(+)-(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪〔R-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥基丁二酸鹽(1∶1)，半水合物;熔點131.9℃;
〔α〕25D＝+9.67(C＝1%在甲醇中)(36);和(E)-3-氯-6〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪二鹽酸鹽;熔點249.7℃(37)。
實例15將5.5份3-氯-過氧苯甲酸一次加到10份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪在300份三氯甲烷的攪拌著的冷卻(冰浴，-15℃)溶液中。在三小時內(nèi)使混合物達到室溫，再冷卻，再回到室溫過夜。在冷卻下將另一份5.5份的3-氯-過氧苯甲酸加入，混合物允許達到室溫。用碳酸氫鈉溶液洗混合物兩次，干燥有機層，過濾和在38℃蒸發(fā)。殘留物在2-丙醇中攪拌幾個小時，濾集沉淀產(chǎn)物并溶解在三氯甲烷，甲醇，及氫氧化銨(90∶10∶1，體積比)的混合液中，混合物經(jīng)硅膠過濾，用同樣的混合液作洗脫液。蒸發(fā)所需部分，殘留物在2，2′-氧代雙丙烷中煮沸、濾集產(chǎn)物，用乙腈重結(jié)晶，濾集產(chǎn)物，在蒸空下干燥，得1.2份(11.3%)的(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪，4-氧化物;熔點141.7℃(38)。
C.藥理的實例式(Ⅰ)類的化合物及它們在藥理上可接受的酸加成鹽的有用的藥理性質(zhì)，可以用“尾巴收回試驗及用“乙酸誘導大鼠翻滾試驗”來證實。
實例16尾巴收回試驗將體重200克±5克Wistar雄性大鼠禁食過夜，水可任意得到。給試驗動物口服，用氯化鈉使成等滲的含不同濃度測試化合物的水溶液。將這樣處理的大鼠放入個別監(jiān)禁的籠子中。在給藥后不同時間的期間內(nèi)，將尾巴低處5公分部分，浸入一個充滿恒溫55℃水的杯子中。在浸泡10秒鐘的期間，定出典型尾巴收回反應。當測試化合物的劑量在超過10秒鐘的時間期間內(nèi)，能抑制50%試驗動物的典型尾巴收回反應，即定為ED50值，以毫克/公斤體重表示。對一些式(Ⅰ)類化合物及其藥物學上能接受的酸加成鹽的所述ED50值收集在表1中。
實例17乙酸誘導大鼠翻滾試驗。
乙酸誘導大鼠翻滾試驗，已知對評價測試化合物的止痛性質(zhì)，是很有用的工具(參看同此有關(guān)的Drug Research(藥物研究)，25，1505～1509(1975))。
方法全部使用體重約100克的Wistar大鼠，給大鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.5毫升1%乙酸水溶液，并分別放在玻璃容器內(nèi)以便觀察。挑選出在注射后10分鐘內(nèi)能展示至少10次翻滾的大鼠。5分鐘后(在注射乙酸后15分鐘)注射測試化合物。45分鐘后(在注射乙酸后60分鐘)觀察動物15分鐘，計數(shù)在此期間的翻滾數(shù)。50%試驗動物的最低有效劑量(ED50)是這樣定的，即在15分鐘觀察期間內(nèi)，在50%的試驗動物中，能使翻滾次數(shù)降低少于16次的劑量(毫克/公斤體重)。
式(Ⅰ)的一些化合物及其藥物學上可接受酸的加成鹽的所述ED50值匯總在表Ⅰ中。
表1化合物 尾巴收回試驗 大鼠翻滾試驗編號 ED50(毫克/公斤體重) ED50(毫克/公斤體重)1 20 53 - 104 40 55 - 407 40 208 - 2.59 - 1010 - 2011 - 4012 - 1013 - 4014 - 4018 - 4019 - 1037 ＜40 102 10 538 ≥20 10
D)組合物實例根據(jù)本發(fā)明，下列配方例示典型的藥物組合物，以劑量單位形式適合于動物及人全身給藥。
用在所有實例中的“活性成分”(A、I)，為式(Ⅰ)的一個化合物或其一個藥物學上可接受的酸加成鹽。
實例18口服滴劑在60～80℃將500克A.I.溶解在0.5升2-羥基丙酸及1.5升聚乙二醇中。冷卻到30～40℃后，加入35升聚乙二醇。混合物充分攪拌。然后將1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液加入。在攪拌中加入2.5升可可調(diào)味香料及適量聚乙二醇，使體積成50升。即得到每毫升含有10毫克A.I.的口服滴劑溶液。所得溶液灌入適宜的容器中。
實例19口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯及1克4-羥基苯甲酸丙酯，溶于4升沸騰的純化水中。先將10克2，3-二羥基丁二酸然后將20克A.I.溶于3升上面制得的溶液中。制成后的溶液與前面溶液的剩余部分合并，并加入12升1，2，3，-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子精及2毫升醋栗精。這樣制成的溶液與前制成的溶液合并，加適量水使體積成為20升即做成口服溶液為每茶匙(5毫升)含20毫克活性成分。將所得的溶液灌入合適的容器中。
實例20膠囊將20克A.I，6克十二烷基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克膠體的二氧化硅以及1.2克硬脂酸鎂放在一起激烈攪拌。隨后將得到的混合物，填裝于1000個適宜的硬性膠囊中。每一個含有20毫克活性成分。
實例21薄膜包衣片片芯的制備將100克A.I，570克乳糖及200克淀粉混合均勻，然后用5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-k90
)在約200毫升水的溶液濕潤。將潮濕粉末混合物過篩，干燥，再過篩。然后加100克微晶纖維(Avicel
)及15克氫化植物油(Sterotex
)。全部混合均勻，壓成片子，得10，000片。每片含活性成分10毫克。
包衣將5克乙基纖維素(Ethocel 22cps
)在150毫升二氯甲烷中的溶液，加到10克甲基纖維素(Methocel 60 HG
)在75毫升變性酒精的溶液中。然后將75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇加入。將10克聚乙二醇熔化，并溶解于75毫升二氯甲烷中。后制的溶液加到前面的溶液中，然后將2.5克十八烷酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升濃色素懸浮液(Opos-pray K-1-2109
)加入，整個溶液使均勻。
在制包衣設(shè)備中用得到的混合物把片芯包衣。
實例22注射用溶液。
將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯及0.2克4-羥基苯甲酸丙酯，溶入約0.5升注射用沸水中。冷卻至約50℃，在攪拌下將4克乳酸，0.05克丙二醇及4克A.I.加入。溶液冷卻至室溫，補充適量的注射用水使成1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。溶液經(jīng)過濾消毒(u.s.p.ⅩⅦ p.811)灌入消毒容器中。
實例23栓劑將3克A.I.溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中。將12克表面活性劑(SPAN
)與適量甘油三酯(Witepsol 555
)到300克，在一起熔融。后面制得的混合物與前面制得的溶液充分混合。在37～38℃將這樣得到的混合物倒入模子中，形成100個栓劑。每個含30毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.制備具有下式(Ⅰ)的化合物，其N-氧化物形式、一種藥物學上可接受的酸加成鹽或者可能的立體化學異構(gòu)形式的方法，
其中R是氫，鹵素，C1-6烷氧基，羥基或苯基；m是整數(shù)2或3；R1，R2，R3和R4每個可獨立是氫或C1-6烷基；或當R3和R4取代在不同碳原子上，R3和R4連在一起，可以形成二價殘基-CH2-CH2-；R5是(芳基)C2-6烯基，(芳基)C2-6炔基，(芳基)(羥基)-C1-6烷基或(芳基)(氧代)C1-6烷基；其中芳基是任選地被多至三個取代基取代的苯基，這些取代基每個可獨立地選自包含鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷氧羰基的組中，噻吩基，如萘基；其特征在于a)在反應惰性溶劑中式(Ⅱ)的胺與式(Ⅲ)試劑的N-烷基化
其中W代表一個活性離去基團；或b)在反應惰性溶劑中式(Ⅳ)的胺與式(Ⅴ)試劑的N-烷基化
其中W代表活性離去基團；或，任選地按已知技術(shù)的基團變換方法互相轉(zhuǎn)變式(Ⅰ)的化合物；如需要，最好在反應惰性溶劑中用過氧化合物處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成N-氧化物形式；若進一步需要，用適宜的酸處理將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成治療上有活性的非毒性的酸加成鹽形式；或相反，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式；和/或制備其立體化學的異構(gòu)形式。
2.從組中選出的包含(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯)-1-哌嗪基〕噠嗪或其藥物上可接受的酸加成鹽的化合物的制備方法，其特征在于，將3，6-二氯-噠嗪或其酸加成鹽與1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪或其酸加成鹽，在適宜的反應惰性溶劑中反應;如需要，用適宜的酸處理使得到的化合物轉(zhuǎn)變成治療上有活性的非毒性的酸加成鹽形式，或相反，用堿使酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
3.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是鹵素，R5是2-芳基-2-丙烯基，R1，R2，R3及R4是氫和m是2。
專利摘要
具有止痛和鎮(zhèn)咳活性的(4-取代的-哌嗪基)噠嗪，含有此類化合物的組合物，其制備方法和在熱血動物中防止或抑制疼痛的方法。
文檔編號A61K31/495GK86105558SQ86105558
公開日1987年1月28日 申請日期1986年7月28日
發(fā)明者雷蒙德·A·斯托克布羅克斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan