用于預(yù)防固體劑型濫用的技術(shù)的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝丝篂E用藥物制劑，其包含一種或多種藥物以及一種或多種濫用威懾組分。所述一種或多種濫用威懾組分防止以顯著的程度和/或速率移除/提取所述一種或多種可濫用藥物。所述一種或多種濫用威懾組分可以為小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末等形式，并且可以包含含有既親水又疏水的材料的核以及任選存在的pH依賴性包衣。
【專利說明】用于預(yù)防固體劑型濫用的技術(shù)
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2011年2月17日提交的第61/443，966號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請整體通過援引加入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及抗濫用藥物制劑。在某些方面，本發(fā)明目的在于對濫用以及從具有高濫用率的制藥藥物產(chǎn)品中移除一種或多種活性劑的非法嘗試的威懾。本發(fā)明可以包括小丸(pellet)、小珠、微囊(beadlet)、顆粒、粉末等，其被引入固體劑型以使一種或多種活性劑免受可感知程度和/或速率地移除。
_4] 發(fā)明背景
[0005]許多制藥藥物，諸如作用于精神或鎮(zhèn)痛的那些，具有誘發(fā)欣快或令人愉快的作用的顯著能力，并由此處于濫用的風(fēng)險。在許多情況中，這樣的藥物被壓碎、熔化、溶解或改變；然后它們以與它們的安全使用不符的方式或劑量被吸入、鼻吸、注射或吞咽。速釋或延釋制劑的損壞尤其會迅速遞送大劑量并產(chǎn)生各種嚴(yán)重且威脅生命的副作用，包括呼吸抑制和衰竭、鎮(zhèn)靜、心血管虛脫、昏迷和死亡。
[0006]特別受損壞的制藥藥物的一種類型是阿片樣物質(zhì)。從阿片樣物質(zhì)劑型提取阿片樣物質(zhì)的一個常用方法是首先將該劑型與合適的液體(例如水或酒精)混合，然后從所述混合物過濾和/或提取阿片樣物質(zhì)以用于靜脈注射。另一個方法涉及將阿片樣物質(zhì)的延釋劑型溶解在水、酒精或另一種“消遣性”液體中以加速所述阿片樣物質(zhì)的釋放，然后口服服用內(nèi)含物；該方法提供所述阿片樣物質(zhì)在血液中的高峰值濃度，這能具有欣快作用。
[0007]已經(jīng)開發(fā)了用于防止損壞或藥物濫用的各種技術(shù)，但每一種具有有限的成效，因?yàn)榫哂谢瘜W(xué)知識和基礎(chǔ)藥物技術(shù)的具有創(chuàng)造能力且費(fèi)盡心血的濫用者經(jīng)常獲悉規(guī)避濫用威懾技術(shù)的方法。例如，當(dāng)腸胃外攝取制劑時，一個方法由將活性成分和能限制所述活性成分的影響精神作用的藥劑組合在同一藥物制劑中構(gòu)成。例如，對于將美沙酮和納洛酮組合的制劑(最初在第3，966，940號美國專利和第3，773，955號美國專利中描述)，情況就是如此。
[0008]第6，696，088號美國專利描述了下述方法，其中阿片樣物質(zhì)和拮抗劑交互分散在藥物制劑中，以使所述拮抗劑以防止其在藥物產(chǎn)品通過口服途徑正常攝取時免于釋放的形式被“隔離”。盡管在該方法中的藥物制劑發(fā)揮抗濫用的主要作用，但兩種化合物的必要化學(xué)組合導(dǎo)致了復(fù)雜的生產(chǎn)過程和高生產(chǎn)成本。
[0009]第7，332，182號美國專利描述了其中阿片樣物質(zhì)不僅與拮抗劑組合而且與在封閉隔室中隔離的刺激物組合的藥物形式。損壞藥物形式則導(dǎo)致所述刺激物的釋放。因此，該形式需要三種活性劑的組合以及隔室的創(chuàng)建，這使其制備變得復(fù)雜且與諸如片劑的簡單藥物形式相比更昂貴。
[0010]其他公司已經(jīng)開發(fā)了其中阿片樣物質(zhì)或活性物質(zhì)不與拮抗劑組合的藥物系統(tǒng)。例如，第7，771,707號美國專利教導(dǎo)了口服劑量藥物制劑的制備，在所述制劑中阿片樣物質(zhì)與一種或多種脂肪酸形成鹽，由此增加其親油性，而且如果藥物形式損壞，則防止其速釋。但是，所述制劑要求活性劑的化學(xué)轉(zhuǎn)化。
[0011]因此，存在對下述藥物制劑的需求，所述藥物制劑允許安全給藥在延長時段內(nèi)釋放的濫用易感性活性劑，即，其使所述制劑的壓碎和溶出變得非常低效或甚至變得不可能，此外，其防止所述活性劑從負(fù)責(zé)其緩釋的物質(zhì)中被提取和分離。此外，必須可以使用迅速且低成本的相對簡單的生產(chǎn)方法來生產(chǎn)所述藥物制劑。
[0012]本發(fā)明的目的在于對濫用以及從制藥藥物產(chǎn)品移除一種或多種活性劑、特別是那些水溶性活性劑的非法嘗試的威懾。
[0013]發(fā)明簡沭
[0014]本發(fā)明的各種實(shí)施方案涉及抗濫用藥物制劑。在某些實(shí)施方案中，所述抗濫用藥物制劑包含具有一種或多種可濫用藥物和一種或多種濫用威懾組分的基質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分為小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末等或其組合的形式。在某些實(shí)施方案中，每一濫用威懾組分包括包含一種或多種既親水又疏水的材料的核，所述核減緩和/或降低所述一種或多種可濫用藥物被含水或含酒精的液體提取。在其他實(shí)施方案中，濫用威懾小丸、小珠等還可以包含不影響固體劑型的崩解過程的包衣。
[0015]在某些實(shí)施方案中，所述抗濫用藥物制劑包含一種或多種可濫用藥物，包括安非他明、抗抑郁劑、迷幻藥物、催眠藥和大部分鎮(zhèn)定劑?？蔀E用藥物的實(shí)例包括:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)唑辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫埃托啡、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、烯丙左嗎喃、羥甲左嗎喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納絡(luò)芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾嗎烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特 、普羅庚嗪(propheptazine)、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、其藥物可接受的鹽、其前藥或它們的組合。
[0016]在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種可濫用藥物可以為水溶性的，其包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、布托啡諾、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、氧可酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、曲馬多及其藥物可接受的鹽、其前藥或它們的組合。
[0017]在某些實(shí)施方案中，所述抗濫用藥物制劑包含一種或多種可濫用藥物，所述可濫用藥物包括嗎啡和氧可酮。
[0018]在一些實(shí)施方案中，所述既親水又疏水的材料包括增粘劑(VIA)，例如聚丙烯酸、與多元醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸、羥丙基甲基纖維素:羥丙基纖維素混合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯、甲基纖維素、黃原膠、瓜爾膠、羥丙基纖維素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、膠體二氧化硅、羧甲基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉或其組合。在某些實(shí)施方案中，所述材料可以為卡波姆，例如Carbopol⑩，例如Carbopol 71G、Carbopol971P 或 Carbopol 974P。
[0019]在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分與所述制劑其余部分的比為約l:lw/w至約l:5w/w。在某些實(shí)施方案中,所述一種或多種濫用威懾組分與所述一種或多種可濫用藥物的比為約l:lw/w至約l:10w/w。
[0020]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述藥物制劑可以包含一種或多種堿化劑。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種堿化劑可以選自交聯(lián)聚維酮XL、滑石、葡甲胺、在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種堿化劑為選自小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末或其組合的形式。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種堿化劑與所述一種或多種濫用威懾組分的比為約40:60w/w 至約 80:20w/w,或約 60:40w/w 至約 70:30w/w。
[0021 ] 在其他實(shí)施方案中，所述抗濫用藥物制劑包含增塑劑、在某些實(shí)施方案中，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。
[0022]在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述制劑為速釋的、控釋的或其組合。
[0023]本發(fā)明的實(shí)施方案涉及降低可由含水液體或含酒精的液體從包含一種或多種可濫用藥物的藥物制劑中提取的所述一種或多種可濫用藥物的量的方法。本發(fā)明的實(shí)施方案還涉及降低可由含水液體或含酒精的液體從包含一種或多種可濫用藥物的藥物制劑中提取所述可濫用藥物的速率的方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括將所述一種或多種可濫用藥物與本發(fā)明的一種或多種濫用威懾組分混合。在一些實(shí)施方案中，所述混合發(fā)生在制備所述制劑期間。
[0024]附圖簡沭
[0025]本專利或申請文件包含至少一個以彩色形式完成的附圖。當(dāng)進(jìn)行請求且支付必要費(fèi)用時，專利局將提供具有一個或多個彩色附圖的本專利或?qū)＠暾埞_的副本。
[0026]圖1示出根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的藥物制劑，其中所述藥物制劑為速釋的固體口服劑型并且包含速釋可濫用藥物和包衣的濫用威懾組分。
[0027]圖2示出根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的藥物制劑，其中所述藥物制劑為雙重釋放固體口服劑型并且包含含有可濫用藥物或藥物組合的速釋組分、包含可濫用藥物或藥物組合的第二延釋/調(diào)釋組分，以及包衣的濫用威懾組分。
[0028]圖3示出25X放大率下含黃原膠(18%)的未包衣小丸(批次L066-01008)的圖像。
[0029]圖4示出25X放大率下含Carbopol (11%)的未包衣小丸(批次L066-01013)的圖像。
[0030]圖5示出25X放大率下含藻酸鈉(36%)的未包衣小丸(批次L066-01015和L066-01018)的圖像。
[0031]圖6示出25X放大率下含Carbopol (12.5%)的未包衣小丸(批次L066-01019K)
的圖像。
[0032]圖7示出25X放大率下含藻酸鈉(25%) /Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020B)的圖像。
[0033]圖8示出25X放大率下含藻酸鈉(10%)/Carbopol (10%)的未包衣小丸(批次L066-01020E)的圖像。
[0034]圖9示出25X放大率下含藻酸鈉(35%) /Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020Eb)的圖像。
[0035]圖10示出25X放大率下含藻酸鈉(30%)/Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的圖像。
[0036]圖11 示出 25X 放大率下含藻酸鈉(30%)/Carbopol (1.5%) /Carbopol 974(6.5%)的未包衣小丸(批次L066-01020I)的圖像。
[0037]圖12示出25X放大率下含藻酸鈉(30%)/Carbopol (5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的圖像。
[0038]圖13示出25X放大率下含Carbopol (13.5%)的未包衣小丸(批次L066-01004A)的圖像。
[0039]圖14示出源自包衣的Carbopol (0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取試驗(yàn)(使用水作為提取液)的濾液。
[0040]圖15示出源自包衣的Carbopol (0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取試驗(yàn)(使用伏特加酒作為提取液)的濾液。
[0041]圖16示出源自包衣的Carbopol (0.6g)和葡甲胺(0.4g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取試驗(yàn)(使用水作為提取液)的濾液。
[0042]圖17示出在含IOOmg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與Carbopol和葡甲胺的未包衣小丸的混合物的提取試驗(yàn)期間的過濾步驟，其中使用IOmL水作為提取液；左側(cè)圖像和右側(cè)圖像示出分別將咖啡過濾器和棉球用作過濾介質(zhì)。
[0043]圖18示出來自含IOOmg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取試驗(yàn)期間的濾液，其中使用20mL水作為提取液，并且使用咖啡過濾器作為過濾介質(zhì)。
[0044]圖19示出在含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與分別為0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取試驗(yàn)期間的過濾步驟,依次以10mL、IOmL和20mL的體積添加水作為提取液，并且使用棉球作為過濾介質(zhì)(樣品8-2)。
[0045]圖20示出來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與分別為0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取試驗(yàn)期間的濾液，其中使用40mL水作為提取液，并且使用棉球作為過濾介質(zhì)(樣品9-1)。
[0046]圖21示出來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與分別為0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取試驗(yàn)期間的濾液,其中使用50mL水作為提取液,并且使用棉球和匙作為過濾介質(zhì)；用匙擠壓棉球(樣品9-3)。
[0047]圖22示出:在左側(cè)燒瓶中，來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與分別為
0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取試驗(yàn)(在混合和使用雙重咖啡過濾器和棉球作為過濾介質(zhì)再過濾之后)的濾液(樣品6-1以及9-1至9-4);右側(cè)燒瓶包含來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物(無Carbopol或葡甲胺小丸)的提取試驗(yàn)的濾液(樣品 10-1)。
[0048]圖23示出來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與量和比分別為0.5g和
1.5 (樣品Vl-1和V1-2)、分別為1.0g和2.3 (樣品V2-1和V2-2)以及分別為1.0g和1.5 (樣品V3-1和V3-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在無Carbopol或葡甲胺小丸(樣品V5-1)的情況下的提取試驗(yàn)的濾液。
[0049]圖24示出來自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物與量和比分別為1.0g和
2.3 (樣品V4-1和V4-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在無Carbopol或葡甲胺小丸(樣品V5-1)的情況下的提取試驗(yàn)的濾液；伏特加酒用作提取液。
[0050]圖25示出在IOOX下的Life Brand?過濾器#1的光學(xué)顯微鏡圖像。[0051]圖26示出在100X下的Life Brand?過濾器#1 (濕潤的樣品)的光學(xué)顯微鏡圖像。
[0052]圖27示出在100X下的“無名”過濾器#1的光學(xué)顯微鏡圖像。
[0053]圖28示出來自批次L066-01027的600mg片劑。
[0054]圖29示出葡甲胺小丸和批次L066-01028的棒狀物。
[0055]圖30示出Carbopol小丸、批次L066-01029的棒狀物和啞鈴形小丸。
[0056]圖31示出包含粉末Carbopol/葡甲胺小丸的壓制的速釋片劑。
[0057]圖32示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制劑,3至10片(從IOml液體回收的Og至
2.0g)。
[0058]圖33示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制劑,3至10個片劑(從IOml至30ml液體為非過濾的)。
[0059]圖34示出具有濫用威懾小丸的嗎啡/氧可酮控釋片劑(“CR/AD片劑”)的原理圖。
[0060]圖35a_e 不出使用(a) IOmL, (b) 20mL, (C)3OmL, (d)40mL 和(e)50mL 的體積的水作為液體的壓碎的CR/AD片劑和奧施康定片劑的過濾試驗(yàn)的濾液。
[0061]圖36a-e 示出使用(a) IOmL, (b) 20mL, (c) 30mL, (d) 40mL 和(e) 50mL 的體積的 40%乙醇作為提取液的壓碎的CR/AD片劑和奧施康定片劑的過濾試驗(yàn)的濾液。
[0062]圖37示出一定時間之后從壓碎的CR/AD片劑制劑用酒精直接提取的釋放的硫酸嗎啡的百分比。
[0063]圖38示出一定時間之后從壓碎的CR/AD片劑制劑用酒精直接提取的釋放的鹽酸氧可酮的百分比。
[0064]圖39示出一定時間之后從壓碎的奧施康定片劑制劑用酒精直接提取的釋放的鹽酸氧可酮的百分比。
[0065]發(fā)明詳沭
[0066]本發(fā)明涉及抗濫用藥物制劑，其可以降低當(dāng)損壞所述制劑的劑型時可濫用藥物可被提取的量和/或速率。通過降低提取的可濫用藥物的量，可以防止濫用者經(jīng)受所述藥劑的欣快效應(yīng)、愉悅效應(yīng)、強(qiáng)化效應(yīng)、獎賞效應(yīng)、情緒改變效應(yīng)和/或毒性效應(yīng)。通過降低提取速率，濫用者可以因?yàn)樘崛∵^程所需的時間長度而受到威懾。
[0067]術(shù)語“可濫用藥物”可以是指已知具有濫用可能性的任何活性劑?？蔀E用藥物的實(shí)例是阿片樣物質(zhì)激動劑。
[0068]術(shù)語“損壞的”或“損壞”可以表示通過機(jī)械、熱和/或化學(xué)手段而進(jìn)行的任何操作，所述操作改變了劑型的物理性質(zhì)，從而例如若可濫用藥物為緩釋制劑的形式則釋放所述可濫用藥物以進(jìn)行速釋，或者從而使所述可濫用藥物可用于不適當(dāng)?shù)挠猛?，例如通過諸如腸胃外的可替代途徑而給藥。所述損壞可以例如憑借壓碎、剪切、碾磨、機(jī)械提取、液體提取、液體浸潰、燃燒、加熱或其任何組合。
[0069]術(shù)語“濫用”(例如“可濫用藥物濫用”)在本發(fā)明情況中可以是指可濫用藥物在以下方面的作用:(i)不符合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的給藥量或方法和途徑；(ii)在由合格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員提供的具體說明范圍之外；(iii)在合格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的監(jiān)督之外；(iv)在由藥物合法制造商提供的對適當(dāng)使用的被核準(zhǔn)的說明之外；(V)不為關(guān)于作為藥劑的醫(yī)學(xué)用途所特定核準(zhǔn)的劑量制劑；(vi)在存在獲取其的強(qiáng)烈意圖來和努力的情況下；(vii)具有強(qiáng)迫性使用的證據(jù)；(viii)通過包括對病例、癥狀強(qiáng)度、疾病嚴(yán)重性、患者身份、選擇醫(yī)師(doctor shopping)的偽造、處方偽造在內(nèi)的對醫(yī)療系統(tǒng)的操作獲?。?ix)使用控制被破壞的情況下；(X)不顧損害；(xi)通過從非醫(yī)療來源獲??；(xii)通過由個人銷售或轉(zhuǎn)移至非醫(yī)療供應(yīng)鏈而由其他人獲得；和/或(xiii)用于醫(yī)學(xué)未核準(zhǔn)的或非計劃中的改變情緒用途。藥物濫用可以是在可濫用藥物單獨(dú)地或與其他藥物組合地間歇使用、消遣使用和長期使用的情況。
[0070]術(shù)語“抗濫用”、“濫用威懾”和“威懾濫用”在本發(fā)明的情況中可以交換地使用，并且可以與藥物制劑和方法或其方面相關(guān)，所述藥物制劑和方法或其方面抵抗、威懾、阻止、消除、延遲和/或挫敗(i)劑型的蓄意、無意或意外的物理操作或損壞(例如，壓碎，剪切，碾磨，咀嚼，溶解，熔化，針吸，吸入，吹入，通過機(jī)械、熱和化學(xué)手段提取，和/或過濾)；(ii)在由合格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員提供的具體使用說明范圍之外的、在合格的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的監(jiān)督之外的以及在由藥物合法制造商提供的對適當(dāng)用途的被核準(zhǔn)的說明之外的劑型的蓄意、無意或意外的使用或誤用(例如，靜脈內(nèi)使用、鼻內(nèi)使用、吸入使用和口服攝取以提供高峰濃度)；(iii)本發(fā)明的延釋劑量制劑向更快釋放的制劑的蓄意、無意或意外轉(zhuǎn)化；(iv)由消遣性藥物使用者、成癮者和患有疼痛的具有成癮癥的患者所尋求的身體和精神效應(yīng)的蓄意和醫(yī)源性增加；(V)將劑型隱秘給予第三者的嘗試(例如，在飲料中)；(vi)對通過醫(yī)療系統(tǒng)的操作以及從非醫(yī)療來源獲取劑型的嘗試；(vii)劑型向非醫(yī)療供應(yīng)鏈的銷售或轉(zhuǎn)移以及用于醫(yī)學(xué)未核準(zhǔn)或非計劃中的改變情緒用途的銷售或轉(zhuǎn)移；和/或(viii)由制造商所意圖的，以其他方式改變劑型的物理、藥學(xué)、藥理和/或醫(yī)學(xué)性質(zhì)的無意或意外嘗試。
[0071]本發(fā)明的抗濫用藥物制劑可以包含一種或多種可濫用藥物以及一種或多種濫用威懾組分。在一些實(shí)施方案中，對包含本發(fā)明的制劑的劑型通過例如壓碎所述劑型和使用含水或含酒精的液體來提 取所述可濫用藥物而進(jìn)行濫用，可以產(chǎn)生不可過濾或具有被減少至顯著程度的過濾速率的凝膠材料。在某些實(shí)施方案中，所述VIA的作用機(jī)制可以涉及所述VIA與所述可濫用藥物的分子間相互作用，所述分子間相互作用可以防止所述可濫用藥物經(jīng)過過濾系統(tǒng)。
[0072]然而，當(dāng)包含本發(fā)明的制劑的劑型不經(jīng)受濫用且如所預(yù)期的給藥時，所述可濫用藥物可以從所述劑型釋放以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的治療目的。換言之，所述一種或多種濫用威懾組分可以不主動防止所述可濫用藥物從所述劑型釋放。此外，所述一種或多種濫用威懾組分可以不影響所述可濫用藥物從所述劑型的溶出速率。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分可以不負(fù)面影響從所述劑型吸收所述可濫用藥物。
[0073]在本發(fā)明范圍內(nèi)的可濫用藥物的實(shí)例可以包括但不限于:安非他明、安非他明鹽和/或衍生物、抗抑郁劑、迷幻藥物、催眠藥、大部分鎮(zhèn)定劑和阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)唑辛、地索嗎啡、左嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因、二氫埃托啡、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、烯丙左嗎喃、羥甲左嗎喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納絡(luò)芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、非諾嗎烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定，其藥物可接受的鹽，其前藥或其組合。
[0074]所述可濫用藥物可以為水溶性的，例如阿芬太尼、烯丙羅定、布托啡諾、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、氧可酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、曲馬多及其藥物可接受的鹽、其前藥或它們的組合。
[0075]在某些實(shí)施方案中，所述抗濫用藥物制劑包含一種或多種可濫用藥物，所述可濫用藥物包括嗎啡和氧可酮。
[0076]濫用威懾組分核
[0077]所述一種或多種濫用威懾組分可以包括核，其可以包含具有既親水又疏水性質(zhì)的材料，從而通過含水或含酒精手段進(jìn)行的所述可濫用藥物的提取被顯著程度地減緩或甚至防止。在某些實(shí)施方案中，所述材料可以為VIA。這樣的材料的實(shí)例可以包括但不限于:長鏈羧酸、長鏈羧酸酯、長鏈羧酸醇和/或其組合。長鏈羧酸醇的實(shí)例為鯨蠟硬脂醇。
[0078]所述長鏈羧酸通?？梢园?至30個碳原子并且優(yōu)選包含至少12個碳原子，最優(yōu)選12至22個碳原子。在某些情況中，該碳鏈可以為全飽和且不支化的，而其他鏈包含一個或多個雙鍵、3碳環(huán)或羥基。飽和直鏈酸的實(shí)例為正十二烷酸、正十四酸、正十六酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、褐霉酸和蜂花酸。用于本發(fā)明的長鏈羧酸還可以包括不飽和單烯烴直鏈單羧酸，其包括但不限于油酸、鱈油酸和芥酸。還可用的是不飽和(聚烯烴)直鏈單羧酸。這些的實(shí)例為亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和山崳萘炔酸?？捎玫闹ф溗岚ɡ缍阴；剖帷＿€包括所述直鏈酸的組合。
[0079]長鏈羧酸酯的實(shí)例包括但不限于選自下列的那些:單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物(MyvapIex600, Eastman Fine ChemicalCompany);單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的 混合物(Myverol 18-92，Eastman Fine Chemical Company);單亞麻酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞麻酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-99, Eastman FineChemical Company);乙?；视王?例如蒸懼的乙酰化單酸甘油酯(Myvacet 5_07、7_07和9-45，Eastman Fine Chemical Company);丙二醇單酯、蒸懼的單酸甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化娃的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company);丙二醇單酯、蒸懼的單酸甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化娃的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine ChemicalCompany) ;d_a 生育酌.聚乙二醇 1000 玻拍酸酯(Vitamin E TPGS, Eastman ChemicalCompany);單酸甘油和甘油二酯的混合物，例如 Atmul-84(Humko Chemical Division ofWitco Chemical);硬脂酰乳酸鈣；乙氧基化單酸甘油酯和甘油二酯；乳酸化單酸甘油酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯；長鏈羧酸的乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯、長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂酰乳酸鈉；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸的其他脫水山梨醇酯；琥珀酰化單酸甘油酯；檸檬酸硬脂酰單甘油酯(stearylmonoglyceryl citrate);硬脂醇庚酸酯；臘的鯨臘酯；硬脂醇辛酸酯；C1(1-C3(I膽固醇/羊毛固醇(Iavosterol)酯；以及鹿糖長鏈羧酸酯。還包括長鏈羧酸酯的組合。
[0080]在某些實(shí)施方案中，所述VIA可以選自聚丙烯酸、與多元醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸、羥丙基甲基纖維素:羥丙基纖維素混合物、PVP、聚氧化乙烯、甲基纖維素、黃原膠、瓜爾膠、羥丙基纖維素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、膠體二氧化硅、羧甲基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉或其組合。在一些實(shí)施方案中，所述VIA可以為卡波姆(Carbopol71G、971P和974P)、黃原膠、藻酸鈉(Keltone)、Polyox或其混合物。
[0081]上述材料可以與粘合劑共配制，所述粘合劑例如但不限于PVP或其衍生物、微晶纖維素(Avicel，F(xiàn)MC Corporation)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及其他纖維素衍生物。在一些實(shí)施方案中，所述粘合劑可以包括疏水油。疏水油的實(shí)例包括但不限于蠟、油、脂質(zhì)、脂肪酸、膽固醇或甘油三酯。在某些實(shí)施方案中，所述粘合劑可以選自 Transcutol、PEG-400 和 Cremophor (蓖麻油)。
[0082]可以與所述VIA組合的其他賦形劑包括但不限于乳糖、NaHCO3和硬脂酸鎂。
[0083]在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分不需要崩解劑或其他分散劑，因?yàn)檫@些藥物產(chǎn)品的提取和濫用的解構(gòu)嘗試的固有本質(zhì)會導(dǎo)致所述材料被壓碎、混合和/或崩解。
[0084]所述一種或多種濫用威懾組分的小丸、小珠、微囊、顆粒等可以以多級方法來制備，所述方法包括(I)摻和干燥粉末，(2)濕法造粒，(3)濕潤物質(zhì)的擠出，(4)滾圓以及(5)干燥，如實(shí)施例中所示。
[0085]包衣
[0086]可以用防止所述核與所述可濫用藥物的相互作用的物質(zhì)將所述一種或多種濫用威懾組分的小丸、小珠、微囊、顆粒等包衣。所述包衣可以為PH敏感的，從而不影響片劑在腸內(nèi)的崩解過程或者膠囊或其他固體劑型在腸內(nèi)的解聚過程。包衣的小丸、小珠、微囊、顆粒等可以在很大程度上保持完整，直至它們進(jìn)入小腸。就所述包衣的小丸、小珠、微囊、顆粒等的崩解不在小腸之前發(fā)生而言，其以不可感知的程度而發(fā)生，以至于不改變活性劑的吸收。
[0087]在一實(shí)施方案中，所述包衣包含甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)、醋酸輕丙甲纖維素琥珀酸酯(AQOAT AS-HF)或者這兩種聚合物體系的混合物。其他pH敏感性包
衣可以為但不限于水性丙烯酸型腸溶體系，例如Acryl-EZE?、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、
Eudragit L以及pH敏感性纖維素衍生物的其他鄰苯二甲酸酯。這些材料可以4-40%(w/w)的濃度存在。
[0088]在另一實(shí)施方案中,所述包衣包括功能性包衣(例如緩釋或控釋膜包衣)或者密封包衣，并且可以包括 Surelease、Opadry1* 200、Opadry II 和 Opadry Clear。
[0089]在另一實(shí)施方案中，所述包衣包含增塑劑。增塑劑的實(shí)例為檸檬酸三乙酯。
[0090]包衣的一種或多種濫用威懾組分可以混合在任何類型的固體口服劑型中，以制備可濫用藥物的藥物制劑。為了在濫用威懾中發(fā)揮作用，所述一種或多種濫用威懾組分不需要與所述可濫用藥物緊密接觸。
[0091]藥物制劑及制備方法
[0092]用于口服給藥的藥物制劑可以以固體劑型(例如片劑、錠劑、膠囊等)來給藥。每一種劑型可以表現(xiàn)為離散單位，例如膠囊、藥囊或片劑，其中每一個均包含預(yù)定量的每一種例如為散劑或顆粒形式的可濫用藥物以及所述濫用威懾組分中的一種或多種。這樣的制劑可以通過任意藥劑學(xué)方法而制備，但所有方法均包括使濫用藥物和濫用威懾組分的每一種與藥物可接受的載體匯聚在一起的步驟。通常，通過使所述一種或多種可濫用藥物和一種或多種濫用威懾組分與精細(xì)分散的固體載體均勻且緊密地混合，然后(若需要)使產(chǎn)物成形為期望的呈現(xiàn)形式，從而制備所述制劑。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分被均勻/均質(zhì)地分布在整個所述制劑內(nèi)。
[0093]如本文所用，表述“藥物可接受的載體”旨在包括任一及所有與藥物給藥相容的液體、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。本領(lǐng)域公知這樣的介質(zhì)和物質(zhì)連同藥物活性物質(zhì)的使用。這些載體可以包括例如但不限于糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水以及無熱原水。還可將補(bǔ)充的活性劑加入所述制劑中。
[0094]口服制劑通?？梢园栊韵♂寗┗蚩墒秤幂d體?？梢园幬锵嗳莸恼澈蟿┖?或輔劑材料作為所述制劑的一部分。所述片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以包含下列成分或者類似性質(zhì)的化合物中的任一種:粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑,例如硬脂酸鎂或Sterotes ;助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或者調(diào)味劑，例如薄荷油、水楊酸甲酯或橘子香精。
[0095]在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分與所述制劑的其余部分的比可以為約l:lw/w至約l:10w/w,或約l:lw/w至約l:5w/w。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分與除去所述一種或多種可濫用藥物的所述制劑的其余部分的比可以為約l:lw/w至約l:5w/w。在某些實(shí)施方案中,所述一種或多種濫用威懾組分與所述一種或多種可濫用藥物的比為約1: lw/w至約1:10w/w,或約1: lw/w至約1:8w/w。
[0096]在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以包含一種或多種堿化劑。堿化劑包括但不限于交聯(lián)交聯(lián)聚維酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCOjPPVP。所述堿化劑可以為小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末等形式，并且可以如上所述被包衣。在一些實(shí)施方案中，所述堿化劑可以相對于所述一種或多種濫用威懾組分以特定比 (w/w)而存在。所述一種或多種濫用威懾劑與所述堿化劑的這樣的比可以為約40:60w/w至約80:20w/w,或其之間；例如，約40:60w/w、約50:50w/w、約 60:40w/w、約 70:30w/w 或約 80:20w/w。
[0097]口服劑型可以配制成單位劑型以便于給藥和劑量均勻。如本文所用，術(shù)語“單位劑型”是指適于作為待治療的患者的單一劑量的物理離散單位；每一單位包含經(jīng)計算用來產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量的活性化合物和所需的藥物載體。本發(fā)明的單位劑型的規(guī)格(specification)由下述而決定并直接依賴于下述:活性化合物的獨(dú)特特性和待實(shí)現(xiàn)的特定治療作用，以及混合這樣的活性化合物以用于治療個體的技術(shù)中的固有限制。
[0098]在一些實(shí)施方案中，速釋劑型可以與圖1類似，因?yàn)榭诜瑒┛梢园籴尶蔀E用藥物以及包衣的濫用威懾組分。
[0099]用于口服給藥的藥物制劑還可以控釋劑型的形式給藥。例如，下文所述的控釋劑型可以每12小時或24小時給藥，其分別包含速釋劑型的約3或6倍的量。對此，公知的是，諸如嗎啡或氧可酮的阿片樣物質(zhì)從速釋劑量到控釋劑量的變化可以為毫克到毫克的轉(zhuǎn)化，其導(dǎo)致活性劑相同的總“連續(xù)24小時”劑量。參見Cherny和Portenoy, “PracticalIssues in the Management of Cancer Pain，，，在 Textbook of Cancer Pain 中，第三版，編輯 Wall 和 Meizack, Churchill Livingstone, 1994, 1453。
[0100]可以通過將所述一種或多種可濫用藥物加入(舉例但不進(jìn)行限制)疏水性聚合物中而影響活性劑的控釋，所述疏水性聚合物包括丙烯酸樹脂、蠟、高級脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素。此外，可以通過使用其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球來影響控釋?；钚詣┑目蒯屩苿愿俾什⒃诟L時間段內(nèi)釋放。例如，在某些其中所述一種或多種可濫用藥物為一種或多種阿片樣物質(zhì)如嗎啡和/或氧可酮的實(shí)施方案中，所述控釋制劑可以在12小時內(nèi)釋放有效量的嗎啡和氧可酮的混合物。在其他實(shí)施方案中，所述控釋制劑可以在4小時內(nèi)或8小時內(nèi)釋放有效量的嗎啡和氧可酮。在其他實(shí)施方案中，所述控釋制劑可以在15、18、24或30小時內(nèi)釋放有效量的嗎啡和氧可酮。 [0101]可以與本發(fā)明一起使用的控釋制劑包括于2011年2月9日提交的第13/024，319號美國專利申請中描述的那些，該申請通過援引加入本文。
[0102]在某些實(shí)施方案中，所述控釋劑型可以與圖2類似，因?yàn)榭诜瑒┌籴尶蔀E用藥物、延釋/調(diào)釋可濫用藥物和包衣的濫用威懾核。
[0103]無論所述藥物制劑是否為速釋、控釋或其組合，在所述藥物制劑中存在超過約50、超過約100、或超過約500個濫用威懾組分。在某些實(shí)施方案中，在藥物制劑中存在約100至約500、或約500至約1000個包衣的濫用威懾組分。
[0104]在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分以與包括所述一種或多種可濫用藥物在內(nèi)的所述制劑的其余部分為約1:1?/?的比存在于所述制劑中。在其他實(shí)施方案中，所述一種或多種濫用威懾組分以與包括所述一種或多種可濫用藥物在內(nèi)的所述制劑的其余部分為約l:2w/w、約l:3w/w、約l:4w/w或約1: 5w/w的比存在于所述制劑中。
[0105]所述一種或多種濫用威懾組分可以用于預(yù)成的藥物制劑中。與可能需要制劑變化以包括濫用威懾體系的現(xiàn)有技術(shù)濫用威懾方法相比，該能力提供實(shí)質(zhì)性優(yōu)勢。本發(fā)明的濫用威懾體系不需要現(xiàn)存的可濫用藥物制劑的再配制，這提供調(diào)控和節(jié)省成本的優(yōu)勢。
[0106]通過參考以下實(shí)施例會更容易地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例以例示方式提供并不旨在限制本發(fā)明。
[0107]使用所述一種或多種濫用威懾組分的方法
[0108]本發(fā)明的一種或多種濫用威懾組分可以用于降低可由含水液體或含酒精的液體從包含一種或多種可濫用藥物的藥物制劑中提取的所述一種或多種可濫用藥物的量的方法。本發(fā)明的濫用威懾組分還可用于降低可由含水液體或含酒精的液體從包含一種或多種可濫用藥物的藥物制劑中提取所述可濫用藥物的速率的方法。
[0109]這些方法可以包括將所述一種或多種可濫用藥物與一種或多種本發(fā)明的濫用威懾組分混合。在一些實(shí)施方案中，所述混合發(fā)生在制備所述制劑期間。
[0110]在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以為預(yù)成的藥物制劑，從而唯一的制劑變化為添加所述一種或多種濫用威懾組分。
[0111]本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解如何將所述一種或多種可濫用藥物和所述一種或多種濫用威懾組分混合以獲得具有適當(dāng)特性的制劑，例如均勻混合或均質(zhì)的制劑。
實(shí)施例[0112]實(shí)施例1:篩選增粘劑
[0113]篩選藥物賦形劑增加水溶液/含酒精的溶液的粘度的能力以及在濫用威懾微囊中的潛在用途。表1列出在有或沒有另外的賦形劑的情況下測試的增粘劑(VIA)的樣品，以及這些物質(zhì)對溶液粘度的定性結(jié)果。
[0114]使用提取/過濾試驗(yàn)來進(jìn)行篩選。簡言之，將0.5克粉末(或在樣品004的情況中為壓碎的片劑)轉(zhuǎn)移至容器中，并且添加IOmL水(溫度為26°C至28°C的自來水)。將混合物劇烈振搖，直至它們?yōu)榫|(zhì)的，當(dāng)完成均質(zhì)化需要時借助藥刀。通過標(biāo)準(zhǔn)咖啡過濾器(GK Connaisseur)立即過濾所得的懸浮液。通過目測來評價粘度增加，同時通過將加入過濾器的液體的量與在10分鐘過濾之后在濾液中回收的液體的量來評價過濾速率。
[0115]表1:增粘劑篩選研究
[0116]
【權(quán)利要求】
1.抗濫用藥物制劑，其包含: (a)一種或多種可濫用藥物，以及 (b)一種或多種濫用威懾組分，其中每一濫用威懾組分包含: (i)包含一種或多種既親水又疏水的材料的核；以及 (ii)任選存在的包衣； 其中所述一種或多種濫用威懾組分減緩、降低或者減緩且降低所述一種或多種可濫用藥物由含水液體或含酒精的液體從所述制劑中提取。
2.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其中所述一種或多種可濫用藥物包括一種或多種水溶性可濫用藥物。
3.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其中所述一種或多種可濫用藥物包括一種或多種阿片樣物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述的抗濫用藥物制劑，其中所述一種或多種阿片樣物質(zhì)包括嗎啡和氧可酮。
5.如權(quán)利要求1所述的抗濫用制劑，其中所述一種或多種濫用威懾組分為選自小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末或其組合的形式。
6.如權(quán)利要求1所述的抗濫用制劑，其中所述一種或多種濫用威懾組分與所述制劑的其余部分的比為約l:lw/w至約l:5w/w。
7.如權(quán)利要求1所述的抗濫用制劑，其中所述一種或多種濫用威懾組分與所述一種或多種可濫用藥物的比為約l:lw/w至約l:10w/w。
8.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其中所述既親水又疏水的材料選自聚丙烯酸、與多元醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素:羥丙基纖維素混合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、甲基纖維素、黃原膠、瓜爾膠、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、膠體二氧化硅、羧甲基纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉及其組合。
9.如權(quán)利要求8所述的抗濫用藥物制劑，其中所述既親水又疏水的材料是與多元醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸。
10.如權(quán)利要求9所述的抗濫用藥物制劑，其中所述與多元醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸為卡波姆。
11.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其中pH敏感性包衣包含甲基丙烯酸共聚物分散體、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯以及鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
12.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其還包含堿化劑。
13.如權(quán)利要求12所述的抗濫用藥物制劑，其中所述堿化劑選自交聯(lián)聚維酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCO3和聚乙烯吡咯烷酮。
14.如權(quán)利要求13所述的抗濫用藥物制劑，其中所述堿化劑為葡甲胺。
15.如權(quán)利要求12所述的抗濫用藥物制劑，其中所述堿化劑為選自小丸、小珠、微囊、顆粒、粉末或其組合的形式。
16.如權(quán)利要求11所述的抗濫用藥物制劑，其中所述一種或多種堿化劑與所述一種或多種濫用威懾組分的比為約40:60w/w至約80:20w/w。
17.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其還包含增塑劑。
18.如權(quán)利要求1所述的抗濫用藥物制劑，其中所述制劑為速釋的、控釋的或其組合。
19.降低可由含水液體或含酒精的液體從包含可濫用藥物的藥物制劑中提取的所述可濫用藥物的量的方法，其中所述方法包括將所述可濫用藥物與一種或多種濫用威懾組分混合，每一濫用威懾組分包含:(a)含有一種或多種既親水又疏水的材料的核；以及(b)任選存在的包衣。
20.降低可由含水液體或含酒精的液體從包含可濫用藥物的藥物制劑中提取所述可濫用藥物的速率的方法，其中所述方法包括將所述可濫用藥物與一種或多種濫用威懾組分混合，每一濫用威懾 組分包含:(a)含有一種或多種既親水又疏水的材料的核；以及(b)任選存在的包衣。
【文檔編號】A61K9/50GK103476401SQ201280018759
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月17日
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