專利名稱：新的核苷膦酸酯及類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供膦酸核苷及其酯。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是生物學(xué)活性核苷的單酯及其類似物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明提供的化合物和組合物治療、預(yù)防或緩解各種與病毒感染和細(xì)胞增殖相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的方法。
背景技術(shù)：
核苷膦酸酯(nucleoside phosphonates) 一直被認(rèn)為具有抗病毒、抗增殖和多種其它治療益處。其中有抗病毒核苷膦酸酯，例如西多福韋、環(huán)西多福韋、阿德福韋、泰諾福韋等，以及疊氮胸腺嘧啶(AZT)的5’ -膦酸酯和亞甲基膦酸酯、更昔洛韋、阿昔洛韋等。在這些化合物中，糖部分的5’ -羥基或不含完整糖部分的無(wú)環(huán)核苷(更昔洛韋、噴昔洛韋、阿昔洛韋)的等同部分被磷-碳鍵代替。在亞甲基膦酸酯情況下，亞甲基代替5’-羥基或其等同基團(tuán)，而其碳原子依次共價(jià)連接于該膦酸酯。 這些化合物可作為具有活性的抗病毒或抗增殖核苷。在細(xì)胞代謝中，發(fā)生兩個(gè)附加的磷酸化，形成所述核苷膦酸酯二磷酸鹽，其代表三磷酸核苷的等價(jià)物。抗病毒的核苷膦酸酯二磷酸鹽是病毒RNA或DNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶的選擇性抑制劑。因此，它們對(duì)病毒聚合酶的抑制作用比抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA聚合酶α、β和Y或者哺乳動(dòng)物RNA聚合酶的程度更大得多。反過(guò)來(lái)，抗增殖性核苷膦酸酯二磷酸鹽抑制癌細(xì)胞DNA和RNA聚合酶，并可顯示出比正常細(xì)胞DNA和RNA聚合酶更低得多的選擇性。目前對(duì)治療與病毒感染和細(xì)胞增殖相關(guān)的各種疾病的低毒、高活性藥物存在持續(xù)的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供核苷膦酸酯及其親脂性酯。本發(fā)明還提供組合物和使用所述化合物和組合物治療各種疾病的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物和組合物具有抗病毒活性。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防或緩解一或多種與細(xì)胞增殖相關(guān)的癥狀的化合物和組合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是核苷膦酸酯及其藥學(xué)上可接受的衍生物。在其它實(shí)施方案中，所述化合物是核苷膦酸酯的親脂性酯。在某些實(shí)施方案中，提供式(I)或式(II)化合物
權(quán)利要求
1.一種式⑴或式(II)化合物 或其鹽、溶劑化物或水合物，其中 B是嘌呤或嘧啶堿或其類似物； R1和R2獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、R4CO2-, R5O-, -R6S (0)k、鹵代、雜烷基、-N3、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基或取代的雜芳烷基，或者作為另一種選擇，在式(I)化合物中，R1和R2與其結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)； X 是-CH2-； n是0或I ; k是0、1或2 ; R3是氫、單價(jià)陽(yáng)離子或親脂基團(tuán)；和 R4、R5和R6獨(dú)立地是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基或取代的雜芳烷基； IU提是R1和R2中至少一個(gè)不是氫，或者當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，B是 ^101lL jLNN ~Rl03 其中 R1O1 是-0R1M、-SR105> -NR106NH2 或者-NRltl7NHSO2Me, R102 是氫、烷基、齒代或_NR1(i8R1(i9, R103是氧或燒基，和R1CI4、R1CI5、R1CI6、R1C|7、Rios和Ricra獨(dú)立地是氫*或燒基；前提是當(dāng)R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)時(shí)，雙鍵任選存在于連接R1和R2的碳原子之間；和 前提是當(dāng)R1和R2獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、R4CO2-, R5O-, -R6S (O)k,齒代、雜烷基、-N3、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基或取代的雜芳烷基時(shí)，雙鍵任選存在于連接R1和R2的碳原子之間。
2.權(quán)利要求I 的化合物，其中 R3 是 n-C14H290 (CH2) 3-、n-C15H310 (CH2) 3->Ii-C16H33O (CH2) 3_、n-C17H350 (CH2) 3-或 n-C18H370 (CH2) 3_。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中B是17H2N N 年o
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R2是烷基或鹵代。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中R2是甲基或氟代。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)丙基或取代的環(huán)丙基環(huán)。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2) 3_和B是
10.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是Ii-C16H33O(CH2)3-和R2是烷基或鹵代。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是Ii-C16H33O(CH2)3-和R2是甲基或氟代。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2)3IPRJPR2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2)3IPRJPR2與其結(jié)合的原子一起 形成
14.權(quán)利要求I的化合物，其中B是
15.權(quán)利要求I的化合物，其中B是
16.權(quán)利要求I的化合物，其中B是
17.權(quán)利要求I的化合物，其中B是
18.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2)
19.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2)3_，B是
20.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2) 3_，B是
21.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2) 3_，B是
22.權(quán)利要求I的化合物，其中R3是n-C16H330(CH2) 3_，B是
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R1Q4、R105>R1Q6、R107是烷基和Rltl2是-NRici8Rltl9t5
24.權(quán)利要求21 的化合物，其中 R1(i4、R1(i5、R1(i6、R1(i7 是烷基,Rici2 是-NRltl8Rltl9 和 Rltl3 是氫。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R1Q4、R1Q5、Rltl6、Rltl7是甲基或乙基，R102是-NH2和Rltl3是氫。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中Rltl4是甲基或乙基，R1(I5、R1(I6、R1(I7是甲基，Rltl2是-NH2和Rl03疋里。
27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是甲基或氟代。
28.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。
29.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成環(huán)丙基或取代的環(huán)丙基環(huán)。
30.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與其結(jié)合的原子一起形成
31.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物和其藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。
32.一種預(yù)防或治療病毒感染的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
33.一種預(yù)防或治療腫瘤的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
34.一種治療癌癥的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
35.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防或緩解各種與病毒感染和/或細(xì)胞增殖相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的化合物和組合物。本發(fā)明提供的化合物為核苷膦酸及其酯。
文檔編號(hào)A61K38/16GK102781462SQ201080049655
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月27日
發(fā)明者P·G·M·烏茨, S·董 申請(qǐng)人:伊皮芬尼生物科學(xué)公司