專利名稱：：新穎的劑型的制作方法新穎的劑型本發(fā)明涉及新穎的劑型，制備該劑型的方法和該劑型在醫(yī)藥中的用途。國際專利申請，公開號WO2004/056369公開了一些苯并氮雜萆衍生物，包括1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡略烷酮。WO2004/056369教導笨并氮雜革衍生物可使用標準技術配制。然而，沒有明確公開包含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的劑型。在第一方面，本發(fā)明提供了劑型，其包含a)l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽；b)穩(wěn)定劑，與不含所述穩(wěn)定劑的劑型相比，該穩(wěn)定劑降低該劑型中l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的降解；和c)可藥用的賦形劑。該劑型適合用于通過任何所需給藥途徑向患者給藥。例如，該劑型包括適合用于下述途徑的劑型(1)口服給藥，例如片劑、膠嚢、嚢片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液、乳劑、小藥嚢和扁嚢劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液、混懸液、植入劑和用于重構(gòu)的粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片；(4)直腸和陰道給藥，例如栓劑、陰道栓劑和泡沫劑；(5)吸入和鼻內(nèi)給藥，例如干粉、氣霧劑、混懸劑和溶液(噴霧劑和滴劑)；(6)局部給藥，例如乳膏、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、滴劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑；(7)眼用，例如滴劑、軟膏、噴霧劑、混懸劑和插入劑；和(8)含服和舌下給藥，例如錠劑、貼片、噴霧劑、滴劑、口香糖和片劑。在本發(fā)明的上下文中，術語"可藥用的賦形劑"是指除1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑外，在劑型中存在的其他任何可藥用的材料。適合的可藥用的賦形劑將根據(jù)具體選擇的劑型而變化，包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑和超崩解劑、潤滑劑、助流劑、粒化劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、味道掩蔽劑、著色劑、抗結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、速率調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑。技術人員將理解一些可藥用的賦形劑可產(chǎn)生多種功能，且可根據(jù)制劑中存在的賦形劑的多少和制劑中存在其它成分產(chǎn)生其他功能。對于選擇適合的可藥用的賦形劑的指南可得自Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。本發(fā)明的劑型可以使用本領域技術人員已知的技術和方法制備。一些在本領域中常用的方法描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及固體口服劑型，例如片劑或膠嚢，其包含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽、穩(wěn)定劑和稀釋劑。適合的稀釋劑包括糖類(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(如微晶纖維素)，硫酸鈣和磷酸氫鈣。該劑型可還包含其它常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。適合的粘合劑包括淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉)，明膠，阿拉伯膠，海藻酸鈉，海藻酸，西黃蓍膠，瓜爾膠，聚乙烯吡咯烷酮和纖維素及其衍生物(如乙基纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素)。適合的崩解劑包括淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，淀粉鞋基乙酸酸鈉，交聯(lián)羧曱纖維素，海藻酸和羧甲基纖維素鈉。適合的潤滑劑包括硬脂酸，硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。適合的助流劑包括滑石或膠體二氧化硅。該口服固體劑型可還包含可具有裝飾或功能特性的外包衣。在更具體的方面中，本發(fā)明提供了用于口服給藥的劑型，其包含載體片，該載體片至少部分被膜覆蓋，該膜包含a)l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽，和b)穩(wěn)定劑，與不含所述穩(wěn)定劑的劑型相比，該穩(wěn)定劑降低該劑型中l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解。在本發(fā)明的上下文中，術語"載體片(carriertablet)"是指基本上不含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的片。雖然載體片中包含一種或多種治療劑的實施方案包括在本發(fā)明中，但是通常該栽體片不含任何治療劑。載體片的組成不是重要的，只要其是可藥用的。然而，該載體片必須有適合的大小和形狀以起口服給藥片的作用。可以使用任何類型的片，例如描述于Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，2005(Ed.D.B.Troy)中的那些。在一個實施方案中，載體片通過常規(guī)壓片技術形成，且包含最多至100Q/()w/w的稀釋劑，或稀釋劑的混合物。常規(guī)的稀釋劑包括糖類(如乳糖、蔗糖、葡萄糖)，糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)，淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉)，纖維素及其衍生物(如微晶纖維素)，硫酸鈣和磷酸氫4丐。該片可還包含最多至100。/。w/w的粘合劑，或粘合劑的混合物。適合的粘合劑包括淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉)，明膠，阿拉伯膠，海藻酸鈉，海藻酸，西黃蓍膠，瓜爾膠，聚乙烯吡咯烷酮和纖維素及其衍生物(如乙基纖維素、甲基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素)。載體片也可含有其它常規(guī)賦形劑，例如潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣)和助流劑(如滑石或膠體二氧化硅)。在一個實施方案中，潤滑劑和助流劑均存在，其各自的量為最多10%w/w,更特別的是最多5%w/w。在另一個實施方案中，由注射成型形成的基質(zhì)，例如模壓片或膠嚢殼可以用作載體片。適合于注射成型的熱塑性材料包括羥丙基纖維素、乙基纖維素、曱基丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯。在一個實施方案中，載體片為包含微晶纖維素(如AvicelPH-102)、預膠化淀粉(如Starch1500)和硬脂酸鎂的片。在更特別的實施方案中，載體片具有下述組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>在另一個實施方案中，可以將載體基質(zhì)配制成當口服給藥時在口中崩解，因此稱為"口腔崩解片"或"ODT"基質(zhì)?；蛘撸d體基質(zhì)可以配制成在水中崩解，因此稱為"快速溶解片，，或"FDT，，基質(zhì)。載體片提供了膜的基質(zhì)或支持物。在一個實施方案中，該載體片被包衣以基本上防止1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-11-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽被載體片吸收。然而，1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽被載體片吸收的實施方案包括在本發(fā)明中。載體片適合的包衣包括水性膜包衣，例如Colorcon出售的那些，例如Opadry包衣("OPADRYWHITEOOF18484"或"OPADRYWHITEYS-l-7003")。其它適合的包衣包括Surelease⑧(乙基纖維素)。該劑型也可用胃中不溶而腸溶的聚合物材料的膜進行包衣。適合的聚合物材料包括乙酰酞酸纖維素、乙酰丙酸纖維素、偏苯三酸纖維素，和丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物。可以力口入顏津牛。在一個實施方案中，載體片被膜包衣，該包衣使重量增加2-6%。將理解，在基本上防止吸收l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的載體片被包衣的實施方案中，所選的膜包衣不必溶于在制備劑型的過程中所用的溶劑中。例如，當使用含水溶劑體系時，水性膜包衣(如Opadry)迅速崩解，不溶于水中的包衣(如Surelease⑧或Eudragit⑧)是適合的。在一個實施方案中，包含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]_3-吡咬基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的膜僅部分包覆載體片。在更特別的實施方案中，將載體片成型為含有一個或多個凹槽或凹窩。在這些實施方案中，包含1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-11-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的膜可基本上存在于載體片的凹4曹內(nèi)。劑型和/或至少部分覆蓋載體片的膜包含1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-111-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮("游離堿，，)或其可藥用的鹽。在本發(fā)明的上下文中，當涉及游離4^或可藥用的鹽時，也包括該游離堿或可藥用的鹽的溶劑合物和水合物。l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮可以根據(jù)已知方法，例如描述于WO2004/056369的方法制備。將WO2004/056369的公開內(nèi)容引入本文作為參考。1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氬-11€-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的可藥用的酸加成鹽包括氬溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、杵檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘^t酸鹽)或己酸鹽。這些鹽可通過與適合的酸，任選在適合的溶劑，例如有機溶劑中反應而形成，得到能通過例如結(jié)晶和過濾分離的鹽。所述劑型和/或膜可包含游離堿、可藥用的鹽(化學計量的或非化學計量的)，或其任何混合物。在一個實施方案中，所述劑型包含游離堿。在一個實施方案中，所述膜包含游離石成。在本發(fā)明的一個實施方案中，當以存在的堿量檢測時(即排除任何為形成鹽而加入的酸的量)，所述劑型和/或膜包含l(ig至lmg的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮。在更特別的實施方案中，當以存在的游離堿的量檢測時，所述劑型和/或膜包含1嗎至200昭，更特別的包含2(ig至IOO嗎的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-11^-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。所述劑型和/或膜還包含可藥用的穩(wěn)定劑，與不含穩(wěn)定劑的劑型相比，其降低了含穩(wěn)定劑的劑型中l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮(或其可藥用的鹽)的降解。所述劑型中l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮(或其可藥用的鹽)的降解可通過使用梯度HPLC，使用下述方法檢測劑型中總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的含量進行分析。技術人員將會理解，除存在或不存在穩(wěn)定劑外，所述劑型應該是可比較的，在相似條件下應該存儲相似時間。在一個實施方案中，從在40。C,75。/。相對濕度下存儲1個月的含穩(wěn)定劑的劑型的至少3個樣品來計算平均總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物含量，該含量比從不含所述穩(wěn)定劑的相比劑型的至少3個樣品(在類似的條件下存儲)計算的平均總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物含量至少低50%。在另一個實施方案中，當含有穩(wěn)定劑的劑型的至少3個樣品在30°C,65%相對濕度下存儲3個月后，平均總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物含量應該不超過10%,更特別的不超過5%。一些可藥用的抗氧化劑可作為本發(fā)明上下文中的穩(wěn)定劑?？伤幱玫目寡趸瘎┌枋鲇赥heHandbookofPharmaceuticalExcipients,第3版，2000(Ed.A.H.Kibbe)中的那些。在一個實施方案中，所述穩(wěn)定劑選自檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸及其鹽、碳酸氬鈉、丁羥茴醚和丁羥曱苯。穩(wěn)定劑的組合也可用于本發(fā)明中。在一個實施方案中，所述穩(wěn)定劑為檸檬酸、以及任選地丁羥茴醚。在一個實施方案中，該膜含有檸檬酸、以及任選地丁輕茴醚。所述一種或多種穩(wěn)定劑必須以足以減少1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽降解的量存在于所述劑型和/或膜中。在一些包含檸檬酸的實施方案中，游離堿與檸檬酸的摩爾比為1.5:1至1:500。所述膜可還含有成膜劑，例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜泉糖(K、i或人)、明膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯、支鏈淀粉(pullulan)或丙烯酸聚合物(如EUDRAGITRL，RS,E,L，S,FS30D級)或其任何組合。在一個實施方案中，成膜劑為羥丙基纖維素。對于本領域技術人員明顯的是，在劑型中包含的任何成膜劑應該溶于制備過程中所用的溶劑。所述膜還可含有其它賦形劑。例如，已發(fā)現(xiàn)一些溶劑體系，例如水性體系，需要加入表面活性劑(如聚山梨酯(20，40，80)，Triton100，十二烷基石充酸鈉或四丁酚醛(tyloxopol))和/或消泡劑(聚二甲基硅氧烷或二曱硅油)。因此，在另一個實施方案中，該膜還含有一種或多種表面活性劑和/或一種或多種消泡劑。所述劑型可還被包衣。適合的包衣包括上述適合用于載體片包衣所列的那些。在一個實施方案中，該劑型#:包衣至增重2-6%。所述劑型可任選被包裝在低氧環(huán)境中。這可以通過在該劑型的包裝中包含氧清除劑而實現(xiàn)。適合的氧清除劑包括PharmaKeepKH或KD(商購自SudChemie)和StabilOxTM專業(yè)氧清除劑(商購自MultisorbTechnologies)?；蛘?，該劑型可包裝在不滲透氧氣的瓶子里。鋁-鋁泡罩也可用于將該劑型包裝在低氧環(huán)境中。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明劑型的方法。該方法包括使l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液分布(dispense)到載體片上。可以使用任何溶劑，條件是膜中存在的穩(wěn)定劑和任何其它賦形劑可溶在該溶劑中。該溶劑通常是揮發(fā)性的，且在最終劑型中的(殘余)量必須是可藥用的。適合的溶劑包括水、有機溶劑、推進劑、液化氣體和揮發(fā)性硅酮。在一個實施方案中，l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液使用有機溶劑制備，所述有機溶劑例如曱醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯曱烷。也可使用溶劑的混合物(如水-乙醇)。在一個實施方案中，溶劑為曱醇。在另一方面，本發(fā)明提供了l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑在溶劑體系中的溶液或混懸液。在一個實施方案中，該溶液或混懸液還包含一種或多種成膜劑和/或表面活性劑和/或消泡劑。在另一個實施方案中，所述溶劑為有機溶劑，例如曱醇、乙醇、丙酮、乙酸或二氯曱烷，更特別地為曱醇。在穩(wěn)定劑為檸檬酸的一些實施方案中，檸檬酸在溶液或混懸液中存在的量為2-3%w/v，特別是3%w/v。在穩(wěn)定劑為丁羥茴醚的一些實施方案中，丁羥茴醚在溶液或混懸液中存在的量為0.01-0.1%w/v,特別是0.02。/。w/v。在成膜劑為羥丙基纖維素的一些實施方案中，羥丙基纖維素在溶液或混懸液中存在的量為4-6%w/v,特別是4%w/v。載體片和被分布的溶液/混懸液可被加熱(如在強力空氣干燥箱中)以蒸發(fā)過量的液體并導致在載體片的至少部分表面上形成膜。然后該劑型可任選根據(jù)本領域已知的方法被膜包衣。在制備該劑型的方法中所用的載體片可具有凹槽或凹窩，其提供了l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液在分布后到達的凹形部分(basin)。通常，使用在片的兩面具有凹槽的雙面凹的片劑。兩個凹槽可用于容納1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液。另一方面，其中一個凹槽可用于容納1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-出-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液，且剩余的凹槽可用于容納另一種治療劑的溶液或混懸液以制備含有兩種不同治療劑的劑型。在另一實施方案中，不同治療劑的溶液可分層，其中一層在另一層之上。本發(fā)明的劑型可使用WO2005Z123569中描述的裝置制備，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。更特別地，本發(fā)明的劑型可使用包括分布組件(dispensingmodule)的裝置制備，所述分布組件用于精確地將預定量的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液分布到載體片上。該裝置也可具有用于保持載體片的保持組件(holdingmember),隨著分布組件將溶液/混懸液分布到每個載體片上，該保持組件可沿著該裝置連續(xù)移動。該裝置也可具有干燥體系，其從置于每個載體片上的溶液/混懸液中千燥或蒸發(fā)溶劑。隨著干燥體系干燥每個載體片上的藥物(dosage),保持組件可沿著該裝置連續(xù)移動。該干燥體系可通過使用熱空氣、紅外線或微波加熱來干燥該劑型。該裝置也可具有包衣體系，其將包衣施加到該劑型上。該包衣體系可具有移印設備(padprintingdevice)或噴霧器，其將包衣施加到每個載體基質(zhì)上。隨著該包衣體系將包衣施加到每個載體片，該保持組件可沿著該裝置連續(xù)移動。該裝置也可具有包衣千燥器，其干燥每個載體片上的包衣。明顯的是上述裝置可再加工載體片任何次數(shù)以加入不同治療劑的溶液或混懸液。另一方面，該裝置可具有按順序排列的另外的分布體系以將每種溶液/混懸液加到載體片上。l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮及其可藥用的鹽為具有有用治療性質(zhì)的H3拮抗劑。更特別地，認為l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮及其可藥用的鹽可用于治療神經(jīng)疾病，包括阿耳茨海默病、癡呆(包括路易小體癡呆和脈管癡呆)、年齡相關的記憶功能障礙、輕度認知損傷、認知缺陷、癲癇、偏頭痛、帕金森病、多發(fā)性硬化(包括疲勞)、中風、神經(jīng)病來源的疼痛(包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背痛)、炎性痛(包括骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、急性炎性痛和背痛)和睡眠病癥(包括嗜睡病、白天睡眠過多、發(fā)作性睡眠、與帕金森病和疲勞，尤其是多發(fā)性硬化中的疲勞相關的睡眠缺乏)；精神疾病，包括精神障礙(例如精神分裂癥(尤其是精神分裂癥的認知缺陷)和雙相性精神障礙)、注意力不集中的過度反應癥、抑郁(包括嚴重抑郁性障礙)、焦慮和成癮；和其它疾病，包括肥胖和胃腸病癥。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供了用于治療的劑型。更特別地，本發(fā)明提供了用于治療或預防上述病癥，尤其是神經(jīng)和精神病癥的劑型。本發(fā)明進一步提供了治療或預防哺乳動物(包括人)中上述病癥的方法,包括向患者給藥本發(fā)明的劑型。在另一方面中，本發(fā)明提供了l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆_7_基)氧基]_3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽在制備用于治療上述病癥的本發(fā)明的劑型中的用途。1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-1^3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽可與其它治療劑組合使用。當打算將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-笨并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽用于治療阿耳茨海默病時，其可以與聲稱用于阿耳茨海默病的疾病緩解或癥狀治療的藥物組合使用。所述其它治療劑的適合實例可以為對癥藥物(symptomaticagents),例如已知調(diào)節(jié)膽堿能傳遞的藥物，例如Ml毒蕈堿受體激動劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、M2毒蕈堿拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如四氫氨基吖啶、多奈哌齊鹽酸鹽和利凡斯的明)、煙^5威受體激動劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(例如a7激動劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或a鄰2激動劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)、PPAR激動劑(例如PPARy激動劑)、5-HT4受體部分激動劑、5-HT6受體拮抗劑或5HT1A受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，或疾病調(diào)養(yǎng)劑例如p或Y-分泌酶抑制劑。當打算將l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基〗-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽用于治療發(fā)作性睡眠時，其可與聲稱用于治療發(fā)作性睡眠的藥物組合使用。所述其它治療劑的適合的實例包括莫達非尼、armodafinil和單胺吸收阻斷劑。當打算將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-11^3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽用于治療精神分裂癥時，其可以與聲稱用于治療精神分裂癥的藥物組合使用，所述藥物包括i)抗精神病藥，包括典型的抗精神病藥(例如氯丙嗪、硫利達。秦、美索達"秦、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉。秦、三氟拉溱、氨砜p塞p屯(thiothixine)、氟艱咬醇、嗎茚酮和洛沙平)、非典型的抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平、利培酮、會硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齊拉西酮、氨磺必利(amisulpride)和阿立哌唑)、甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑和代謝型受體配體；ii)用于錐體束外副作用的藥物，例如抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比p農(nóng)立登、丙環(huán)定和苯海索)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁藥，包括5-羥色胺重吸收抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、帕羅西汀、達泊西汀和舍曲林)，5-羥色胺/去曱腎上腺素二重吸收抑制劑(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普侖)。去曱腎上腺素重吸收抑制劑(例如瑞波西汀)、三環(huán)抗抑郁劑(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、馬普替林、去曱替林和曲米帕明)、單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)、和其它藥物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)；iv)抗焦慮劑包括苯并二氮雜革類，例如阿普唑侖和勞拉西泮；和v)認知增強劑，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含載體片的劑型，該載體片至少部分被含有l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的膜包覆，該劑型還包含其它治療劑。明顯的是其它治療劑可存在于載體片中?；蛘?，如上所述，包含其它治療劑的膜可置于載體片上。當載體片具有2個凹槽時，l個凹槽可以含有包含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基P2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的膜，且第二個凹槽可含有包含其它治療劑的膜。或者，包含l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜簞-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的膜，和其它治療劑可分層，其中一層在另一層之上。當l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽與第二治療劑(其有效抵抗相同的疾病狀態(tài))組合使用時，l-(6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的劑量可以與單獨配制1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-舊-3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽的劑量不同。本領域技術人員容易估計適合的劑量。下述實施例說明本發(fā)明，但無論如何不限制本發(fā)明。實施例實施例l:含0.05mg的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4，5-四氫-11^3-苯并氮雜革-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圓片劑的制備使片芯成分通過標稱30目的篩網(wǎng)，然后混合在適合的混合器中，然后在旋轉(zhuǎn)壓片片幾上壓制以制備圓形雙面凹的片劑，直徑為9.525mm，并且在片劑的兩側(cè)具有大約0.8mm深的槽。壓片后進行除塵和金屬檢測。將片劑轉(zhuǎn)移到包衣鍋中，并包衣至增重4。/。(w/w)。載體片的組成如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*加工過程中被除去按照如下制備載體溶液將4g羥丙基纖維素(級別EF;HPC)、2g無水檸檬酸和0.02g丁羥茴醚(BHA)溶于甲醇中，通過IO微米的過濾器過濾，并然后用曱醇使最終體積為100ml。使用超聲波處理器，將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3,4，5-四氫-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮溶于載體溶液中直至獲得均勻的溶液，最終濃度為5mg/g(w/w)。將10mg藥物溶液(dosingsolution)分布到一系列載體片的每片上。將這些載體片在強力空氣干燥箱中于40。C干燥10-20分鐘。成品片劑的組成如下所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*加工過程中^皮除去實施例2-4:含0.002mg、0.01mg或0.2mg的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革-7，基)氧基]-3-吡嚏基)-2-吡咯烷酮的圓片劑的制備含0.002mg、0.01mg或0.2mg的l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的片劑根據(jù)實施例1中所述的方法制備，除了在藥物溶液(dosingsolutkm)中1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮的濃度是不同的。實施例5:含有1mg的l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的橢圓形片劑的制備使片芯成分通過標稱30目的篩網(wǎng)，然后混合在適合的混合器中，并在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制以制備橢圓形雙面凹的片劑，尺寸為15.9mmx8mmx3.4mm，并且在兩側(cè)具有大約0.9mm的槽。壓片后進行除塵和金屬檢測。將片劑轉(zhuǎn)移到包衣鍋中，并包衣至增重4。/。(w/w)。載體片的組成如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*加工過程中被除去按照如下制備載體溶液將4g羥丙基纖維素(級別EF;HPC)、2g無水檸檬酸和0.02g丁羥茴醚(BHA)溶于曱醇中，通過10微米的過濾器過濾，并然后用曱醇使最終體積為100ml。使用超聲波處理器，將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4，5-四氫-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮溶于栽體溶液中直至獲得均勻的溶液，最終濃度為35mg/g(w/w)。將28.5mg藥物溶液(dosingsolution)分布到一系列載體片的每片上。將這些載體片在強力空氣干燥箱中于50。C干燥10-20分鐘。為了確保溶劑充分蒸發(fā)，如果必要或合適的話，可將干燥溫度升至例如60。C，和/或可延長干燥的持續(xù)時間。成品片劑的組成如下所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*加工過程中被除去實施例6:含有O.Olmg的l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的圓形片劑的制備使片芯成分通過標稱30目的篩網(wǎng)，然后混合在適合的混合器中，并在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制以制備圓形雙面凹的片劑，直徑為9.525mm,并且在片劑的兩側(cè)具有大約0.8mm深的槽。壓片后進行除塵和金屬檢測。將片劑轉(zhuǎn)移到包衣鍋中，并包衣至增重4%(w/w)。載體片的組成如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>膜包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*加工過程中被除去按照如下制備載體溶液將5g羥丙基纖維素(級別EF;HPC)和3g無水檸檬酸溶于曱醇中，通過IO微米的過濾器過濾，并然后用曱醇使最終體積為100ml。使用超聲波處理器(并還使用磁力攪拌器)，將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮溶于載體溶液中直至獲得均勻的溶液，最終濃度為12.5mg/g(w/w)。將4mg藥物溶液分布到一系列載體片的每片上。將這些載體片在強力空氣干燥箱中于50。C干燥10-20分鐘。成品片劑的組成如下所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*加工過程中被除去實施例7-11:含0.002mg、0.005mg、0.02mg、0.05mg或0.1mg的1國{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮的圓片劑的制備含0.002mg、0.005mg、0.02mg、0.05mg或0.1mg的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氬-111-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的片劑根據(jù)實施例6中所述的方法制備，除了在載體溶液中1曙{6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮的濃度是不同的。下述實施例(實施例12和實施例13)是根據(jù)本發(fā)明制備的代表性的實施例片劑。實施例12:口腔崩解片劑(ODT)載體基質(zhì)的制備a)ODT載體基質(zhì)的制備使StarLac和Neotame通過標稱20目的篩網(wǎng)。將該混合物和未過篩的薄荷調(diào)味劑轉(zhuǎn)移到適合的混合器中，并混合大約10分鐘。使硬脂酸鎂通過標稱30目的篩網(wǎng)，轉(zhuǎn)移到該混合器中并使全部混合物混合大約2分鐘。所用材料的重量根據(jù)表A中給出的重量百分比來計算。在使用適合壓片工具的適合的旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制混合物以符合所需的規(guī)格(例如圓的，雙面凹的片劑，直徑范圍為8mm至~9.5mm)。片劑可通過除塵器和金屬檢測器。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*StarLac:85%a-乳糖單水合物(Ph.Eur./USP-NF)和15。/。玉米淀粉(Ph.Eur./USP-NF)的混合物b)用于通過移印(Pad-Printing)施加到片上的乙基纖維素包衣的制備在攪拌下將乙基纖維素溶于曱醇中，并加入檸檬酸三乙酯。所用材料的重量根據(jù)表B中給出的重量百分比計算。加入足量的甲醇達到以w/w為基礎的目標。將溶液轉(zhuǎn)移至配有適合的圖像印版(imageclich6)(具有圓形，比實際片劑直徑稍小直徑的圖像)的移印機的油墨杯中。裝入適合的聚合物印頭(pad)以匹配圖像印版。各片以匹配該印版的確定的排列對準移印機。移印機可對于載體片使用2-4次壓實以施加提供保護層的包衣，使得在液體分布過程中減少溶劑向未包衣的載體基質(zhì)的滲透。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>***通過蒸發(fā)除去曱醇實施例13:口腔崩解片劑(ODT)載體基質(zhì)的另一種制備使甘露糖醇、交聚維酮XL、木糖醇和Neotame通過標稱20目的篩網(wǎng)，將該混合物和未過篩的薄荷調(diào)味劑轉(zhuǎn)移至適合的混合器中，并混合大約10分鐘。使硬脂酸鎂和膠體二氧化硅通過標稱30目的篩網(wǎng)，轉(zhuǎn)移至混合器中，且使整個混合物混合大約2分鐘。所用材料的重量根據(jù)表C中給出的重量百分比計算。在使用適合壓片工具的適合的旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制混合物以符合所需的翔L才各(例如圓的，雙面凹的片劑，直徑范圍為8mm至9.5mm)。片劑通過除塵器和金屬檢測器。乙基纖維素包衣可如實施例12所述制備和涂覆。表C<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>性質(zhì)片劑中的藥物物質(zhì)的穩(wěn)定性可如下檢測:將5片的片劑溶于稀釋劑(1:9乙腈50mM磷酸二氫鉀，使用磷酸調(diào)節(jié)pH至3)中使得活性藥物的最終濃度為l-10(ig/ml，并超聲處理10分鐘。檢測是否完全崩解，如果需要再進行超聲處理。將樣品冷卻至環(huán)境溫度，并然后以14,000rpm離心樣品。使用安慰劑片制備樣品用作對照樣品。使用下述儀器條件，用95Q/。A,5。/。B平衡色譜系統(tǒng)。記錄樣品和安慰劑的色譜圖。柱子XBridgeC183|iM15cmx4.6mmi.d.柱溫40。C流動相A:10mM碳酸氫銨，使用氨調(diào)節(jié)pH為10流動相B:乙腈流速1ml/分鐘才全測器波長250nm注射體積100^1梯度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>比較色譜圖以鑒定雜質(zhì)/降解產(chǎn)物后，在對照組和樣品組中的每種雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的百分含量可以通過將雜質(zhì)/降解產(chǎn)物峰面積除以1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氫-111-3-笨并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮和所有雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的峰的總面積，然后乘以IOO來計算。總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的含量可以通過將每種存在的雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的百分含量加和來計算。通常，只有存在量大于或等于0.05或0.03%的雜質(zhì)/降解產(chǎn)物才被包括在總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物含量的計算中。權利要求1.劑型，其包含a)1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜id="icf0001"file="A2008800144640002C1.tif"wi="4"he="4"top="39"left="136"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽；b)穩(wěn)定劑，與不含所述穩(wěn)定劑的劑型相比，該穩(wěn)定劑降低該劑型中1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜id="icf0002"file="A2008800144640002C2.tif"wi="4"he="4"top="63"left="115"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮的降解；和c)可藥用的賦形劑。2.根據(jù)權利要求1的劑型，其包含載體片，該載體片至少部分被膜覆蓋，所述膜包含a)l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽，和b)穩(wěn)定劑，與不含所述穩(wěn)定劑的劑型相比，該穩(wěn)定劑降低該劑型中l(wèi)-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮的降解。3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的劑型，當以存在的游離堿的量檢測時，該劑型含有1嗎至1mg的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-11^3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮。4.根據(jù)上述權利要求中任一項的劑型，其包含游離堿形式的1-{6-[(3-環(huán)丁基-2，3，4,5-四氪-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮。5.根據(jù)上述權利要求中任一項的劑型，其中所述穩(wěn)定劑選自檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸及其鹽、碳酸氬鈉、丁羥茴醚和丁羥曱苯。6.根據(jù)權利要求2的劑型，其中所述穩(wěn)定劑為檸檬酸，且其中游離堿與杵檬酸的摩爾比范圍為1.5:l至l:500。7.根據(jù)上述權利要求中任一項的劑型，其中所述載體片具有至少一個凹槽。8.根據(jù)權利要求7的劑型，其中所述膜存在于所述載體片上的凹槽中。9.根據(jù)上述權利要求中任一項的劑型，其中載體片基本上不吸收l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-笨并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基)-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽。10.根據(jù)權利要求9的劑型，其中所述載體片被包衣。11.根據(jù)上述權利要求中任一項的劑型，其中所述劑型還被包衣。12.基本上如實施例中所述的劑型。13.如實施例1-11中所述的劑型。14.制備權利要求2中定義的劑型的方法，包括將1-{6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基卜2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑的溶液或混懸液分布到載體片上。15.治療神經(jīng)疾病的方法，包括向有此需要的宿主給藥權利要求1-13中任一項所定義的劑型。16.l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽在制備用于治療神經(jīng)疾病的權利要求1-13中任一項所定義的劑型中的用途。17.權利要求1-13中任一項所定義的劑型，其用于治療神經(jīng)疾病。18.l-(6-[(3-環(huán)丁基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其可藥用的鹽和穩(wěn)定劑在溶劑體系中的溶液或混懸液。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的劑型，制備該劑型的方法和該劑型在治療神經(jīng)和精神病癥中的用途。文檔編號A61K9/20GK101674806SQ200880014464公開日2010年3月17日申請日期2008年2月28日優(yōu)先權日2007年3月1日發(fā)明者戴維·G·卡林福德,宇李,艾倫·J·克拉克申請人:葛蘭素集團有限公司