具有噁唑并[5,4-d]嘧啶環(huán)的羧酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物，其中A、X、Y、R1、R2和R3具有具體的含義。式I化合物適于例如傷口愈合。
【專利說明】具有噁唑并[5,4-d]嘧啶環(huán)的羧酸衍生物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及具有噁唑并[5，4-d]嘧啶環(huán)的羧酸衍生物及其生理學上可接受的鹽?！颈尘凹夹g】
[0002]在現(xiàn)有技術中已描述了結構相似的化合物(參見W02009/154775)，其適于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式包括通過活化EDGl受體(所謂的超激動作用(superagonism))而引起EDGl信號途徑的脫敏，其因而相當于EDGl信號途徑的功能性拮抗作用。這種作用是全身性的:尤其是就淋巴細胞而言，EDGl信號途徑被永久性抑制，由此導致這些細胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受侵襲的淋巴細胞不能再離開次級淋巴組織(歸巢增加)并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細胞數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細胞的這種缺乏(淋巴細胞減少癥)導致免疫抑制，這對于W02009/154775中所述的EDGl受體調節(jié)劑的作用機制而言是尤為必要的。
[0003]本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出治療上可用作用(therapeutically utilizableaction)的化合物。所述目的具體地提供特別適于傷口愈合且具體用于治療糖尿病患者中傷口愈合障礙的新穎化合物。除此之外，需要提供適于治療糖尿病性足綜合征(DFS)的化合物。
[0004]此外，需要實現(xiàn)EDGl受體信號途徑的可重復活化，由此在藥理學上允許EDGl信號途徑的持久性活化。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明因此涉及式I化合物:
[0006]
【權利要求】
1.呈其任意的立體異構體形式或者任意比例的立體異構體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，所述式I為:
2.權利要求1的呈其任意的立體異構體形式或者任意比例的立體異構體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其特征在于: A 選自鍵、-CH2-、NH、0 和 S ； X 選自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基、(C3-C7)-環(huán)烷二基、(C1-C6)-燒二基氧基和(C3-C7)-環(huán)燒二基氧基；所有基團都任選被一個或多個相同的或不同的選自氟和羥基的取代基取代，其中(C1-C6)-燒二基氧基和(C3-C7)-環(huán)燒二基氧基中的氧原子連接至基團Y ； Y選自亞苯基和芳族5元或6元單環(huán)雜環(huán)的二價基團，所述雜環(huán)含有1、2或3個相同的或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個環(huán)氮原子可攜帶氫原子或取代基R4且其中亞苯基和芳族雜環(huán)的二價基團在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1選自氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CzH2z-，其中z選自O、I和2; R2 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-環(huán)烷基-CxH2x-和 Het1-CnH2n-,其中 x 和 n 選自 O、I 和2 ； R3選自(C1-C6)-烷基，其中烷基被一個或多個氟原子任選取代；(C2-C6)-烯基；(C2-C6)-炔基；(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het2-CnH2n-,其中u和n選自I和2 ;或者R3為飽和的或不飽和的3元至10元單環(huán)或二環(huán)的基團，所述單環(huán)或二環(huán)含有0、1、2、3或4個相同的或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中一個或兩個環(huán)氮原子可攜帶氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個或兩個環(huán)硫原子可攜帶一個或兩個氧代基團且其中環(huán)的基團在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R31任選取代； R4選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CwH2w-和氧基，其中w選自O、I和2 ; R5選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基_、(C3-C5)-環(huán)烷基-CzH2z-> (C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺?；?，其中Z選自0、1和2; R31選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(o)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺?；被?、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺?；投?(C1-C4)-烷基)氨基磺?；?； Het1為飽和的4元至6元單環(huán)飽和雜環(huán)基，所述單環(huán)飽和雜環(huán)含有I或2個氧原子且其通過環(huán)碳原子連接，且其中雜環(huán)基被一個或多個相同的或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任選取代； Het2為飽和的4元至7元單環(huán)雜環(huán)基，所述單環(huán)雜環(huán)含有I或2個相同的或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子且其通過環(huán)碳原子連接，其中雜環(huán)基被一個或多個相同的或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任選取代；m選自0、1和2。
3.權利要求1或2的呈其任意的立體異構體形式或者任意比例的立體異構體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其特征在于:
A 為-CH2-或 O ; X為(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子連接至基團Y ； Y為亞苯基，其中亞苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1為氫或(C1-C4)-烷基； R2 為(C1-C6)-烷基； R3為(C1-C6)-烷基，其中烷基被一個或多個氟原子任選取代；或者為苯基，其中苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R31任選取代； R5為鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基_、(C3-C5)-環(huán)烷基-CzH2z-> (C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基，其中Z選自0、1和2; R31為1?素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-燒基-s(0)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二 ((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺?；被⑾趸?、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺?；蚨? (C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；m選自0、1和2。
4.權利要求1-3中一項或多項的呈其任意的立體異構體形式或者任意比例的立體異構體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其特征在于:
A 為-CH2-或 0 ; X為(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子連接至基團Y ； Y為亞苯基，其中亞苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1為氫； R2 為(C1-C6)-烷基； R3為(C1-C6)-烷基，其中烷基被一個或多個氟原子任選取代；或者為苯基，其中苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R31任選取代； R5 為(C1-C4)-烷基； R31為鹵素。
5.藥物組合物，其包含至少一種權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，以及藥用載體。
6.權利要求5的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為水凝膠制劑。
7.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
8.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療傷口愈合障礙。
9.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于傷口愈合。
10.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病中的傷口愈合。
11.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病性足綜合征。
12.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療心血管疾病。
13.權利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的 生理學上可接受的溶劑化物，其用于心臟保護。
【文檔編號】A61P9/04GK103781792SQ201280043698
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權日:2011年7月7日
【發(fā)明者】D.卡德賴特, M.謝弗, S.哈科特爾, T.休布希爾, K.希斯 申請人:賽諾菲