專利名稱：固體藥物劑型的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固體藥物劑型的方法，它包括在不含溶劑情況下，將至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分與或不與常規(guī)藥物添加劑一起混合并熔融，得到塑性混合物，和將混合物成形為所需要的藥物形式。
生產(chǎn)固體藥物劑型，特別是片劑的傳統(tǒng)方法是分批進(jìn)行并且包含許多步驟。藥物顆粒代表了其中重要的中間體。因此，例如，由Bauer，F(xiàn)rommig和Fuhrer教授編輯的書“Pharmazeutische Technologie(藥物技術(shù))”(Thieme Verlag)第292頁及以下中公開了可通過干法成粒從熔體得到藥物劑型。描述了怎樣通過熔化和沖擊固化，通過澆鑄和粉碎或通過在噴粉塔中噴淋固化來生產(chǎn)熔體固化顆粒。該生產(chǎn)方法所存在的一個問題是準(zhǔn)確成型，這是生產(chǎn)藥品中所必需的。在生產(chǎn)中經(jīng)常有不規(guī)則顆粒或碎顆粒存在，這使得產(chǎn)生的形狀與常規(guī)藥物劑型不符，因此顆粒本身作為藥物劑型具有很小的重要性。生產(chǎn)所需固體藥物劑型要求使用其它工藝步驟，如在壓片機(jī)中壓縮。這是耗費(fèi)時間和成本的(time-andcost-intensive)。
生產(chǎn)固體藥物劑型的一種更簡單的連續(xù)方法已知有一段時間并且包括將包含活性組分而不含溶劑的聚合粘合劑熔體擠出，并且例如在帶有成型輥的壓延機(jī)上，將擠出物成型為所需要的藥物劑型，參見EP-A-240904，EP-A-240906和EP-A-337256和EP358105。盡管用該方法可獲得特異性成型，但該方法具有很大的不利之處，即在片劑之間或片劑上存在溢料，并且在后續(xù)工藝步驟中必須將其除掉。這種類型的方法是復(fù)雜的并且在很多情況下，涉及破壞的片劑形式的 產(chǎn)品損失，由于各種原因，這些損失的產(chǎn)品并不能總是再循環(huán)到生產(chǎn)方法中。
本發(fā)明的一個目的是提供一種簡單并且費(fèi)用實(shí)際的生產(chǎn)固體藥物劑型，特別是確定形狀片劑的方法。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過在兩個單獨(dú)的步驟中將擠出的塑性混合物成形，即將擠出物切割并在塑性狀態(tài)下將得到的坯料弄圓來實(shí)現(xiàn)該目的。
因此，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固體藥物劑型的方法，它包括在不含溶劑情況下，將至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分與或不與常規(guī)藥物添加劑一起混合并熔融，得到塑性混合物，和通過擠出將混合物成形為所需要的藥物劑型，其中分兩步進(jìn)行成形，第一步是將擠出物切割成成形制品，第二步是在塑性狀態(tài)下，將這些成形制品弄圓。
按照本發(fā)明，首先用適宜的模頭將塑性混合物擠成連續(xù)的擠出物。模頭的形狀依賴于所需要的藥物劑型。適宜的實(shí)例為圓形截面的模頭或共擠塑模頭如環(huán)形模頭。共擠塑模頭用于生產(chǎn)至少有兩層的開放或封密式藥物劑型。這些層中之一包含活性組分，另一層可不包含活性組分或包含另一種活性組分。進(jìn)一步的詳細(xì)說明見DE19539361.9。
然而，優(yōu)選使用圓形截面的模頭，在該種情況下，塑性混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袌A形橫截面的擠出物。
模頭的設(shè)計(jì)依賴于所使用的聚合粘合劑和所需要的藥物劑型。優(yōu)選將模頭放置在水平線上，各孔之間的距離通常為其直徑的倍數(shù)。從模頭出來后，優(yōu)選通過切割將擠出物切開。切割時間的選擇依賴于擠出速率和所需要的藥物劑型。在從模頭出來后，通過機(jī)械方法支撐擠出物在這方面是有利的，例如通過水平板或循環(huán)帶。由此形成具有確定長度L和確定直徑D的圓柱體。L/D比值可依賴于所需藥物劑型而變化。如果比值＞1(例如≥2)，那么得到橢圓形片劑，并且當(dāng)比值≤1時，可得到球形片劑。
優(yōu)選地，分別控制各擠出物的切割裝置。例如，可通過光學(xué)系統(tǒng)來測定成形制品的所需長度。當(dāng)達(dá)到所需要的長度(距破料板的距離)時，該光學(xué)系統(tǒng)發(fā)出信號給在每一情形下設(shè)置在一個孔上并獨(dú)立于其它切割裝置的切割裝置，該切割裝置切割擠出物并擺動回到其初始位置。
按照本發(fā)明，在第二步中將得到的成形制品弄圓。在這方面，弄圓是指將成形制品的邊和角弄圓，其重量變化可忽略不計(jì)。將擠出物弄圓通過使成形制品與一種或多種弄圓工具接觸而進(jìn)行。在該過程中，或者成形制品或弄圓工具運(yùn)動，而另一個保持靜止?fàn)顟B(tài)。在某些情況下，兩者同時運(yùn)動可能也是有利的，從而可獲得特定成形。例如，通過將成形制品放在靜止的和運(yùn)動的表面之間，優(yōu)選在兩個板之間或一個板和一個運(yùn)動帶之間，可獲得成形制品的運(yùn)動，例如滾動。用常規(guī)方法可獲得弄圓工具的運(yùn)動。
優(yōu)選使用的弄圓工具為曲線形，尤其為半圓形顎板，尤其是在面向圓柱體截面的一側(cè)基本上為凹面形狀的金屬部件。
進(jìn)行弄圓步驟的前提條件是成形制品處在塑性狀態(tài)。例如，這可通過延遲成形制品的冷卻步驟和/或使擠出物從模頭出來和弄圓之間的時間盡可能短來達(dá)到。另一種可能是控制弄圓工具的溫度，例如通過加熱，這樣使得當(dāng)弄圓工具與成形制品接觸時，后者具有適宜的塑性。
成形步驟之后，將藥物劑型冷卻并固化，例如在冷卻帶上進(jìn)行。
本發(fā)明生產(chǎn)固體藥物劑型的方法也包括在不含溶劑的情況下將至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分與或不與常規(guī)藥物添加劑一起混合并熔融，得到塑性混合物。
這些工藝步驟可通過常規(guī)方法進(jìn)行，如EP-A-240904，EP-A-337256和EP-A-358105中所述，其內(nèi)容引入本文供參考。
可首先將各組分混合，然后熔化和均化。然而，已證明，尤其在使用敏感的活性組分時，優(yōu)選首先將聚合粘合劑與或不與常規(guī)藥物添加劑一起熔融并預(yù)混合，合適的話交替地操作攪拌的容器，攪拌器，固體混合器等，然后在強(qiáng)力混合器中在塑性狀態(tài)下用很短的停留時間將敏感的活性組分混入(均化)?；钚越M分可以固體形式或以溶液或分散體來使用。
在通常用于該目的的裝置中進(jìn)行熔融和混合。特別適宜的為擠出機(jī)或帶有攪拌器的可加熱罐，例如捏合機(jī)(如下文所提到的類型)。
也可以使用在塑料技術(shù)中用于混合的各類混合裝置。合適裝置的實(shí)例描述于“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten vonKunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986。尤其適于混合的是擠出機(jī)及動態(tài)和靜態(tài)混合器，以及攪拌的容器，帶有脫模裝置的單螺桿攪拌器，尤其是漿料攪拌器，多螺桿攪拌器，尤其是PDSM混合器，固體混合器和優(yōu)選混合/捏合反應(yīng)器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-Kneter)，雙槽捏合機(jī)(槽式混合器)和密煉機(jī)或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如由IKA提供的Dispax)。
在敏感的活性組分情況下，優(yōu)選首先將聚合粘合劑在擠出機(jī)中熔化，然后在混合/捏合反應(yīng)器中將活性組分混入。另一方面，在不太敏感的活性組分情況下，可使用轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)將活性組分充分分散。
取決于混合裝置的設(shè)計(jì)，可以常規(guī)方式連續(xù)或分批地加料?？赏ㄟ^自由流動方式加入粉狀組分，例如通過差示定重喂料機(jī)加料?？赏ㄟ^擠出機(jī)直接加入塑性組合物或通過齒輪泵加入，后者對于高粘度和高壓力尤其有利。液體介質(zhì)可通過適宜的泵裝置定量供給。
通過將粘合劑和活性組分與或不與添加劑混合并熔融得到的混合物是漿糊狀的或粘稠的(熱塑性)并因此也是可擠出的?；旌衔锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度低于混合物中存在的所有組分的分解溫度。優(yōu)選粘合劑在生理介質(zhì)中應(yīng)該是可溶解或可溶脹的。適宜的粘合劑實(shí)例為聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和乙烯基酯，特別是乙酸乙烯酯的共聚物，乙酸乙烯酯和丁烯酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit類)，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纖維素酯類，纖維素醚類，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素，特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(H.Fikentscher的方法，Cellulose-Chemie 13(1932)，58-64和71-74)在10-100之間，優(yōu)選為12-70，特別為12-35，并且對于PVP來說＞17，特別在20-35之間。
優(yōu)選的聚合粘合劑為聚乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基酯的共聚物，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，烷基纖維素和羥烷基纖維素。
在50-180℃，優(yōu)選在60-130℃下，在所有組分的完全混合物中聚合粘合劑必須軟化或熔化。因此，混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須低于180℃，優(yōu)選低于130℃。如果需要，可通過常用的藥理學(xué)上可接受的增塑輔助物質(zhì)來降低該玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。增塑劑的量不超過粘合劑和增塑劑總重量的30％，以便形成在貯存過程中穩(wěn)定并且不表現(xiàn)冷流現(xiàn)象的藥物劑型。然而，優(yōu)選混合物不含增塑劑。
該種增塑劑的實(shí)例為長鏈醇類，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥甲基丙烷，三甘醇，丁二醇類，戊醇類如季戊四醇，己醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，聚乙二醇/丙二醇，聚硅氧烷，芳族羧酸酯(例如，鄰苯二甲酸二烷基酯，1，2，4-苯三酸酯，苯甲酸酯，對苯二甲酸酯)，或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯，癸二酸酯，壬二酸酯，檸檬酸酯和酒石酸酯)，脂肪酸酯如甘油一-，二-或三乙酸酯或磺基琥珀酸二乙酯鈉。增塑劑的濃度通常為混合物總重量的0.5-15％，優(yōu)選0.5-5％。
總量可達(dá)到聚合物重量100％的常用藥物輔助物質(zhì)的實(shí)例為增量劑和填充劑如硅酸鹽或硅藻土，氧化鎂，氧化鋁，氧化鈦，硬脂酸或其鹽，例如鎂或鈣鹽，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，滑石，蔗糖，乳糖，谷類或玉米淀粉，馬鈴薯粉，聚乙烯醇，尤其是濃度為混合物總重量的0.02-50％，優(yōu)選0.20-20％；潤滑劑如硬脂酸鋁和鈣，滑石和聚硅氧烷，其濃度為混合物總重量的0.1-5％，優(yōu)選0.1-3％；助流劑如動物或植物脂肪，尤其是氫化形式的動植物脂肪和在室溫下為固體的那些。優(yōu)選這些脂肪的熔點(diǎn)為50℃或50℃以上。C12，C14，C16和C18脂肪酸的甘油三酯是優(yōu)選的。也可以使用蠟如巴西棕櫚蠟。這些脂肪和蠟可有利地單獨(dú)或與甘油單酯和/或甘油二酯或磷脂，尤其是卵磷脂一起混合。優(yōu)選甘油單酯和甘油二酯是由上述類型的脂肪酸衍生的。脂肪，蠟，甘油單酯和甘油二酯和/或卵磷脂的總量為各層組合物總重量的0.1-30％，優(yōu)選0.1-5％；染料如偶氮染料，有機(jī)或無機(jī)顏料或天然染料，濃度為混合物總重量的0.001-10％，優(yōu)選0.5-3％的無機(jī)顏料是優(yōu)選的；穩(wěn)定劑如抗氧劑，光穩(wěn)定劑，氫過氧化物消除劑，自由基清除劑，抗微生物侵獨(dú)的穩(wěn)定劑。
可進(jìn)一步加入濕潤劑，防腐劑，崩解劑，吸附劑和脫膜劑與發(fā)泡劑(例如，參見H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag.Stuttgart 1978)。
本發(fā)明所使用的輔助物質(zhì)也是指生產(chǎn)含藥物活性組分的固體溶液的物質(zhì)。這些輔助物質(zhì)的實(shí)例為季戊四醇和四乙酸季戊四醇酯，聚合物如聚氧乙烯和聚氧丙烯及其嵌段共聚物(Poloxamers)，磷脂如卵磷脂，乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，表面活性劑如聚氧乙烯40硬脂酸酯和檸檬酸與琥珀酸，膽汁酸，甾醇和其它物質(zhì)，例如在J.L.Ford，Pharm.ActaHelv.61，(1986)，69-88中所描述的那些。
可認(rèn)為藥物輔助物質(zhì)包括加入其中以控制活性組分的溶解度的酸和堿(例如見K.Thoma等人，Pharm.Ind.51，(1989)98-101)。
適用于作為輔助物質(zhì)的唯一條件是它們具有足夠的熱穩(wěn)定性。
本發(fā)明藥物活性組分是指具有藥物作用和最小副作用的所有物質(zhì)，只要它們在加工條件下不分解。依賴于活性和釋放速率，每個劑量單位中活性組分的量和濃度可以在寬范圍內(nèi)變化。唯一的條件是它們足以獲得所需要的作用。因此，活性組分的濃度可以為0.1-95wt％，優(yōu)選20-80wt％，特別優(yōu)選30-70wt％。也可以組合使用活性組分。本發(fā)明活性組分也可以是維生素和礦物，作物治療劑和殺蟲劑。維生素包括A組維生素，B組維生素，B組維生素不僅指B1，B2，B6和B12，及煙酸和煙酰胺，而且指具有維生素B性質(zhì)的化合物如腺嘌呤，膽堿，泛酸，生物素，腺苷酸，葉酸，乳清酸，潘氨酸，肉堿，對氨基苯甲酸，肌醇和硫辛酸，以及維生素C，D組維生素，E組維生素，F(xiàn)組維生素，H組維生素，I和J組維生素，K和P組維生素。本發(fā)明活性組分也包括肽治療劑。
例如，本發(fā)明方法適用于加工下列活性組分醋丁洛爾，乙酰半胱氨酸，乙酰水楊酸，阿昔洛韋，阿普唑侖，阿法骨化醇，尿囊素，別嘌醇，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，氨基乙酸，氨碘酮，阿米替林，氨氯地平，羥氨芐青霉素，氨芐青霉素，抗壞血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛爾，氯地米松，芐絲肼，苯扎氯銨，苯佐卡因，苯甲酸，倍地米松，苯扎貝特，生物素，比哌立登，比索洛爾，溴西泮，溴己新，溴隱亭，布地苯德，丁苯羥酸，丁咯地爾，丁螺環(huán)酮，咖啡因，樟腦，卡托普利，卡馬西平，卡比多巴，卡鉑，頭孢克洛(cefachlor)，頭孢氨芐，頭孢吡硫(cefatroxil)，頭孢唑啉，頭孢克肟，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢呋辛，司來吉蘭，氯霉素，氯己定，氯-非尼那敏，氯噻酮，膽堿，環(huán)孢菌素，西司他丁，西咪替丁，環(huán)丙氟哌酸，西沙必利，順鉑，克紅霉素，克拉維酸，氯米帕明，氯硝西泮，可樂定，克霉唑，可待因，考來烯胺，色甘酸，維生素B12，環(huán)丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，右美沙芬，右丙氧芬，地西泮，雙氯芬酸，地高辛，雙氫可待因，雙氫麥角胺，二氫麥角堿，地爾硫，苯海拉明，雙嘧達(dá)莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，多西環(huán)素，依那普利，麻黃堿，腎上腺素，維生素D2，麥角胺，紅霉素，雌二醇，炔雌醇，依托泊甙，Eucalyptus globulus，法莫替丁，非洛地平，非諾貝特，非諾特羅，芬太尼，flavin mononucleotide，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，呋噻米，加洛帕米，吉非貝齊，慶大霉素，Gingkobiloba，格列本脲，格列吡嗪，氯氮平，Glycyrrhiza glabra，灰黃霉素，愈創(chuàng)甘油醚，氟哌啶醇，肝素，玻璃糖醛酸，氫氯噻嗪，氫可酮，氫化可的松，氫嗎啡酮，氫氧化異丙托品，布洛芬，亞胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，異維A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸，拉貝洛爾，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔諾孕酮，左甲狀腺素，利多卡因，脂肪酶，米帕明，賴諾普利，洛哌丁胺，勞拉西泮，洛伐他汀，甲羥孕酮，薄荷腦，甲氨蝶呤，甲基多巴，甲潑尼龍，甲氧氯普胺，美托洛爾，咪康唑，咪達(dá)唑侖，米諾環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，嗎啡，復(fù)合維生素混合物及無機(jī)鹽， N-甲基麻黃堿，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麥角林，煙酰胺，煙堿，煙酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼唑替丁，炔諾酮，諾氟沙星，炔諾孕酮，去甲替林，制霉菌素(nystatin)，氧氟沙星，奧美拉唑，奧丹亞龍，胰酶，泛醇，泛酸，對乙酰氨基酚，青霉素G，青霉素V，苯巴比妥，己酮可可堿，苯氧甲基青霉素，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，吡羅昔康，多粘菌素B，聚維酮碘，普伐他汀，普拉西泮，哌唑嗪，潑尼松龍，潑尼松，溴隱亭，普羅帕酮，普萘洛爾，丙羥茶堿，偽麻黃堿，維生素B6，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，維生素A，維生素B2，利福平，蘆丁，糖精，沙丁胺醇，Salcatonin，水楊酸，昔伐司丁，生長激素，索他洛爾，螺內(nèi)酯，硫糖鋁，舒巴坦，磺胺噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫昔芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四環(huán)素，茶堿，維生素B1，噻氯匹定，噻嗎洛爾，氨甲環(huán)酸，維A酸，曲安萘德，氨苯蝶啶，甲氧芐啶，曲克蘆丁，尿嘧啶，丙戊酸，萬古霉素，維拉帕米，維生素E，亞葉酸，齊多夫定。
優(yōu)選的活性組分為布洛芬(外消旋體，對映體或濃縮的對映體)，酮洛芬，氟比洛芬，乙酰水楊酸，維拉帕米，對乙酰氨基酚，硝苯地平或卡托普利。
在特定情況下可能形成固體溶液。術(shù)語“固體溶液”是技術(shù)工人熟知的，如開始引入的文獻(xiàn)中所述?；钚越M分以在聚合物中的分子分散體形式存在于藥物活性組分的聚合物固體溶液中。
所得到的混合物不含溶劑，即該混合物既不含水也不含有機(jī)溶劑。
可通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的固體藥物劑型尤其為片劑，優(yōu)選橢圓形片劑，糖包衣片劑，錠劑和丸劑。最后，也可以以常規(guī)方式給所得到的藥物劑型提供膜包衣以控制活性組分的釋放或掩蓋味道。此類包衣的合適材料為聚丙烯酸酯如Eudragit類，纖維素酯如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和纖維素醚如乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
因此，通過本發(fā)明方法生產(chǎn)具有特別精確尺寸的藥物劑型是可能的。令人吃驚的是，該方法是經(jīng)濟(jì)的，每單位時間可得到大量產(chǎn)品并且避免任何浪費(fèi)。
下列實(shí)施例用于說明而不是限制本發(fā)明。

圖1-7敘述實(shí)施例并被簡要描述如下。
在圖中圖1顯示在本發(fā)明方法第一步驟中所使用的擠出機(jī)裝置的縱截面；圖2顯示圖1中擠出機(jī)的變體；圖3顯示用于擠出的成形制品的收集器；
圖4顯示在本發(fā)明方法第二步驟中所使用的弄圓工具的第一實(shí)施方案的橫截面；圖5顯示圖4中弄圓工具沿V-V線的縱截面；圖6顯示在本發(fā)明方法第二步驟中所使用的弄圓工具的第二實(shí)施方案的視圖；圖7顯示圖6中弄圓工具沿VII-VII線的橫截面。
圖1描述的是擠出機(jī)10，它通過模頭11將塑性組合物以產(chǎn)品擠出物的形式擠出，產(chǎn)品擠出物通過循環(huán)運(yùn)輸帶15收集。將切割裝置安裝在模頭11的出口處，并且在圖1中的擠出機(jī)情況下，該切割裝置為刀12，它將產(chǎn)品擠出物切成圓柱形制品13。通過傳感器14來確定該成形制品的長度，傳感器14安裝在每一擠出物通路的上方，并且其距刀12的距離與圓柱形制品13的長度相符。
圖2中所描述的擠出機(jī)與圖1中擠出機(jī)的不同之處在于前者具有可加熱的金屬絲16，它作為切割裝置代替圖1中的刀12，并被安裝在金屬絲支架17中且可上下移動。
通過傳感器14控制在圖1裝置中的刀12和在圖2裝置中的切割金屬絲16。傳感器14記錄產(chǎn)品擠出物的前端，然后將控制脈沖傳遞給切割裝置，該切割裝置開動刀12或金屬絲16以便產(chǎn)生圓柱形制品13的后切割表面。
圖3描述的是收集器18，它收集已切割成段的擠出成形制品13。收集器18可設(shè)計(jì)為具有上端漏斗形進(jìn)料口和下端出料口的收集容器。然而，在特別簡單的收集器18實(shí)例中，它也可以由兩個導(dǎo)料板19組成，該兩板基本平行放置并且其間距略大于圓柱形制品13的直徑。在所描述的實(shí)例中，導(dǎo)料板19形成進(jìn)料口，它的上部延伸為漏斗形。圓柱形制品13一個疊一個地以單排排列在圖3的收集器中，其長軸與導(dǎo)料板19平行。在關(guān)閉狀態(tài)下，收集器18的下端出料口由多孔滑門20封閉。如果要放出單個的成形制品13，那么稍稍移動一下多孔滑門20，使得存在于滑門中并且其尺寸與成形制品13的長和寬基本相符的伸長孔移動到收集器18的出料口下，這樣使得單個的成形制品能夠通過伸長孔落下。
將排放出來的成形制品13加到弄圓工具21中。
圖4和5描述的是弄圓工具21的第一實(shí)施方案，在該實(shí)施方案中，弄圓工具由弧形的可移動驅(qū)動器22和固定的滾筒23組成?；⌒悟?qū)動器22的內(nèi)表面與滾筒23的外表面之間的距離精確地與圓柱形制品13的直徑相符。將待弄圓的成形制品13放置在驅(qū)動器22和固定的滾筒23之間，使得其長軸與弧形驅(qū)動器的轉(zhuǎn)動軸基本平行，該弧形驅(qū)動器至少可以扇形角度沿固定的滾筒23中心轉(zhuǎn)動。驅(qū)動器22的內(nèi)表面與圓柱形制品13的外表面摩擦接合，使得當(dāng)驅(qū)動器22運(yùn)動時，成形制品13在固定的滾筒23上滾動。
圖5描述的是圖4中弄圓工具21沿V-V線的縱截面。顯然，方形顎板24安置在圓柱形制品兩端的附近，并且在面向成形制品13的表面上具有凹穴25。優(yōu)選顎板24由金屬構(gòu)成并且可加熱。它們可沿圓柱形制品的長軸移動，并且凹穴的中心位于該長軸上。為了弄圓，將方形金屬顎板不停地向圓柱形制品13兩端的光滑切割表面運(yùn)動，同時，弧形驅(qū)動器22將圓柱形制品13在固定的滾筒23上來回滾動。當(dāng)金屬顎板與成形制品13端面外部邊緣接觸時，這些切割表面逐漸變圓。這兩個相對的顎板24彼此靠近直至成形制品13的兩個端面完全變圓。
圖6和7描述的是弄圓工具21的第二個實(shí)施方案。如圖4和5的實(shí)例中所述，將圓柱形制品13的切割邊在加熱的方形顎板24上來回移動。將在兩個相對顎板24中的凹穴基本設(shè)計(jì)成半圓柱體形，在成形制品13運(yùn)動方向上成錐形漸變。為了使擠出的成形制品13在圖6和7的實(shí)施方案中滾動，將它們在運(yùn)輸帶15上旋轉(zhuǎn)90°，所述運(yùn)輸帶將它們運(yùn)輸?shù)脚獔A工具21中，使得它們的長軸垂直于運(yùn)輸方向?；蛘?，也可以使用第二個(未示出)運(yùn)輸帶，它以所需要的取向從第一個運(yùn)輸帶接收成形制品。將靜止的板26放置在運(yùn)輸帶上并與成形制品13摩擦接觸并使其旋轉(zhuǎn)，這些成形制品在板26下面運(yùn)輸。實(shí)際上，成形制品在靜止的板26上滾動并因此到達(dá)方形的成錐形漸變的弄圓顎板的接合面。
通過下文的兩個實(shí)施例來說明本發(fā)明方法。
實(shí)施例1利用雙螺桿擠出機(jī)來制備橢圓形片劑用螺桿直徑為57mm的嚙合，自動清洗同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)來制備聚合物/活性組分混合物(300kg K值為30的聚乙烯基吡咯烷酮，6kgAerosil 90，54kg麥芽糖糊精，240kg布洛芬)。將塑性組合物以100Kg/h的輸出量通過10個排成一排且各自直徑為8mm的模頭11擠出并通過循環(huán)運(yùn)輸帶15接收。運(yùn)輸帶以擠出物出現(xiàn)的速度移動。在該情況中，在擠出物密度為～1g/cm3時，速度大約為0.85m/min。將傳感器14安置在各擠出物通道的上方，并且它距模頭的距離與橢圓形片劑的長度相符。當(dāng)傳感器位于擠出物的開始部位時，它發(fā)出脈沖給切割裝置，并開動該切割裝置，以便于進(jìn)行切割。也可以使用刀12(圖1)作為切割工具，它在切割后立即返回開始的位置，或使用金屬絲16(圖2)作為切割工具，它可加熱并且既可在向下運(yùn)動也可在向上運(yùn)動中進(jìn)行切割。對于長度大約為2cm的橢圓形片劑來說，切割速度為～50/min。
將在運(yùn)輸帶上冷卻了的圓柱形制品13暫時貯存在收集器18中(圖3)并隨后通過多孔的滑門20單個地加到弄圓工具21中(圖4)。在此期間，弧形驅(qū)動器22支撐并移動成形制品13，并因此使它圍繞其長軸旋轉(zhuǎn)，與固定的滾筒23接觸。在成形制品進(jìn)行旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的同時，它的扁平端被加熱的弄圓工具通過(圖5)。弄圓工具包括成對安置并且在朝向成形制品13的各側(cè)具有凹穴25的金屬顎板。兩個金屬顎板可沿成形制品13的長軸移動，并且球缺形凹穴的中心位于該長軸上。如上所述，將成形制品13弄圓，隨著金屬顎板的不斷運(yùn)動，成形制品的邊緣圓周不斷地減少。當(dāng)邊緣圓周為0時，金屬顎板24的運(yùn)動停止，并且作為結(jié)果，被弄圓的制品13的整個橫截面與至少部分球缺形凹穴接觸。
沒有產(chǎn)生任何浪費(fèi)便得到橢圓形片劑。在弄圓步驟結(jié)束時，將片劑從工藝中排出。
可將該方法中得到的橢圓形片劑接著加工處理，例如進(jìn)行包衣步驟，或直接進(jìn)行包裝。
實(shí)施例2利用共捏合機(jī)(ko-kneader)來制備橢圓形片劑用直徑為70mm的共捏合機(jī)來代替實(shí)施例1中所使用的雙螺桿擠出機(jī)。該共捏合機(jī)能產(chǎn)生特別劇烈的混合步驟，因?yàn)樵谛D(zhuǎn)運(yùn)動上疊加了前后運(yùn)動。所制備的塑性組合物以100kg/h的輸出量由齒輪泵并通過模頭排出，所述齒輪泵可確保均勻排料。如實(shí)施例1所述切割圓形擠出物。在運(yùn)輸帶15上，將成形制品13旋轉(zhuǎn)90℃，使得它們在運(yùn)輸帶和固定帶26之間進(jìn)行垂直于其長軸的平移運(yùn)動，該運(yùn)動與運(yùn)輸帶(圖6)的運(yùn)動方向相同。在此過程中，成形制品13也圍繞其長軸旋轉(zhuǎn)。用與實(shí)施例1類似的方法，在具有半圓柱形的錐形漸變凹穴25(圖7)的弄圓顎板24上將扁平面弄圓。
弄圓步驟完成后，可將橢圓形片劑接下來再進(jìn)行包衣步驟或直接包裝。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)固體藥物劑型的方法，它包括在不含溶劑情況下，將至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分與或不與常規(guī)藥物添加劑一起混合并熔融，得到塑性混合物，和通過擠出將該混合物成形為所需要的藥物形式，其中，通過兩步進(jìn)行成形，在第一步中將擠出物切斷成為成形制品，在第二步中將這些成形制品在塑性狀態(tài)下弄圓。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，將塑性混合物擠出成具有圓形橫截面的擠出物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，成形制品為圓柱體，其長度/直徑比大于1。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過切割將塑性混合物斷開。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過將成形制品與至少一種可被加熱的弄圓工具接觸而進(jìn)行弄圓。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中將成形制品和/或弄圓工具移動。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中將混合物成形為橢圓形片劑。
全文摘要
固體藥物劑型通過在不含溶劑情況下將至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分與或不與常規(guī)藥物添加劑一起混合并熔融,得到塑性混合物,和通過擠出將該混合物成型為所需要的藥物形式而制備,其中通過兩步進(jìn)行成型,在第一步中將擠出物切割成成型制品,在第二步中將這些成型制品在塑性狀態(tài)下弄圓。
文檔編號A61J3/10GK1173327SQ97115459
公開日1998年2月18日 申請日期1997年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月23日
發(fā)明者H·D·澤特勒, M·施斯?fàn)? J·布里坦巴克, J·羅森伯格 申請人:巴斯福股份公司