專利名稱：8-氧代二氫嘌呤衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的8-氧代ニ氫嘌呤衍生物，其顯示脂肪酸酰胺水解酶(Fatty AcidAmide Hydrolase ;在下文有時稱為“FAAH”)的抑制效果，和其可藥用鹽以及用于治療或預防抑郁癥，焦慮癥或疼痛的藥物，其包括該化合物作為活性組分。
背景技術：
多年來人們已經(jīng)了解大麻顯示各種影響精神的作用或止痛作用，和在1960年代人們指明這種作用是由一系列以A9-四氫大麻酚(A9-THC)為中心的化合物(大麻素)所引起的。在九十年代初，發(fā)現(xiàn)了作為與A9-THC結合的受體的兩類大麻素受體(CBl和CB2)，且在1992年，從豬腦中發(fā)現(xiàn)了作為內源性大麻素的N-花生四烯酰こ醇胺(大麻素；AEA)。 已知大麻素主要通過FAAH代謝。還已知除了大麻素之外，脂肪酸酰胺例如棕櫚酰こ醇酰胺(PEA)，油酰こ醇酰胺(OEA)和油酰胺，2-花生四烯酰甘油(2-AG)和其它脂肪酸酰胺是通過FAAH水解的。已經(jīng)清楚地表明在剔除FAAH的小鼠中這些脂肪酸酰胺包括大麻素的數(shù)量是增加的，但有趣的是并沒有證實在CBl受體激動劑的情況下所觀察到的副作用，例如僵直癥、體溫過低、運動不足和吃過量(例如，參見非專利文獻-1)。還由于甚至在給予FAAH抑制劑時也不會觀察到上述副作用，因此可預計與CBl受體激動劑相比，F(xiàn)AAH抑制劑是幾乎不具有副作用的治療藥物。事實上，已經(jīng)報道了在動物模型中FAAH抑制劑顯示了對疼痛(神經(jīng)性疼痛，炎癥性疼痛，感受傷寒疼痛)、焦慮癥和抑郁癥的效カ(例如，參見非專利文獻-2)。另外，已經(jīng)知道FAAH和脂肪酸酰胺是與各種疾病有關的基質。例如，已經(jīng)知道在阿爾茨海默患者的腦中FAAH增加，OEA與攝食調節(jié)有關，而油酰胺與睡眠誘導有關(例如，參見非專利文獻-3)，而且據(jù)報道，F(xiàn)AAH抑制劑顯示了腦和神經(jīng)保護作用，以及對頻尿和尿失禁的治療作用，和對過度活動的膀胱的治療作用。已經(jīng)報道了顯示FAAH抑制活性的低分子化合物，例如，4，5-ニ苯基咪唑衍生物(例如，參見專利文獻-I)，ニ噁烷-2-烷基氨基甲酸衍生物(例如，參見專利文獻-2)，0-芳基-N-烷基氨基甲酸芳基酯衍生物(例如，參見專利文獻-3)，a-酮基雜環(huán)衍生物(例如，參見專利文獻-4)，聯(lián)芳基醚脲衍生物(例如，參見專利文獻-5)，三唑并吡啶(或嘧啶)羧酰胺衍生物(例如，參見專利文獻-6，7)，且還已經(jīng)報告了顯示CBl受體-結合活性的低-分子化合物，例如，苯并咪唑酮羧酰胺衍生物(例如，參見專利文獻-8)。但在這些相關領域的文獻中，既沒有由下述(I)代表的具有8-氧代ニ氫嘌呤結構的本發(fā)明化合物的說明，也沒有本發(fā)明化合物的暗示。(相關領域文獻)
(專利文獻)
[專利文獻-I] WO 02/087569単行本 [專利文獻-I] WO 04/020430単行本 [專利文獻-3] WO 04/033422単行本 [專利文獻-4] WO 04/033652単行本[專利文獻-5] WO 08/047229単行本 [專利文獻-6] WO 08/145839単行本 [專利文獻-7] WO 08/145843単行本 [專利文獻-8] WO 08/032164単行本 (非專利文獻)
[非專利文獻-1] Cravatt B. F.等Proc. Natl. Acad. Sci.，98，9371 (2001)
[非專利文獻-2] : Kathuri a, S.等Nature Med. , 9, 76 (2003)
[非專利文獻-3] :Benito C.等J. Neu rosci. ,23,11136(2003)
發(fā)明公開
本發(fā)明解決的問題)
本發(fā)明的ー個目的是提供新的8-氧代ニ氫嘌呤衍生物和其可藥用鹽以及包括其作為活性組分的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑，和可用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛的藥物或藥物組合物，以及其用途和使用其用于治療或預防的方法。(解決問題的手段)
本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，作為結果，他們發(fā)現(xiàn)在7-或9-位具有脲結構的8-氧代ニ氫嘌呤衍生物，即下述式(I)所代表的化合物具有強的FAAH抑制活性，由此其可用作治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛的藥物，并由此完成本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明提供了
[I]下述式⑴代表的化合物
權利要求
1.下述式⑴代表的化合物
2.按照權利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中X或Y中的一個代表任選取代的CV6烷基羰基，CV6烷基(所述C^6烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，羥基，任選取代的C3_8環(huán)烷基，任選取代的Cu烷氧基，任選取代的C6,芳基，任選取代的5至10元雜芳基和任選取代的氨基)或任選取代的C3_8環(huán)燒基。
3.按照權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中X或Y中的一個代表Cu烷基(所述(V6烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，羥基，任選取代的c3_8環(huán)烷基和任選取代的Cu烷氧基)。
4.權利要求I到3任一項的化合物或其可藥用鹽，其中A代表Cu烷基，C2_6烯基(所 述Cu烷基和CV6烯基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，任選取代的C3_8環(huán)烷基，任選取代的C4_1(l環(huán)烯基，任選取代的3至10元雜環(huán)烷基，任選取代的C6,芳基，任選取代的5至10元雜芳基，羥基，任選取代的氨基和任選取代的C^6烷氧基)，任選取代的C3_8環(huán)烷基，任選取代的C6_1(l芳基，任選取代的5至10元雜芳基或任選取代的3至10元雜環(huán)烷基。
5.按照權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中A代表CV6烷基，C2_6烯基(所述CV6烷基和(V6烯基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代任選取代的C6,芳基，任選取代的氨基和任選取代的Cu烷氧基)，任選取代的c3_8環(huán)烷基，任選取代的C6,芳基或任選取代的5到10元雜芳基。
6.按照權利要求I到5任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表Cu烷基[[所述(V6烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，任選取代的c3_8環(huán)烷基，任選取代的C4,環(huán)烯基，任選取代的c6_1(l芳基，任選取代的5至10元雜芳基，羥基，任選取代的CV6烷氧基，任選取代的c3_8環(huán)烷基氧基，任選取代的C6_1(l芳氧基，任選取代的5至10元雜芳基氧基，取代的C6_1(l芳基((V6烷基)氧基和取代的5至10元雜芳基((V6烷基)氧基]]，任選取代的C6,芳基或任選取代的5到10元雜芳基。
7.按照權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表Cm烷基(所述Cm烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，任選取代的C3_8環(huán)烷基，任選取代的C4_1(l環(huán)烯基，任選取代的C6,芳基，任選取代的Cu烷氧基和任選取代的c6_1(l芳氧基)。
8.按照權利要求I至5任一項的化合物，由下述式(l-2a)或(l-2b)所代表
9.按照權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4彼此相同或不同，代表氫原子，鹵素原子，任選取代的C6,芳基，任選取代的5至10元雜芳基，CV6烷基[[所述CV6烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，任選取代的C3_8環(huán)烷基，任選取代的CV6烷氧基，任選取代的c3_8環(huán)烷基氧基，任選取代的c6_1(l芳基，任選取代的5至10元雜芳基，任選取代的C6,芳氧基，任選取代的5至10元雜芳基氧基，取代的c6_1(l芳基((V6烷基)氧基和取代的5至10元雜芳基((V6烷基)氧基]]。
10.按照權利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4彼此相同或不同，代表氫原子，鹵素原子，任選取代的C6,芳基，Ch6烷基(所述CV6烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代任選取代的C6,芳基，任選取代的5至10元雜芳基，任選取代的C6,芳氧基和任選取代的5至10元雜芳基氧基)。
11.按照權利要求8到10任一項的化合物或其可藥用鹽，其中G代表-CH2-,則η和m彼此相同或不同，并代表I或2，或者G是-NR5-，和R5代表CV6烷基(所述Cm烷基可以任選在任選的可取代的位置被一或兩個或更多的選自下列的取代基取代鹵素原子，任選取代的C6,芳基和任選取代的5到10元雜芳基)或任選取代的C6,芳基，則η和m彼此相同或不同，并代表2或3。
12.按照權利要求I到11任一項的化合物或其可藥用鹽，其中W代表氫原子。
13.按照權利要求I的化合物，選自下列化合物的任一個或其可藥用鹽N，9- 二甲基-8-氧代-2-苯基-N- (4-苯基丁基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺；N-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)_8，9_ 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N- (2-苯氧基乙基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4_氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (4-氟芐基)-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (4-氯芐基)-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N- [4-(三氟甲基)芐基]-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]_8，9_ 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}_8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氯苯基)乙烯基]-3, 6- 二氫批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氟苯基)乙烯基]-3, 6- 二氫批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-({4-[2-(4_氟苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-N- [2- (3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]_8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(3，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3_甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(環(huán)己-I-烯-I-基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (2-環(huán)己基乙基)-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(2，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-I-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； N-{2-[4-( 二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3_甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4_甲氧基苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-苯基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-2-(3_甲氧基苯基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4_氯苯基)哌嗪-I-基]羰基}-2-(3_甲氧基苯基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-I-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N, N, 9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-丙基-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- 丁基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-芐基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 9-(氣雜環(huán)丁燒-I-基擬基)~2~ [2~ (3-氣苯基)乙基]-7-甲基_7，9- 二氧-8H-嘿呤-8-酮； 2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N，N, 7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- (2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷- I-基羰基)-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； N-乙基-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-乙基-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺；N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-(2-環(huán)己基乙基)-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-乙基-2-(3-甲氧基芐基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺；7-甲基-9-(吡咯烷-I-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7，9_ 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-甲基-9-(卩比咯燒-I-基擬基)-2- {2- [3- (二氟甲基)苯基]乙基} -7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； N, N, 7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7，8-二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2- [2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 9-(氮雜環(huán)丁燒-I-基擬基)-2-[3- (4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7- [ (3-苯基氮雜環(huán)丁烷-I-基)羰基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(4_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(3_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}羰基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氯苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-({3-[4-(芐氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}羰基)-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (2-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} _7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(35)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷_1_基]羰基} _7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(35)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} _7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (3-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (2-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- [2- (3，5- 二氟苯基)乙基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N，N, 7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2- {2- [4- (2, 2- _■氣乙氧基)苯基]乙基} _N, N, 7- 二甲基-8-氧代-7，8- _■氧-9H-嘿呤-9-甲酰胺； 9-(氣雜環(huán)丁燒-I-基擬基)~2~ [2~ (4-氣苯基)乙基]-7-甲基_7，9- 二氧-8H-嘿呤-8-酮； 2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N，N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N，N-二甲基-8-氧代-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 7-乙基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N，N-二甲基-8-氧代-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (2-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (3-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (4-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 7_{[3-(3-氟苯基)氮雜環(huán)丁燒-I-基]擬基}-2_(甲氧基甲基)-9-丙基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3_[3_( 二氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁燒_1-基}擬基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮。
14.按照權利要求I的化合物，選自下列化合物的任一個或其可藥用鹽 N，9- 二甲基-8-氧代-2-苯基-N- (4-苯基丁基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N- (2-苯氧基乙基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4_氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺；N- [2- (3-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3_甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (4-氯芐基)-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯 基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]_8，9_ 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氯苯氧基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}_8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氯苯基)乙烯基]-3, 6- 二氫批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氟苯基)乙烯基]-3, 6- 二氫批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮；2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-N- [2- (3-苯基_1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]_8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(3，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(環(huán)己-I-烯-I-基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (2-環(huán)己基乙基)-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H- 嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(2，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-I-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； N-{2-[4-( 二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3_甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4_甲氧基苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- 丁基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-芐基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N，N, 7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； N-乙基-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-乙基-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-(2-環(huán)己基乙基)-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)_8，9- 二氫-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N, N, 7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7，8-二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2- [2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 9-(氮雜環(huán)丁燒-I-基擬基)-2-[3- (4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7- [ (3-苯基氮雜環(huán)丁烷-I-基)羰基]_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(4_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(3_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}羰基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氯苯基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-({3-[4-(芐氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}羰基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (2-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} _7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(35)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷_1_基]羰基} _7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(35)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3R)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (3-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (2-氯苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2- [2- (3，5- 二氟苯基)乙基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2-[2-(4-氟苯基)乙基]-N，N, 7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2- {2- [4- (2, 2- _■氣乙氧基)苯基]乙基} _N, N, 7- 二甲基-8-氧代-7，8- _■氧-9H-嘿呤-9-甲酰胺； 9-(氣雜環(huán)丁燒-I-基擬基)~2~ [2~ (4-氣苯基)乙基]-7-甲基_7，9- 二氧-8H-嘿呤-8-酮； 2-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-N，N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 7-乙基-2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N，N-二甲基-8-氧代-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 7-乙基-2- [2- (4-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (2-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (3-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2- (4-氟苯基)乙基]-N，N- 二甲基-8-氧代-7-丙基-7，8- 二氫-9H-嘌呤-9-甲酰胺；{[3-(3-氟苯基)氮雜環(huán)丁燒-I-基]擬基}-2_(甲氧基甲基)-9-丙基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-丙基-7-({3_[3_( 二氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁燒-l-基}擬基)_7，9- 二氫-8H-嘌呤-8-酮。
15.藥物，包含按照權利要求I至14的任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性組分。
16.按照權利要求15的藥物，其用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛。
17.按照權利要求16的藥物，其用于治療或預防疼痛。
18.脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑，其包含按照權利要求I至14的任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性組分。
19.藥物組合物，包含按照權利要求I至14的任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性組分和可藥用載體。
20.按照權利要求19的藥物組合物，其用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛。
21.按照權利要求I至14的任ー項的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛。
22.按照權利要求I至14的任ー項的化合物或其可藥用鹽或包含其作為活性組分的藥物組合物，用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛。
23.治療或預防抑郁癥、焦慮癥或疼痛的方法，該方法包括給予需要其的患者治療有效量的按照權利要求I至14的任ー項的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)代表的化合物或其可藥用鹽(其中W代表氫原子，鹵素原子，或其它基團；A代表任選被芳基取代的烷基或其它基團，芳基，或其它基團；X和Y中的一個代表二-取代的烷基氨基羰基，或其它基團，并且另一個代表氫原子，烷基，烷基羰基，或其它基團)；用于治療或預防FAAH相關疾病例如抑郁癥、焦慮癥或疼痛的藥物或藥物組合物，其包含其作為活性組分的化合物等等；該化合物的用途等等；和使用該化合物用于治療或預防的方法等等。
文檔編號A61P25/22GK102656172SQ201080050320
公開日2012年9月5日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權日2009年9月9日
發(fā)明者中井陽子, 古田智行, 藤井佑樹, 足立圭司 申請人:大日本住友制藥株式會社