專利名稱：藥物固體劑型的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種藥物口服固體劑型、其制備方法及其用途，所述固體劑型包含生理上的活性化合物，分離層和腸溶包衣。
背景技術(shù)：
許多應用于藥物工業(yè)中的化合物，包括活性藥物成分(APIs)，在酸性介質(zhì)中是不穩(wěn)定的。當研發(fā)用于口服給藥的藥物制劑時，這會產(chǎn)生很多問題，因為事實上，胃含物是強酸環(huán)境，當所述酸敏感化合物與胃含物接觸時發(fā)生降解。為了避免口服給藥所述化合物后酸敏感化合物與胃液接觸，已經(jīng)研發(fā)的固體藥物劑型包括含有酸敏感化合物的小珠和外層，該外層由也稱為腸溶包衣的抗胃液包衣構(gòu)成。參見，例如，21stEditiOn，2005，Ed.Lippincott ffilliams&ffilkins “Remington, the science and practice of pharmacy，，的第45、46和47章，其中對包衣進行了討論，具體的關于腸溶包衣的部分在第923-933頁。然而，所述抗胃液包衣通常是酸，因此需要保護酸敏感化合物。這種情況的例子是苯并咪唑化合物，其中奧美拉唑[(±)-5_甲氧基-2-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰]-3H-苯并咪唑]是最具代表性的例子，它是眾所周知的有效的胃酸分泌抑制劑的活性藥物成分。生物學上感興趣的苯并咪唑化合物包括泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑或(-)-(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰]-3H-苯并咪唑，也成為埃索美拉唑(EP652872)，它是奧美拉唑的左旋對映體。一個解決酸敏感問題的方案是在酸敏感化合物和抗胃液包衣之間引入了分離層，例如EP1020460B1公開了一種埃索美拉唑鈉小丸，其具有以羥丙基甲基纖維素作為唯一成分的分離層，以及包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽的腸溶包衣。EP244380、EP733025、EP1086694和EP1185254公開了具有包含羥丙基甲基纖維素的分離層的奧美拉唑制劑。一個不同的解決方案是在酸敏感化合物周圍創(chuàng)建堿性環(huán)境，例如，使用化合物的堿性鹽和/或在藥物固體劑型中納入堿性反應的化合物(參見，例如，EP0244380和US4, 786，505)。其它文獻同樣描述了當制備酸敏感活性藥物成分時使用的分離層。然而，除了在酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定問題，一些化合物，例如埃索美拉唑鈉鹽，極易溶于水，這使得它們的制備十分困難，特別是使用水性分層過程時更加困難。該過程包括在水中分散/溶解活性藥物成分和藥物成分的剩余部分，并制造噴霧干燥過程或在大約40°C下進行的流化床粉碎過程。當制備所述劑型時，由于在該過程中利用了化合物的溶解性，所以所述化合物遷移到分離層，或者甚至遷移到腸溶包衣。因為該遷移使得化合物與腸溶包衣的酸性環(huán)境接觸，所以這不利于化合物的穩(wěn)定性。因此，一個重要的問題在于如何避免質(zhì)子從腸溶包衣向含有酸敏感化合物的核心轉(zhuǎn)移，或者如何避免酸敏感化合物從內(nèi)層到外層的遷移。
因此，為了提供酸敏感化合物的合適的制劑，需要避免以下兩點酸敏感化合物到外部包衣層的遷移，以及質(zhì)子從所述外層到含有酸敏感活性成分的內(nèi)層的轉(zhuǎn)移。為了達到以上兩點，分離層應當易溶于水，因為它在人體內(nèi)必須溶解(一旦在中性或幾乎中性的腸內(nèi)PH值條件下腸溶包衣溶解，活性藥物成分必須快速釋放)，但是同時它應當有效地作為屏障起作用，從而阻止質(zhì)子向核心轉(zhuǎn)移，并避免活性藥物成分遷移到腸溶包衣中。發(fā)生任何這些不希望的遷移之一都會不利地影響到活性藥物成分的穩(wěn)定性。頻繁地使用水性分層過程以應用分離層，將分離層暴露于水中和相對較高的溫度下(通常高達50° C)，因此在該過程中，它易受水的遷移、溶解和分散層。當腸溶包衣在分離層上應用時，同樣應當注意，從而避免水通過分離層遷移或遷移到核心中。為了避免上述問題，對許多分離層(單獨的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇等)進行了測試。然而并沒有提出完全令人滿意的方案。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)包含水溶性聚合物和單硬脂酸甘油酯的分離層是令人吃驚地 有效穩(wěn)定的生理上的活性化合物。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了提供的這種分離層在制備劑型時，改善其穩(wěn)定性，并且形成了整體的穩(wěn)定。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下描述的本發(fā)明的劑型對制備穩(wěn)定的酸敏感和/或水溶性的生理上的活性化合物特別有用。特別地，據(jù)證明本發(fā)明的劑型對避免上述遷移問題特別有效，所述遷移是質(zhì)子從外層到內(nèi)層的遷移，或是酸敏感活性成分從內(nèi)層到外層的遷移。根據(jù)一方面，本發(fā)明針對一種藥物口服固體劑型(本發(fā)明的劑型)，優(yōu)選為小丸或顆粒形式，所述劑型包含(i)核心，其包含生理上的活性化合物；(ii)分離層，其包含水溶性聚合物和單硬脂酸甘油酯；以及(iii)腸溶包衣。按照上述原理，存在于分離層中的單硬脂酸甘油酯阻止了存在于核心中的酸敏感活性成分的降解。特別地，據(jù)證明單硬脂酸甘油酯有效地解決了本發(fā)明中提出的問題，而其它顯示出相同功能的已知的聚合物被證明是無效的。相同功能的聚合物是例如聚乙烯醇聚合物。同樣地，如W02004/016242的實施例所公開的用于分離層中的滑石也不能避免在相同條件下酸敏感活性成分的降解。根據(jù)第二方面，本發(fā)明針對一種用于制備本發(fā)明的劑型的方法，其包含水性分層過程。本發(fā)明的第三方面在于本發(fā)明的劑型作為藥劑的用途。本發(fā)明的第四方面在于本發(fā)明的劑型用于治療和/或預防疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥選自以下組中消化道潰瘍、胃炎、反流性食道炎、幽門螺桿菌的根除、由消化道潰瘍誘發(fā)的消化道出血的抑制、急性應激性潰瘍、出血性胃炎、由侵入性應激誘發(fā)的消化道出血的抑制、由非留體類抗炎藥引起的潰瘍、胃酸過多和術(shù)后應激引起的潰瘍。本發(fā)明的第五方面在于提供一種包含一種或多種藥物學上可接受的賦形劑和一種或多種本發(fā)明劑型的片劑。本發(fā)明的第六方面在于提供一種包含一種或多種本發(fā)明劑型的膠囊或小袋。發(fā)明詳述核心本發(fā)明的劑型的核心包含生理上的活性化合物，其選自活性藥物成分(APIs)。在本發(fā)明的實施方案中，所述生理上的活性化合物是酸敏感化合物。在另一實施方案中，所述生理上的活性化合物是水溶性化合物。為了測定生理上的活性化合物的溶解度，進行了標準的溶解度測試，其包括以下步驟I.稱量10. Omg的化合物，并添加Iml的溶劑(水)。攪拌長達10分鐘。如果沒有
完全溶解，應用超聲波長達10分鐘；
2.如果步驟I后，化合物沒有溶解，添加Iml份溶劑(水)，直到添加了 10ml。如果沒有完全溶解，添加IOml份直到體積達到101ml。如果沒有完全溶解，終止實驗，并認為該化合物是“幾乎不溶的”；3.如果在步驟2中的某個步驟化合物溶解，開始用100. Omg代替10. Omg進行實驗，接著進行步驟2相同的過程；4.如果步驟3中的100. Omg的化合物溶解在Iml溶劑中，開始用I. Og代替100. Omg進行實驗，接著進行步驟2相同的過程；如果I. Og的化合物溶解在Iml溶劑中，終止實驗，并認為該化合物是“易溶的”(溶解度低于lml/g)。每次添加溶劑時攪拌長達10分鐘，如果有需要，進一步應用超聲波長達10分鐘。溫度維持在20° C。一旦觀察到全部溶解，完成實驗。在該點處，將化合物的量與溶解所需的溶劑(水)的量進行比較。在本發(fā)明的實施方案中，生理上的活性化合物是溶解度低于1000ml/g，優(yōu)選低于100ml/g，更優(yōu)選低于50ml/g的化合物。在特定的實施方案中，本發(fā)明的劑型包括活性藥物成分在本發(fā)明中應當了解的是“酸敏感化合物”是指在pH低于4的水溶液中，半衰期在10分鐘以下的化合物，和/或在pH等于7的水溶液中，半衰期在10分鐘到65小時的化合物。根據(jù)標準方法進行半衰期的測量，該方法包括在給定的PH條件下溶解化合物直到濃度達到0. 4mg/ml (樣品的初始濃度)，同時保持溫度為20° C。每13分鐘用UPLC分析測定樣品的濃度，確定“濃度對時間”的曲線。然后從曲線中，通過推算樣品濃度相對于樣品初始濃度的50%處的時間點，計算每個pH下的化合物的半衰期。使用配備有5，0cm x0, 21cmI. 7μπι Acquity UPLC BEH C18 的 Acquity UPLC (Waters)進行 UPLC 分析。操作條件如下注射體積是3. 5 μ I ;移動相是乙腈和碳酸氫銨5mM的梯度；pH值為8. 5 ;流速為0. 6ml/min ;波長為280nm ;柱溫為40° C以及樣品溫度為10° C。在本發(fā)明中使用的劑型的活性藥物成分可以是一種或多種物質(zhì)，其選自由以下物質(zhì)組成的組中胃腸功能調(diào)理劑、消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗偏頭痛劑、抗組胺劑、心血管藥物、利尿齊Li、抗高血壓藥、抗降血脂劑、抗?jié)儎?、抗催吐劑、抗哮喘藥、抗抑郁藥、維生素、抗血栓劑、化療劑、激素、驅(qū)蟲劑、抗糖尿病藥物、抗病毒劑及其混合物。在特定的實施方案中，生理上的活性化合物是在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定的苯并咪唑化合物。在另一實施方案中，生理上的活性化合物是式(I)的苯并咪唑衍生物、其鹽或其立體異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.一種藥物口服固體劑型包含(i)核心，包含苯并咪唑；(ii)分離層，包含水溶性聚合物和單硬脂酸甘油酯；以及(iii)腸溶包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的劑型，其中生理上的活性化合物是式(I)的苯并咪唑衍生物、其鹽或立體異構(gòu)體，
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的劑型，其中所述苯并咪唑化合物選自由奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑、其鹽或其立體異構(gòu)體組成的組中。
4.根據(jù)權(quán)利要求2-3中任一項所述的劑型，其中所述苯并咪唑化合物是埃索美拉唑鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的劑型，其中所述水溶性聚合物是纖維素，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的劑型，其中存在于分離層中的所述單硬脂酸甘油酯的量為2 %至60 %，以相對于水溶性聚合物的總重量的重量計。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的劑型，包含至少一個額外的層。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的劑型，包含包括2、3或4種不同的聚乙二醇聚合物的混合物的額外的層。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的劑型，其中所述核心包含惰性小珠和/或堿性化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的劑型，其是小丸、顆粒、片劑或小片。
11.一種制備如權(quán)利要求ι- ο任一項所述劑型的方法，該方法包括水性分層過程。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的劑型作為藥物的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的劑型，用于治療和/或預防疾病或病癥，所述疾病或病癥選自由消化道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等、胃炎、反流性食道炎、幽門螺桿菌的根除、由消化道潰瘍誘發(fā)的消化道出血的抑制、急性應激性潰瘍、出血性胃炎、由侵入性應激誘發(fā)的消化道出血的抑制、由非留體類抗炎藥引起的潰瘍、胃酸過多和術(shù)后應激引起的潰瘍組成的組中。
14.片劑，包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑和一種或多種如權(quán)利要求1-10中任一項所述的劑型。
15.膠囊或小袋，包含一種或多種如權(quán)利要求1-10中任一項所述的劑型。
全文摘要
本發(fā)明針對一種固體劑型，其包含(i)核心，包含苯并咪唑；(ii)分離層，包含水溶性聚合物和單硬脂酸甘油酯；以及(iii)腸溶包衣。
文檔編號A61K31/4439GK102639123SQ201080050184
公開日2012年8月15日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月7日
發(fā)明者安赫爾·桑塔納奇·德利紹, 皮耶蘭德瑞·埃斯波西托, 路易斯·索萊爾·蘭扎尼 申請人:埃斯特韋實驗室股份有限公司