專利名稱：作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的羥基取代的金(iii)卟啉絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了作為組蛋白脫こ酰酶抑制劑的金(III)絡(luò)合物、包含有用的所述金(III)絡(luò)合物的藥物組合物以及使用這類組合物治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
盡管多種化學(xué)治療劑(例如順鉬及其衍生物)可有效地治愈患有各種不同類型 癌癥的患者，但抗藥性和毒副作用的出現(xiàn)危害了臨床成功[B. Storda等，Cancer Treat.Rev. 2007，33，688]。乳腺癌代表了最常見(jiàn)診斷的女性惡性腫瘤和全世界婦女死亡的第二大主要原因。包括外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和內(nèi)分泌療法的治療在早期有效。對(duì)于復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌而言，可用的治療選擇有限，且大多數(shù)情況下，化學(xué)療法成為唯一選擇。常用諸如順鉬及其衍生物、多柔比星、氟尿嘧啶和單克隆抗體曲妥珠單抗等的化學(xué)治療劑，且通常以組合化學(xué)療法的形式給予。然而，這些藥劑的效果并非萬(wàn)能，并且大部分患者產(chǎn)生抗性。此外，常遇到副作用，包括誘導(dǎo)危及生命的毒性。因此，對(duì)于開發(fā)具有更小副作用的新型備選化學(xué)治療劑而言有迫切要求。數(shù)千年前已認(rèn)識(shí)到金屬金和金鹽的治療價(jià)值，其在藥物中的合理使用開始于20世紀(jì)20年代早期。近幾十年來(lái)，已報(bào)道多種金(III)絡(luò)合物表現(xiàn)出對(duì)廣譜腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。然而，它們?cè)谏項(xiàng)l件下的不穩(wěn)定性限制了其治療使用[C.F.Shaw，Chem. Rev. 1999，99, 2589] 0在設(shè)計(jì)生理學(xué)穩(wěn)定的抗癌金(III)絡(luò)合物中，Che和同事使用強(qiáng)烈螯合的卟啉根合配基(porphyrinato ligand)來(lái)穩(wěn)定金(III)離子[C. -M. Che 等,Chem. Commun. 2003,1718 ；R. V. -Y. Sun 等，Coord. Chem. Rev. 2009，253，1682]。發(fā)現(xiàn)這些金(III)卟啉絡(luò)合物對(duì)一組細(xì)胞系表現(xiàn)出有前景的體外和體內(nèi)抗癌活性，所述細(xì)胞系包括肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和結(jié)腸癌。然而，因?yàn)檫@些絡(luò)合物中缺乏親水取代基，包括(羥基)，所以這些絡(luò)合物在水溶液中難溶。除了金(III)卟啉絡(luò)合物之外，Wheelhouse等[美國(guó)專利第6，087，493號(hào)；此后“Wheelhouse”]亦公開了使用含有吡啶基或喹啉基醛衍生物的卟啉化合物和金屬卟啉絡(luò)合物來(lái)抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性并因此抑制癌細(xì)胞増殖。Wheelhouse還公開了不含吡啶基或喹啉基醒的P卜啉對(duì)抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶無(wú)活性。在本發(fā)明中，我們關(guān)注作為組蛋白脫こ酰酶抑制劑的羥基取代的金(III)卟啉絡(luò)合物的應(yīng)用。設(shè)計(jì)這些絡(luò)合物來(lái)封阻組蛋白脫こ酰酶的活性位點(diǎn)并因此抑制其活性。發(fā)明概沭下文呈現(xiàn)了本發(fā)明的簡(jiǎn)化概述以提供對(duì)本發(fā)明某些方面的基本理解。此概述不是本發(fā)明的廣泛綜述。意圖此概述既不確定本發(fā)明的關(guān)鍵或重要要素，也不描述本發(fā)明的范圍。相反，此概述的唯一目的是以簡(jiǎn)化形式呈現(xiàn)本發(fā)明的某些概念，作為呈現(xiàn)于下文中的更詳細(xì)描述的序言。(I).本文描述了通過(guò)抑制組蛋白脫こ酰酶的活性來(lái)治療癌癥的方法，包括給需要這類治療的人施用包含治療上有效量的金(III)絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受鹽的組合物，所述金(III)絡(luò)合物具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)式的金(III)絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于通過(guò)抑制組蛋白脫こ酰酶的活性來(lái)治療癌癥的藥物中的用途
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其中所述金(III)絡(luò)合物在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡。
3.權(quán)利要求I的用途，其中所述癌癥包括下列的ー種或多種子宮頸上皮樣癌、肝細(xì)胞癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。
4.權(quán)利要求I的用途，其中R為-0Η。
5.權(quán)利要求I的用途，其中R為-CH2OH0
6.權(quán)利要求I的用途，其中R為-C2H4OH0
7.權(quán)利要求I的用途，其中R為-C3H6OH0
8.權(quán)利要求I的用途，其中R為-C4H8OH15
9.權(quán)利要求I的用途，其中所述金(III)絡(luò)合物通過(guò)與組蛋白脫こ酰酶結(jié)合來(lái)抑制組蛋白脫こ酰酶。
10.ー種金(III)絡(luò)合物，所述絡(luò)合物包含以下結(jié)構(gòu)式
11.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中所述金(III)絡(luò)合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中R為0H。
13.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中R為CH20H。
14.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中R為C2H4OH0
15.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中R為C3H60H。
16.權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物，其中R為C4H8OH0
17.—種制備權(quán)利要求10的金(III)絡(luò)合物的方法，所述方法包括使金化合物與羥苯基-三苯基卟啉化合物反應(yīng)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述羥苯基-三苯基卟啉化合物包括下列的一種或多種5_羥苯基-10，15，20-三苯基卟啉；5-(羥甲基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉；5_(羥こ基)苯基-10，15-20-三苯基卟啉；5-(正-羥丙基)苯基-10，15-20-三苯基卟啉；以及5_(正-羥丁基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述金化合物在30°C-100°C溫度下與羥苯基-三苯基卟啉化合物反應(yīng)。
全文摘要
一種通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性來(lái)治療癌癥的方法，所述方法包括給需要這類治療的人施用包含治療上有效量的金(III)絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，所述金(III)絡(luò)合物具有以下結(jié)構(gòu)式(I)其中-R選自-OH、-CH2OH、C2H4OH、-C3H6OH或-C4H8OH；和-X獨(dú)立地為藥學(xué)上可接受的反荷離子。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102725298SQ201080049811
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者周熙文, 支志明, 汪玉, 辛偉賢 申請(qǐng)人:香港大學(xué)