專利名稱：具有促智活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的4r, 5s -對映異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作促智(nootropic)藥物的2_(5_甲基_2_氧代_4_苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-對映異構(gòu)體的制備和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
已知認(rèn)知促進(jìn)藥物促進(jìn)注意能力和信息的獲得、存儲和檢索，并減輕與頭部外傷、中風(fēng)、老化和老化相關(guān)病狀有關(guān)的認(rèn)知功能的損害。2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)_乙酰胺的外消旋分子——比乙酰胺結(jié)構(gòu)衍生物于 2001 年提及(Μ. V. Berestovitskaya, M. M. Zobachova, B. M. Novikov, 0.S. Vasil ‘ eva, N. V. Usik, S. Μ. Aleksandrova, I. N. Turenkov. International Conferenceon the Synthesis of Nitrogen Heterocycles (M^^Fn*i^Hl^^iD, Moscov, Oct. 9-12,2001, vol. l,pp. 229-233)0但是，沒有提供該化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物性質(zhì)方面的數(shù)據(jù)。EP 2013166B(AKCIJU SABIEDRIBA 0LAINFARM)于 10. 03. 2010 公開了具有向神經(jīng)活性的N-氨基甲?；谆?4-苯基-2-比咯烷酮的R-對映異構(gòu)體，其與本發(fā)明化合物的不同僅在于缺少5-甲基。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，對在比咯烷酮環(huán)的4位和5位含有兩個手性中心的外消旋2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的藥理學(xué)研究出乎意料地顯示出其相當(dāng)有前景的認(rèn)知促進(jìn)特性。但是，當(dāng)發(fā)明人制備出分離的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-對映異構(gòu)體并對其進(jìn)行促智研究時，其與原外消旋化合物相比，令人吃驚且出人意料地顯示出更高的藥理學(xué)活性。本發(fā)明描述了具有高藥理學(xué)價值認(rèn)知促進(jìn)活性的式1的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-對映異構(gòu)體的制備方法
權(quán)利要求
1.2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)_乙酰胺(I)。
2.用作藥物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。
3.用作促智藥物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。
4.用作認(rèn)知促進(jìn)劑的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。
5.用于治療認(rèn)知缺陷的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。
6.制備權(quán)利要求1所述化合物(I)的方法，其包括以下步驟a)2-硝基丙-1-烯基苯與丙二酸二乙酯在由三氟甲基磺酸鎂和有機(jī)堿組成的復(fù)合催化劑的存在下進(jìn)行加成；b)通過2-(2-硝基-IR-苯基丙基)丙二酸二乙酯在雷尼Ni的存在下發(fā)生氫化將2-(2-硝基-IR-苯基丙基)丙二酸二乙酯轉(zhuǎn)化成對映異構(gòu)的5S-甲基-4R-苯基吡口各燒-2-酮，其中氫壓力為3至60atm，將5-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基吡咯烷_3 (S)-甲酸乙酯的非對映異構(gòu)混合物拆分成分離的5S，4R-和5R，4-對映異構(gòu)體，對5⑶-甲基-2-氧代"4 (R)-苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯進(jìn)行脫羧；c)將5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中的氫在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中用鈉離子置換；d)將N-金屬化的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中用鹵代乙酸酯進(jìn)行N-烷基化；e)將2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯在適當(dāng)?shù)娜軇┑闹杏冒边M(jìn)行酰胺化。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟a)中，手性2，2'-環(huán)亞丙基-二(噁唑啉)為(3aR，3' aR, 8aS, 8‘ aS)_2，2'-環(huán)亞丙基二-[3a，8a]_ 二氫 _8H_ 茚并-[1，2_d]-嚼唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟a)中，有機(jī)堿選自嗎啉、N-甲基嗎啉、1,1,3, 3-四甲基胍及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b)中，用于通過結(jié)晶拆分5(R，S)-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯的非對映異構(gòu)混合物的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b)中，用于5( -甲基-2-氧代-4(R)_苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯的水解的堿選自氫氧化鈉和氫氧化鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b)中，5(S)-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基批咯烷-3⑶-甲酸酯在對甲苯磺酸的存在下在乙酸異丙醇酯溶液中的脫羧溫度為50°C至.88 "C。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟c)中，鈉離子通過氫化鈉或乙醇鈉引入至5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟d)中，鹵代乙酸酯選自溴乙酸酯或氯乙酸
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟e)中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-ι-基)_乙酸乙酯的酰胺化在氨水或氨水與適當(dāng)有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟e)中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)_乙酸乙酯的酰胺化在適當(dāng)有機(jī)溶劑中通過用氣態(tài)氨將其飽和來進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二噁烷組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有高藥理學(xué)價值認(rèn)知促進(jìn)活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的5S,4R-對映異構(gòu)體，并涉及其制備方法，該方法包括合成5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮、用鹵代乙酸乙酯將5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮進(jìn)行N-烷基化以及用氨處理中間體2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯。
文檔編號A61K31/4015GK102596905SQ201080050216
公開日2012年7月18日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者亞力山德拉斯·切爾諾不羅維吉斯, 伊瓦爾斯·卡爾溫斯, 利加·日韋尼斯, 安東斯·列別杰夫斯, 格里戈里吉斯·韋伊伯格斯, 馬克西姆斯·沃羅納, 馬堯伊·達(dá)姆布羅瓦 申請人:格林代克斯聯(lián)合股份公司