專利名稱：用作mek抑制劑的雜環(huán)磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)磺酰胺化合物及其藥物組合物，具體地為MEK激酶活性的特異性抑制劑的雜環(huán)磺酰胺化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物及其組合物在處置過度增殖性疾病如癌癥和炎癥中的用途。背景過度增殖性疾病如癌癥和炎癥正得到科學工作者的大量關(guān)注，強烈需要發(fā)現(xiàn)提供治療增殖性疾病的治療益處的化合物。在此方面，一直努力鑒定和靶向于在使疾病增生中發(fā)揮作用的特定機理。關(guān)注的靶之一是已知在細胞增殖和分化中起重要作用的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶級聯(lián)的過度活化。當生長因子與其受體酪氨酸激酶結(jié)合時，該通路可被活化。這種相互作用促進RAS與RAF締合并啟動經(jīng)由MEK(MAP激酶激酶)至ERK的磷酸化級聯(lián)。已知在治療過度增殖性疾病中抑制該通路是有益的。因為MEK磷酸化唯一已知的底物是MAP激酶-ERKl和ERK2，所以MEK是有吸引力的治療靶標。在胰腺、結(jié)腸、肺、腎和卵巢原發(fā)性腫瘤樣本中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 MEK/ERK的組成性活化。MEK的磷酸化似乎增加其對ERK的親和性和催化活性以及其對ATP的親和性。本發(fā)明描述了通過調(diào)節(jié)ATP結(jié)合、MEK與ERK締合(通過競爭性和/或變構(gòu)性和/或非競爭性機理)來抑制MEK活性的化合物。已經(jīng)在許多疾病模型中證明了 MEK的活化，從而表明MEK的抑制可能在許多疾病中具有潛在治療益處，所述疾病如疼痛(見，例如在疼痛模型中的功效證明T. Neurosci.22 :478,2002 :Acta Pharmacol Sin.26 :7892005 :Expert Opin TherTargets. 9 =699,2005 :Mol. Pain. 2 :2,2006)；中風(見例如，在中風模型中的功效證明通過抑制MEK對局部缺血性腦損傷具有顯著的神經(jīng)保護作用T. Pharmacol. Exp. Ther. 304 172，2003 ；Brain Res. 996 :55，2004)；糖尿病(見，例如在糖尿病并發(fā)癥中的證明Am. J.Physiol. Renal. 286，F(xiàn)120 2004)；炎癥(見，例如在炎癥模型中的功效證明=BiochemBioDhy. Res. Com. 268 :647,2000)；和關(guān)節(jié)炎(見，例如在實驗性骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎中的功效證明:T. Clin. Invest. 116 :163. 2006)。盡管在數(shù)項研究中已經(jīng)表明MEK的抑制具有潛在的治療益處，但是仍然需要尋找商業(yè)應用的化合物。概述本發(fā)明提供了式(IA)的磺酰胺化合物或其可藥用鹽
7π R2D
0W
>x /R2aO xN^R1a
(IA)其中X 是-N(R6)-，其中 R6 是 H 或(C1-C6)烷基；R1In Rlb彼此獨立地選自羥基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、鹵素、(C1-C6)烷基-C(O)-、-C(O)OH, -C(O)-O(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基 NH-、二 ((C1-C6)-烷基)N-、(C1-C6)烷基NH-C (0) _、二 ((C1-C6)烷基)N-C (0) -、(C1-C6)烷基-C (0) -NH-、(C1-C6)烷基-C (0) -N ((C1-C6)烷基)_、(C1-C6)燒基-SO2-NH-、(C1-C6)燒基-SO2-N((C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(O)-、(C1-C6)烷基-S02-、NH2-S02-、(C1-C6)烷基 NH-SO2-和二((C1-C6)烷基)N-SO2-,其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基基團各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二((C1-C6)烷基)N-或氰基；鏟是H或C^6-烷基；R2b是選自以下的化學基團(C「C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、NR1QR12、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中所述化學基團任選地被一個至三個各自獨立地選自以下的基團取代鹵素、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷基-S-、鹵素取代的(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基NH-、二 ((C1-C6)烷基)N-、HC (0) -NH-, (C1-C6)烷基-C (0) -NH-、HC (0) -N (C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-C (0) -N ((C1-C6)烷基)-、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基和所述雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代鹵素、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷基-S-、C1^6-鹵代烷基、氨基、(C1-C6)烷基NH-、二((C1-C6)烷基)N-、HC(O)-NH-、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、HC(O)-N(C1-C6)烷基)-或(C1-C6)烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)_;W是 NR22、0或S;R3和R4各自獨立地是H、(C「C6)烷基、鹵素取代的(C「C6)烷基、羥基(C「C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是H、鹵素、(C1-C3)烷基或鹵素取代的(C1-C3)烷基；R10和R12各自獨立地是H或選自以下的化學基團(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基c(0)-、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)環(huán)烷基、(C6-C14)芳基、4-至 14-元環(huán)雜烷基，或5-至14-元雜芳基，其中所述化學基團各自獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)
8氨基或氰基；且R22是H，或選自以下的化學基團(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、芳基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-芳基-或二芳基-(C1-C6)烷基-，其中所述化學基團各自任選地被一個或多個各自獨立地選自以下的基團取代羥基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、鹵素、(C1-C6)烷基-C(O)-、-C(O)Ol-C(O)-O(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基 NH-、二( (C1-C6)-烷基)N-、(C1-C6)烷基 NH-C (0) -、二( (C1-C6)烷基)N-C (0) -、(C1-C6)烷基-C(0)-NH-、(C1-C6)烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)-、(C1-C6)烷基-S02_NH-、(C1-C6)烷基-SO2-N ((C1-C6)烷基)_、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(O)-、(C1-C6)烷基-so2-、NH2-SO2-、(C「C6)烷基 NH-SO2-和二((C「C6)烷基)N-SO2-,所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基基團各自任選地被一個或多個各自獨立地選自以下的基團取代鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基-NH-、二 ((C1-C6)烷基)N-或氰基。當W是NR22時，那么儼優(yōu)選地為H、(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)、(C2-C6)鏈烯基(乙烯基)、(C2-C6)炔基(例如，乙炔基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、芳基(例如，苯基)、雜環(huán)烷基(例如哌嗪基、哌啶基、四氫呋喃基或嗎啉基)、芳基-(C1-C6)亞烷基(例如苯基-CH2-、苯基-CH2-CH2-或苯基-CH2-CH2-CH2-)、(C1-C6)烷基-芳基_(例如，e.g，甲苯基)、二芳基-(C1-C6)亞烷基(例如，二苯基-CH-)；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞雜環(huán)烷基或芳基任選地被一個或多個各自獨立地選自清單1中的基團取代。更優(yōu)選地，妒2是H、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、芐基或苯乙基，其中所述甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、芐基或苯乙基任選地被一個或多個獨立地選自清單1的基團取代。甚至更優(yōu)選地，儼是H、甲基、乙基、苯基、芐基或苯乙基，其中所述甲基、乙基、苯基、芐基或苯乙基任選地被一個或多個獨立地選自清單1的基團取代。在一個實施方案中，儼是H或芐基。更優(yōu)選地，妒2是H。優(yōu)選地，R3和R4各自獨立地是H、甲基或乙基。更優(yōu)選地，R3和R4之一是H，且另一個是甲基。更優(yōu)選地，R3和R4均為H。優(yōu)選地，R5是H、鹵素(優(yōu)選為氟或氯)、(C1-C3)烷基(優(yōu)選為甲基)或鹵素-取代的(C1-C3)烷基(優(yōu)選為三氟甲基)。更優(yōu)選地，R5是氟、氯、甲基或三氟甲基。最優(yōu)選地，R5是甲基。在另一個實施方案中，提供了式(IB)化合物或其可藥用鹽
9
權(quán)利要求
1.式(IA)化合物或其可藥用鹽
2.式(IB)化合物或其可藥用鹽
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中Rla和Rlb各自獨立地是鹵素。
4.式(IC)化合物或其可藥用鹽
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中W是0。
6.選自以下的化合物或其可藥用鹽環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；2-羥基甲基-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2-羥基-乙基)-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2,3- 二羥基-丙基)-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-羥基甲基-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(3-羥基-丙基)-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-羥基-環(huán)丁磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噁唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺；環(huán)丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-(1,3- 二羥基丙-2-基)-N- (7- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲基-5-氧代-3，5- 二氫-2H-噁唑并[3，2-a]吡啶-8-基)環(huán)丁 -I-磺酰胺；N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氫-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-1-(3-甲基氧雜環(huán)丁-3-基)甲磺酰胺；N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氫-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-2-(氧雜環(huán)丁 -3-基)乙磺酰胺；和N-(7-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-3，5-二氫-2H-噁唑并[3，2_a]吡啶-8-基)-4-羥基-3-(羥基甲基)丁-1-磺酰胺。
7.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中W是S。
8.選自以下的化合物或其可藥用鹽環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-(2,3-二羥基-丙基)-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；2-羥基甲基-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；1-羥基甲基-環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；N-[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-二甲基氨基磺酰胺；環(huán)戊磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；3-羥基-環(huán)丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3- 二氫-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺；環(huán)丁磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-2，3-二氫-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-8-基]-酰胺；和環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-2,3- 二氫-5H-噻唑并[3, 2-a]吡啶-8-基]-酰胺。
9.權(quán)利要求4中的化合物或其可藥用鹽，其中W是NH。
10.選自以下的化合物或其可藥用鹽環(huán)丙磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-酰胺；環(huán)丙磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-酰胺；·1-(2,3-二羥基-丙基)-環(huán)丙磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代_1，·2,3,5-四氫-咪唑并[1,2-a]吡啶_8_基]-酰胺；·1-(2，3- 二羥基-丙基)-環(huán)丙磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，·2，3，5-四氫-咪唑并[1,2-a]吡啶_8_基]-酰胺；和·3-羥基-環(huán)丁磺酸[7- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-酰胺。
11.包含根據(jù)權(quán)利要求1-10的任意一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的藥物組合物。
12.用于治療用途的根據(jù)權(quán)利要求1-10的任意一項的化合物。
13.治療涉及MEK抑制作用的疾病、障礙或綜合征的方法，其包括給需要其的個體施用以下物質(zhì)的步驟(i)根據(jù)權(quán)利要求1-10的任意一項的化合物或其可藥用鹽，或(ii)權(quán)利要求11的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述個體是人，且涉及MEK抑制作用的所述疾病、障礙或綜合征是癌癥。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述個體是人，且涉及MEK抑制作用的所述疾病、障礙或綜合征是炎癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(IA)化合物及其可藥用鹽。其中R1a、R1b、X、R2a、R2b、W、R3、R4和R5如本文所定義。所述化合物已顯示作為MEK抑制劑，其可用于治療像癌癥和炎癥的過度增殖性疾病。
文檔編號A61P35/00GK102596951SQ201080050118
公開日2012年7月18日 申請日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月4日
發(fā)明者C·潘迪特, C·麥卡蒂, D·奇卡娜, H·莫彼茨, M·G·博克 申請人:諾瓦提斯公司