專利名稱：：分段藥物劑型的制作方法分段藥物劑型本發(fā)明涉及分層藥片(layeredpharmaceuticaltablet)，其包括含藥物的層或段(segment)和包含下述組合物的第二層或段(a)缺少或基本上不含藥物、(b)包含與第一段相同的但作為如以不同強度或濃度或與不同賦形劑一起的不同制劑(foramlation)部分的藥物、或(c)包含至少一種不同的藥物。關(guān)于本劑型的制備和使用的方法也包括為本發(fā)明部分。更特別的是，本發(fā)明關(guān)注用于提供可分割的控釋藥物產(chǎn)品的新劑型和方法，其在優(yōu)選方案中可以提供準確且恒定的分割劑量(divideddose)。該劑型可包含具有刻痕(score)(可以是深刻痕)的段。本發(fā)明來源于解決醫(yī)藥工業(yè)內(nèi)的常見問題的需要，所述問題如可通過劑型的斷裂(breaking)而發(fā)生的不準確或不恒定的劑量分割，或缺乏一種或多種包含在組合劑型中的藥物的準確給藥靈活性。對于控制釋放劑型，這些問題可由于下述事實而惡化如果使整個劑型斷裂或分割以從整個提供較低的或分離的劑量，控制釋放特性可不利地改變或完全失去。已知通常斷裂藥片以調(diào)整由整個片劑提供的劑量。已確定片劑經(jīng)患者斷裂成更小部分是不精確的調(diào)整劑量的方法。經(jīng)常生成具有刻痕的片劑以使表面上有助于斷裂，但是已很好證明片劑的標準刻痕不會提供劑量調(diào)整的精確度。很多藥物如華法林需要治療期間的劑量調(diào)整。從劑型的分割或斷裂中產(chǎn)生的第二問題涉及組合藥品，即包含兩種或更多種活性成分的單個或單元劑型。組合劑型通常以均質(zhì)混合物或以膠嚢生成。因此開這種組合產(chǎn)品處方的醫(yī)生不可能調(diào)整組合產(chǎn)品中僅僅一種活性成分的劑量，而不隨之發(fā)生包含在組合藥品內(nèi)的其他活性成分成比例的劑量調(diào)整。因此，由于處理不斷改變的情況(如血壓的波動或藥物的副作用現(xiàn)象)缺乏靈活性，包含藥物組合的常規(guī)劑型是不利的。即使組合產(chǎn)品中的活性成分在固定劑量片劑內(nèi)單獨分層，這種劑型的斷裂-特別當以常規(guī)模式在標準寬大于高(wider-than-tall)的片劑上面有刻痕時-也會導(dǎo)致斷裂所有層，因此相對按比例分割所有活性成分。然而，因為碎片(chipping)或碎屑(cmmbling)可在斷裂時發(fā)生，或因為形成不相等的細分劑量的劑型的不均勻斷裂，常規(guī)分層片劑的斷裂不能準確或精確地分割劑量。此外，主要提供了已知的分層組合劑型以解決包含活性藥物的不同層之間的物理或化學不相容性的問題。在這種情況下，特別教導(dǎo)了"分離層"的尺寸(厚度)受限于分離不相容層所必需的尺寸(厚度)。已經(jīng)在專利文獻中描述了某些分層劑型。例如，Conte等人的美國專利第5,738,874號描述了多層控制釋放片，其具有包含即時釋放藥物組合物的第一層、包含緩慢釋放藥物組合物的第二層和包含調(diào)節(jié)藥物從與其相鄰的層中釋放的屏障組合物的第三層。即使插入于含藥物的層之間，但是該不含藥物的第三層不用于促進片劑的斷裂或裂解(splitting)，也不提供能在施用之前使一個活性層與另一層分離以便調(diào)整(adjust)或滴定(titrate)固定劑量組合劑型中的僅僅一種藥物的劑量的優(yōu)點。公布的Sowden等人的美國專利申請2005/0019407Al描述了含有在界面結(jié)合的第一和第二部分的復(fù)合劑型。這些劑型含有第一模塑材料(moldedmaterial)和第二壓縮材料。沒有公開為劑量調(diào)整或滴定的有利目的，促使劑型斷裂成細分形式的所述劑型的任何調(diào)整。美國專利第6,602,521號描述了包含至少兩個被刻痕的延長釋放層(extendedreleasecompartment)包封的即時釋放藥物劑量包裝的多重藥物遞送系統(tǒng)。從不包封即時釋放層的控制釋放層的這種專利的公開物中沒有獲得啟示。認為Concerta⑧是唯一以高大于寬(taller-than-wide)的劑型生產(chǎn)的市售藥品。Concerta⑧是分層片，含有半滲透性膜，且利用其控制釋放特性的OROS⑧系統(tǒng)。Concerta⑧的生產(chǎn)廠商使用指導(dǎo)說明書規(guī)定了片劑決不應(yīng)該斷裂。Concerta⑧不包括在兩個活性的控制釋放層之間插入的惰性層。現(xiàn)有技術(shù)并未提供完全解決面向藥片工業(yè)的問題的控制釋放劑型。如本文公開，本發(fā)明可克服或減輕這些問題，并且可通過制造可用的含有用作斷裂區(qū)的特定段的分段(例如分層)壓縮片，提供了附加的優(yōu)點并解決附加的問題。發(fā)微迷在其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及控制釋;^文藥片，所述藥片有利地適用于能在給藥前使一個活性段與另一個分離，而不影響藥物從任何所生成的片劑部分中的釋放速率。在該優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及至少兩種藥學上活性的控制釋放(CR)制劑，如包含配置成壓縮片的不同部分或段的至少一種活性藥物的CR顆粒(granulation)、壓縮珠或丸或基質(zhì)組合物(matrixcomposition)。活性成分可以是相同或不同的。該片劑進一步包含至少一個與每個活性段接觸且用作片劑的斷裂區(qū)域的惰性層或段。這種構(gòu)型允許活性段(與包含在其中的活性藥物)的準確且精確的分離，而不影響藥物從活性段中的釋放速率。在優(yōu)選的含有三層或更多層的實施方案中，該惰性段是在兩個活性CR段之間插入的分離層或段，并且使其形成所需尺寸(例如具有如在此定義或提及的高度)以便允許通過分離層橫向斷裂而隨后沒有發(fā)生其他片劑段的斷裂。對于含有兩層的片劑的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及了與包含活性藥物的控制釋放段如基質(zhì)組合物鄰接的外(上或下)段，其中所述基質(zhì)組合物優(yōu)選^f皮刻痕或者以其他方式提供諸如刻痕的分離標記(separationmark)。完全經(jīng)由分割或刻痕活性層可提供含有三個或更多個段的基本上雙層的片劑。當活性成分不同、因此提供組合藥品時，優(yōu)選的實施方案是在分離段中提供每種活性成分。優(yōu)選地，組合產(chǎn)品的第一活性成分配制在用于形成第一段的組合物中，并且第二活性成分配制在用于形成第二段的組合物中。包含每種活性成分的組合物可以是控制釋放組合物或即時釋放組合物。本發(fā)明優(yōu)選的劑型可以包括分離兩個活性段或在兩個活性段之間插入的段，所有段包括在單一劑型中。插入的或"中間的"段可基本上不含藥(本文稱為"惰性段")或可包含以不同濃度的第一或第二藥物的一種，或者可包含第三活性藥物。可以提供活性段的這種分離以便分離兩種不相容的藥物或含藥組合物，或者可提供在包含相同或不同活性成分的兩段之間的斷裂區(qū)域，其可允許劑量的準確分割。根據(jù)本發(fā)明配置在片劑中的這種基質(zhì)控制釋放組合物的益處是提供片劑以可被斷裂、從而從其釋放活性藥物的段且不影響任何活性段(例如基質(zhì)制劑)的優(yōu)點。本發(fā)明的一個目的是提供可斷裂成更小部分且結(jié)果產(chǎn)生更小劑量的片劑，其中當片劑斷裂時，對于包含活性成分的部分，每個部分保留恒定的暴露表面積。含有均勻分布在整片中的活性藥物的常規(guī)基質(zhì)片在片劑斷裂時顯示不同的活性藥物的釋放速率，因為片劑的表面積在斷裂后變化。不論片劑以整體還是斷裂部分給藥，本發(fā)明的片劑有利地能夠維持恒定的溶出度或藥物釋放的藥代動力學性質(zhì)，這是因為片劑的控制釋放部分的暴露表面積保持恒定。本發(fā)明提供了含有至少兩個垂直排列(disposed)的不同層的藥片，當壓縮時，所述層形成片劑段，其中至少一個段在"改變釋^c"或"控制釋放"制劑中包含藥物。當片劑包含三個或更多個段時，在優(yōu)選的實施方案中，至少兩個段在基本上類似的制劑中包含相同濃度或量的藥物，且第三段包含缺少藥理學上有效量的藥物的制劑。因此，認為本發(fā)明包含至少一個配制成控制釋放組合物的段的這種劑型是控制釋放劑型。因而，例如，本發(fā)明的三段優(yōu)選的實施方案的控制釋放片包含縱向壓縮的片劑，其含有兩個"外"層或段和在其之間排列的"內(nèi)"層。外段優(yōu)選包含"上"或"頂"段和"下"或"底"段。本發(fā)明片劑的這些分層或分段的構(gòu)型形成作為整體在其最終劑型中不均勻的片劑。插入的內(nèi)層優(yōu)選僅在一個界面上接觸另一層或段，且不包括或包封片劑的任何其他層或段。對于包含這種所述的優(yōu)選的三段構(gòu)型的控制釋放劑型，對藥物從所述一種或多種控制釋放組合物的流出不滲透的內(nèi)部惰性段被認為是本發(fā)明的部分。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案是含有兩個或更多個段的藥片，含有頂部和底部且具有超過所述片劑的寬度的高度(即片劑高度大于它的寬度)。片劑的"高度，，是指當完全壓縮時所述片劑位于片劑模具中時垂直從所述片劑的頂部至底部的測量值。片劑的"寬度，，是指以所述片劑最大的水平尺寸的測量值。本發(fā)明片劑的術(shù)語"垂直"和"水平"("水平"也稱為"橫向")軸根據(jù)片劑模具中的片劑完全壓縮時的定向以及顆粒進入模具的次序來確定。本發(fā)明高大于寬的片劑塑造成以使通過片劑的理論垂直軸(即以水平方向)斷裂比常規(guī)的、目前制備的具有"寬大于高"構(gòu)型的片劑更容易。本發(fā)明片劑的優(yōu)選用途是通過片劑惰性段(如本發(fā)明的三段片劑的插入內(nèi)段)斷裂，而不通過所述插入段上面或下面的段斷裂。本發(fā)明的片劑不僅適于以整片應(yīng)用而且適于斷裂成本文稱為"小片(tablette)"的亞單位應(yīng)用，其中以整片和以小片形式都具有準確的定量。"小片"是本文用來指本發(fā)明片劑在這些片劑斷裂后提供更低的劑量的所生成部分的術(shù)語。斷裂步驟可應(yīng)用至整個片劑，例如使整個劑型斷裂一次形成兩個"小片"，或可應(yīng)用至小片本身的進一步斷裂，例如使半劑量"小片"(得自整片)斷裂成l/4劑量的"小片"。本發(fā)明在很多其優(yōu)選實施方案中通過利用下述段完成這些目標，所述段包含可基本上不含活性藥物的顆?；蚱渌M合物(構(gòu)成"惰性段"的"惰性顆粒")。本發(fā)明一個主要目的是當希望產(chǎn)生較低劑量的存在于整片中的藥物時，通過允許斷裂預(yù)防或顯著延緩包含在含有控制釋放組合物的片劑段內(nèi)的藥物的釋》文的段，產(chǎn)生適于斷裂的控制釋放藥片。本發(fā)明的另一個主要目標是應(yīng)用本發(fā)明至單劑產(chǎn)品和組合產(chǎn)品的準確劑量給藥。10關(guān)于組合產(chǎn)品的本發(fā)明用途，應(yīng)理解，從一個段與另一個段的分離性的觀點來看，在一種顆粒內(nèi)的藥物混合物以單種藥起作用。在優(yōu)選的實施方案中，其中例如藥物A在上段中以治療有效量存在，缺少藥理學上有效量的任何藥物的內(nèi)段在兩個外(即，頂和底或上和下)段之間插入；且藥物B在下段中以治療有效量存在，則本發(fā)明可用于下述情況所述內(nèi)段的高度、特別是"有效高度"足夠高以允許所述內(nèi)段用作所述片劑的斷裂區(qū)域而基本上不通過任一外段斷裂。然而，如果在所述片劑中上段和下段的所有成分在物理上和化學上彼此相容，那么現(xiàn)有技術(shù)是使本發(fā)明的新穎性不需要所述內(nèi)段的最小高度。在所述外段的組分之間存在不相容性的特定情況下，那么現(xiàn)有技術(shù)使任何內(nèi)"分離"段應(yīng)被限制于消除任何所述不相容性的存在所需的最小高度，如此做的原因是使整片的尺寸最小化或使成本最小化。在那種情況下，本發(fā)明保持任何其更優(yōu)選的形式是新穎的，其中相對于已知的僅提供以分離不相容層的量，提供了以允許其斷裂的所述內(nèi)分離段的過剩量。圖1顯示了本發(fā)明的三段片劑的截面。圖2顯示了具有刻痕的本發(fā)明兩段片劑的截面。圖3顯示了本發(fā)明兩段片劑的截面，所述片劑具有完全穿過活性段并進入惰性段而形成的刻痕。圖4顯示了本發(fā)明的三段片劑的不同實施方案。圖5顯示了在中間段具有刻痕的本發(fā)明的三段片劑。圖6顯示了圖4的三段片劑的變型，其中所述片劑包含三個活性段加兩個惰性段，其中每個惰性段是在活性段之間插入的屏障。圖7顯示了如圖6中的五段片劑，其在中間活性段具有刻痕。圖8顯示了本發(fā)明的五段片劑的進一步實施方案，所述片劑包含形成底部兩段的兩種不同活性組合物、形成頂部兩段的兩種不同活性組合物以ii及在頂部兩段和底部兩段之間插入的惰性屏障段。圖9顯示了如圖8中的五段片劑，其在中間屏障段具有刻痕。圖IO顯示了圖8的五段片劑的七段變型，其中兩個頂部活性段^^皮附加的插入惰性段分離，且兩個底部活性段被附加的插入惰性段分離。圖11顯示了本發(fā)明的雙層片的截面，所述雙層片具有完全穿過一個活性段并進入用作該片劑的基本層或段的第二活性段而形成的刻痕。圖12顯示了圖11的雙層片的變型，其中第三個惰性或屏障段在第一和第二活性段之間插入。上述提及的所有整片包含至少兩個組成上不同的段，其中至少一個段可包含實質(zhì)上改變釋放或控制釋放的特性。在其優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及新型片劑，其設(shè)置成當斷裂成片劑部分時提供至少一種活性成分的基本上準確或精確的分割劑量。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的片劑是分層的，且包含三個或更多個段，其中至少一個段包含配制成改變釋放或控制釋放組合物的活性藥物成分(AH)。更優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑設(shè)置成提供包含配制成控制釋放組合物的API的頂部段、包含配制成控制釋放組合物的API的底部段以及在頂部和底部段之間插入的中間段。中間段的組合物優(yōu)選包含與存在于頂部和底部段的API不同的API,或基本上不包含API(其包括以可檢測但基本上是藥學惰性的量的API)。應(yīng)理解，頂部和底部段可包含以基本上相同濃度或量的相同API,或可包含不同的API或以相同或不同濃度或量的不同的API。本文描述和顯示的整片優(yōu)選包含至少一個實質(zhì)上具有改變釋放特性的段。實質(zhì)上改變釋放特性是指組合物本身的釋放性質(zhì)，即藥物從組合物中的改變釋放或控制釋放(與即時釋放比較)，而不使用非改變或控制所述釋放的段組合物所固有的裝置或組合物，如包衣或膜或類似物。因此，本發(fā)明的優(yōu)選片劑具有改變釋;^或控制釋;^文性質(zhì)，歸因于一個或多個有意識配制成具有這種改變釋放性質(zhì)的段的組合物。但是應(yīng)理解，本發(fā)明的一個或多個或甚至所有的段可包含即時釋放組合物，并且認為這種劑型是本發(fā)明的部分。認為術(shù)語"改變釋放"和"控制釋放，，包括具有從該劑型中以緩和的或"改變的"速率(相對于藥物從常規(guī)"即時釋放"制劑中釋放的速率)釋;故活性成分的性質(zhì)的劑型或組合物，這在本領(lǐng)域眾所周知。因此，術(shù)語"改變釋放"包括"控制釋放"、"延緩釋放(delayedrelease)"、"延長釋放(extendedrelease)"、"長效，，、"纟爰和釋i欠(modifiedrelease)"、"緩十曼釋放，，、"持續(xù)釋放"、"定時釋放(timerelease)"及類似釋放，應(yīng)該理解所有這些釋放是指比"即時釋放"延遲或緩慢的釋放。用腸或其他材料延緩適宜的制劑的釋放(雖然在延緩后即時釋放)在本領(lǐng)域被認為是一類"控制釋放"，并且出于本發(fā)明的目的而這么認為。"緩慢釋放"、"延長釋放"、"長效"、"持續(xù)釋放"、"定時釋放"及類似釋放通常認為是同義的，并且在本文可互換使用以指定不是"延緩釋放"的"改變釋放"或"控制釋放"制劑。如在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域中眾所周知的且可理解的，"改變釋放"也可表示比吞咽前在口或頰區(qū)域中溶解的常規(guī)即時釋放片如速溶片或快速溶解片(quick-dissolvetablet)更快的釋》文速率。術(shù)語"實質(zhì)上改變釋放"是指藥物組合物如顆?；蚧|(zhì)組合物的控制釋放性質(zhì)，藉此藥物從組合物中的釋放速率受該組合物的成分或賦形劑影響，而不受非該組合物所固有的裝置或組合物影響，如排列在組合物上或在組合物周圍形成的包衣或膜。術(shù)語"活性劑"、"藥物"、"活性藥物"、"活性藥劑"、"活性藥物成分"、"API"和"藥理活性劑"可在本文互換使用，是指當對生物體(人或動物)給藥時誘導(dǎo)藥理學效應(yīng)的化學物質(zhì)或化合物，其包括處方和非處方藥物化合物，并且這種物質(zhì)如藥理學上有效劑量的維生素或輔助因子(co-factor)、礦物，包括生物學上有效的鹽及類似物。按照在本文的約定，出于在下文解釋的原因，通常在討論本發(fā)明的成片(finishedtablet)時術(shù)語"段"可用于代替"層"。此外，為了提及的方便且保持整篇說明書的一致性，在此的描述可指如包含或利用特定"顆粒"的段。這種術(shù)語不限于如在濕法制粒法中的顆粒本身的形成。其他制劑組合物，例如用于直接壓縮基質(zhì)制劑的均質(zhì)混合物或摻合物(blend)、用于壓縮片的包衣的或未包衣的珠或丸或像本領(lǐng)域眾所周知的且適用于常規(guī)分層壓縮片技術(shù)的組合物，可易于替代這種"顆粒"，并且被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)清楚地理解，本發(fā)明包括每一種這些替代可用的和眾所周知的可壓縮制劑技術(shù)。段表示片劑的實質(zhì)上均質(zhì)鄰近部分的實體。然而，段可由超過一層形成如果兩種實質(zhì)上相同的顆粒連續(xù)進入片劑模具，在第一種顆粒之后和之上第二種顆粒直接進入，如在自動高速片劑生產(chǎn)時兩個連續(xù)的填充位置(fillingstation),接著兩種顆粒在進入后各自形成分離層，但是當壓縮時，它們構(gòu)成一個段。因此，段是本發(fā)明的片劑如何證明有用的基本單位。然而，如果兩種不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽一種在另一種上面壓縮，那么它們將形成兩個段。如果一種顆粒在另一種上壓縮，包含相同的活性藥物但具有不同的賦形劑的顆粒也形成兩個段。由實質(zhì)上相同的顆粒形成的多個層形成的段稱為復(fù)合段。復(fù)合段可證明在相對大量的惰性顆粒或包含藥物的顆粒的情況中有用，以使實質(zhì)上相同的顆粒的兩次或更多次連續(xù)的填充("供料")可以發(fā)生。由沒有排列在實質(zhì)上相同的顆粒上也沒有排列在上述顆粒下(即，未毗鄰且也未與其鄰接)的顆粒形成的層是單一段。非復(fù)合段是單一段。如本文所用，如"水平"("4黃向")和"垂直"這種術(shù)語當用于與片劑相關(guān)時是根據(jù)片劑的空間定位，即在模具中產(chǎn)生片劑時和產(chǎn)生片劑之后、但在從^t具移除或射出片劑之前。目前的制備方法通過一種顆粒進入模具至另一種顆粒上而產(chǎn)生片劑，以使由這種方法產(chǎn)生的本發(fā)明片劑包含一個或多個頂(外)段、一個或多個底(外)段和任選一個或多個中間(內(nèi))段。應(yīng)認為，不是頂段或底段(即外段)的段是內(nèi)段。如果將分離顆粒水平地(側(cè)面對側(cè)面)而非如當前實踐中垂直地、連續(xù)地放置于模具中，那么如此生產(chǎn)的片劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這是因為相同的所得到的產(chǎn)物通過水平壓縮法而生成。例如，當圖l的片劑放在平桌上14時，它傾向于以與其在才莫具中形成的方式成直角縱向平放，所以如果三段都是不同的顏色的話，那么段將會不是垂直地(一個在另一個的上部)、而是水平地(側(cè)面對側(cè)面)排列(arrange)。但是為術(shù)語的一致性，本文認為這種段垂直排列在彼此的上部。在根據(jù)本發(fā)明片劑的任何構(gòu)型中，任何外段或內(nèi)段的側(cè)部具有外部暴露的表面。術(shù)語"不可檢測的量"表示當使用常規(guī)分析技術(shù)如高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)及類似技術(shù)時，不能鑒定活性化合物的存在。術(shù)語"藥理學上無效量"表示具有不可測量的藥理學效應(yīng)的藥物的量。由于操作高速自動化成片設(shè)備的條件，不同顆粒的混合可在片劑生成時發(fā)生，所述片劑生成可引起物質(zhì)如存在于一種顆粒中的藥物在其不應(yīng)該出現(xiàn)的層或段中出現(xiàn)。術(shù)語"相對惰性段"是指包含不可檢測量的任何藥物或包含減少的濃度的以藥理學上有效量包含在另一個段或多個段的任何藥物的段。術(shù)語"減少的濃度"表示所述相對惰性段中的藥物的濃度不超過另一段中的所述藥物的80%，更優(yōu)選不超過所述其他段中的藥物濃度的20%;然而，最優(yōu)選所述比率不超過5%。段中藥物的濃度在此處表示在重量對重量基礎(chǔ)上所述段中的藥物對所述段的總重(包括所述藥物和惰性賦形劑)的比率。包含藥學上惰性的成分、與另一段相同的活性組合物或不同于另一段的活性組合物以及活性組合物的組合的段也可包含成片劑的部分以在片劑內(nèi)提供四個或更多個、優(yōu)選約四個至九個分層段。在這些進一步的實施方案中，某些內(nèi)段可包含活性組合物，它在外段和內(nèi)段之間或在兩個內(nèi)段之間插入。層或段的數(shù)目僅受可用的層壓設(shè)備和成品的需要限制。本發(fā)明的片劑優(yōu)選在層壓機、例如三層或五層高速壓機、如由德國的KorschAG制造的Korsch900上生產(chǎn)。Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishingCo.,Easton.Pa.(2000),第45章描述了在制備壓縮片中利用的各種技術(shù)，其通過引用并入本文。概括來說，本發(fā)明的片劑通過壓縮(例如垂直壓縮)至少兩種配置成分離層或片劑段的不同藥物制劑組合物(例如顆?；蚧|(zhì)組合物)而形成。優(yōu)選地，本片劑包含三個垂直排列的段。本發(fā)明的實施方案包括但不限于其高度大于其寬度的垂直壓縮片("高大于寬"片劑)以及單元(unitary)分段片劑。作為本發(fā)明的優(yōu)選片劑的制備方法的實例，首先包含藥理學上有效劑量的藥物的顆粒進入模具，并將其夯實(tamp)以形成第一段。其次，不含藥物的顆粒("惰性顆粒")或包含與第一種顆粒中藥物不同的藥物的顆粒進入模具并將其夯實。第二種顆粒產(chǎn)生可識別的且可斷裂以使與其鄰接的段不被斷裂的片劑部分。最后，包含藥理學上有效量的藥物的第三種顆粒進入才莫具，任選將其夯實，然后完成最后的壓縮以形成第三段，生成最終壓縮片劑。雖然上面描述涉及三段片劑，但應(yīng)理解，可在任何步驟加入附加的層或段以便提供所需的分層或分段片劑。例如，附加的活性或惰性層可在所述的活性段之間插入，形成包含四至九層或段的片劑，這取決于所用的層壓片機的容量。一個或所有段可各自具有大于高度的寬度，就整體而言片劑具有超過其寬度的高度。層通過將一定量的個體顆粒引入至片劑模具以填充模具的至少一部分而形成。應(yīng)認為層是存在的，不論它是以未夯實、夯實還是完全壓縮的顆粒的形式。根據(jù)本發(fā)明片劑適合的尺寸(預(yù)期用于成年人)的高度是(但不限于)6至24mm。本發(fā)明的片劑實施方案可包含分離標記或刻痕。對于如形成片劑段的垂直排列的層制備的片劑，刻痕可在片劑形成后任選置于所述片劑的側(cè)面，優(yōu)選橫向?？蛇x擇地，片劑形成后，印刷線(printedline)或記號(indicia)的其他形式如虛線、標志(symbol)或齒孔可置在片劑表面上或中，根據(jù)實現(xiàn)準確分離包含隔離劑量藥物的片劑部分的觀點，所有這些有助于允許識別所述片劑的希望斷裂區(qū)域的目的。可利用其他有助于識別潛在希望的片劑斷裂區(qū)域的方式，如在不同的段中使用對比色。此外，壓縮片劑可進一步加工以提供惰性覆蓋物(covering)如明膠膠嚢或小袋(sachet)。使用中，覆蓋物可切除或以其他方式移除，如通過檸開常規(guī)的明膠膠囊、取出在其中的片劑，并且如本文對非包封的實施方案所述分割片劑?？蛇x地，在膠嚢或小袋上提供的分離標記可指導(dǎo)使用者在指定的部位分割片劑或其覆蓋物以便實現(xiàn)本發(fā)明片劑的準確裂解。覆蓋物可有利地用于使觀察本發(fā)明的分段或分層片劑的部分患者使用者的困惑(confusion)降到最低或防止這種困惑。片劑可以以多種方式包衣，并不限于本發(fā)明。在本發(fā)明的某些優(yōu)選片劑中，層(和顆粒，其中層由所述顆粒得到)不需放置在實質(zhì)上相同的層(或顆粒)的上部或下部(例如毗鄰或與之鄰接)。在這種情況下，一個層將產(chǎn)生段的亞型，這稱作為"單一"段。術(shù)語"段"的使用允許段是單一的或復(fù)合的。因為如果需要，且當需要時本發(fā)明的片劑適于斷裂，所以已制造(coin)從所述斷裂中生成的主要片段(fragment)的術(shù)語。在這個方面，發(fā)明人使用術(shù)語"小片"。小片形成的實例如下述標準單刻痕、單層、均質(zhì)藥片^皮斷裂。所述斷裂生成兩種主要片段，每個片段稱為小片。一些碎片或碎屑(優(yōu)選較少的量)可發(fā)生。在本發(fā)明的分段、分層片中，適當?shù)乩帽景l(fā)明可使橫向置入段(如內(nèi)段)的刻痕有利，所述刻痕可用工具(instrument)如銼(file)來完成。順利地通過所述刻痕斷裂所述片劑將產(chǎn)生兩個小片，表示片劑的兩個主要片段而不包括更小的片段如碎屑或碎片。可根據(jù)本發(fā)明制備的許多片劑中，于多層壓片機中制造的片劑的實例曰疋包含藥物A的第一種顆粒在第一填充位置進入模具；包含藥物B的第二種顆粒在第二填充位置送至所述第一種顆粒的上部；與所述第一種顆粒組成和數(shù)量(重量)實質(zhì)上相同的包含藥物A的顆粒在第三填充位置進入。最終壓縮之后，所述片劑從^^具中射出。在全部進入才莫具時及其后，每種顆粒形成最終片劑產(chǎn)品的層或段。這稱為A-B-A配置的片劑。理想的是，在形成本發(fā)明的片劑所用的任何制造方法中，從一個段至另一個段沒有藥物或賦形劑的混合。然而，實際上，在層的形成中不同顆粒之間的極微的、疏忽的混合可發(fā)生。因此，某些混合是預(yù)期的，但不改變從本發(fā)明的可斷裂片劑產(chǎn)生準確劑量給藥的技術(shù)中的改進。如果這種疏忽的相互混合對特定的產(chǎn)品是不利的，例如在鄰接分散的段中活性藥物或顆粒的不相容性，那么惰性或可相容的組合物可在不相容的段之間插入以17便減輕或預(yù)防這種相互混合。不同的顆粒可以是相同或不同的顏色。濕制粒經(jīng)常優(yōu)先以限制物質(zhì)從一種顆粒至另一種顆粒的轉(zhuǎn)移。粉末直接壓片法也是優(yōu)選的制造技術(shù)。本發(fā)明的片劑優(yōu)選未包衣的，但是為了美觀或功能性或其他目的，可用常規(guī)的衣料(coating)包衣。然而，這些衣料不視為是本發(fā)明的片劑的"層"或"段"。這些衣料不顯著改變本發(fā)明片劑的藥物的釋放動力學。本發(fā)明的片劑優(yōu)選橫向斷裂以便實現(xiàn)它們的益處和優(yōu)點。它們可根據(jù)本發(fā)明以標準方法斷裂，如通過手動(或像通常可理解的術(shù)語"用手")用力以使片劑在所需位置斷裂，或通過使用工具如刃口(cuttingedge)以直接用力至在所需斷裂區(qū)域中提供的分離標記。分離標記用來指導(dǎo)公知具有刻痕的任選片劑以常用的方法斷裂以使如果期望片劑斷裂，那么可朝大體上垂直于表面的方向用力以在分離標記處或周圍斷裂片劑，在所述表面上期望啟動片劑的斷裂。通過手動或用工具如刃口直接對分離標記或?qū)ζ瑒┑钠渌麉^(qū)域(如外段)用力，以使在分離標記處或周圍引起片劑朝分離標記的方向斷裂，從而可使根據(jù)本發(fā)明的片劑斷裂。分離標記可包括下述的一種或多種(a)—側(cè)的刻痕，其中所述刻痕不是垂直定向；(b)在片劑的至少一側(cè)或一個側(cè)面上的記號，其指示或位于所述片劑的所需斷裂區(qū)域；(c)位于一個段上或在兩個段的界面處的帶(band);或(d)所述片劑的內(nèi)段，其中第一下段和第二上段都具有相同的顏色且包含以藥理學上有效量的相同藥物或都不含藥理學上有效量的任何藥物，并且第三個內(nèi)部或插入的段具有與所述第一段的不同顏色，且含有如所述第一段的相同藥物(當所述第一段含有藥理學上有效量的藥物時)或不含藥理學上有效量的藥物(當所述第一段不含藥理學上有效量的任何藥物時)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及具有兩個或更多個段的控制釋放壓縮藥片，其中第一段包括藥理學上有效量的藥物且具有延伸至約1850%或更多進入所述第一段的深刻痕。更優(yōu)選地，在一個實施方案中，該刻痕可由所述第一段的表面至所述第一段的相對面(表面)的距離的70%至99.5%而形成，所述第一段在所述相對面上具有鄰近的第二段。在替代實施方案中，該刻痕完全通過笫一段形成，且可延伸至第二個鄰近段。在優(yōu)選的實施方案中，所述第二段具有不可檢測量的藥物，最大值可達所述第一l爻中的藥物濃度的80%。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案利用上述的變型，例如包含氫氯噻溱(HCTZ)的第一種顆粒進入模具，接著惰性顆粒兩次進入模具，然后含有美托洛爾(P-阻斷劑)的控制釋放顆粒在第四和最后填充位置進入。在最終壓縮之后，已產(chǎn)生由三段(由四層形成)組成的片劑。由第一種顆粒形成的單一段是底層；由惰性賦形劑形成的層是兩個內(nèi)層，并在片劑形成后一起組成中間(內(nèi))復(fù)合段；最后顆粒包含頂層，其在最終壓縮后表示頂段，所述頂段是如本文所定義的單一段。因此本文所有尺寸和方向與片劑的制造方法有關(guān)。這種優(yōu)選的高大于寬片劑可在中間和頂段包含一定量的HCTZ，且可在中間段和底段包含一定量的美托洛爾。在完全通過中間段斷裂上述延長釋放美托洛爾/氫氯噻溱(HCTZ)片劑后，兩個小片形成。一個小片主要包含全部治療有效量的HCTZ且可包含一定量、優(yōu)選痕量的美托洛爾；另一個主要包含全部量的美托洛爾且可包含一定量、優(yōu)選痕量的HCTZ，加上一定量的所述中間段。關(guān)于劑量調(diào)整、副作用管理(sideeffectmanagement)及類似重要的治療益處從上述片劑設(shè)計和由組合產(chǎn)物實質(zhì)上完全產(chǎn)生兩個獨立劑型的任選能力而獲得。在成斜角(beveling)或成杯形(cupping)的情況下，如在片劑頂部的形狀中容易反映的段的有效高度總是小于斷裂預(yù)期發(fā)生所通過的分離或插入段的高度。插入段的高度是其最高點至上鄰接排列的段最高點的垂直距離。本發(fā)明的另一個實施方案包含雙層片，且優(yōu)選包含單元段。生產(chǎn)可包括首先允許含有活性藥物的顆粒進入具有壓紋下沖頭(lowerpunch)的模具以使所述顆粒形成具有由所述壓紋(embossing)產(chǎn)生的下部壓凹痕(indent)的未分割層。所述壓紋并不限于它的圖案。在任選和優(yōu)選的夯實后，惰性顆粒進入;jt具，并且在任選的預(yù)壓縮后，片劑通過最終全力壓縮而形成。這種壓縮幾乎將第一下層擠至壓紋的最上端的水平，以使可產(chǎn)生特別深的刻痕。每種顆粒在進入^f莫具后形成層。在片劑的最終壓縮后，每層也可稱為片劑的段。除顆粒之間的疏忽混合之外，上段是惰性的以使片劑斷裂可實質(zhì)上通過惰性段發(fā)生，因此根據(jù)細分劑量的準確度的觀點，提供了對刻痕片劑的現(xiàn)有方法實質(zhì)的改進。次優(yōu)選地，第二種顆?？砂♂屃康臉?gòu)成所述第一種顆粒的活性成分。如果很難將足夠的藥物完全放置在所述第一種顆粒內(nèi)，那么這種操作是有用的。另一個優(yōu)選的實施方案如下述。第一種活性顆粒進入才莫具，置于具有壓紋的下沖頭上并將其夯實。第二種惰性顆粒在第二填充位置和再次在第三填充位置進入模具，并在每種所述顆粒進入所述纟莫具后，任選且優(yōu)選將其夯實。在第四填充位置，與第一種顆粒不同的顆粒進入^i具，任選且優(yōu)選將其夯實，然后最終壓縮發(fā)生，擠壓較低的所述第一種顆粒進入;f莫具以使所述第一種顆粒的最上部分保持在所述壓紋的最上部分之上。因此，所述第一種顆粒已形成未分割的層。在該實施例中，使用兩種相同的顆粒形成組成實質(zhì)上相同的兩層對形成一種高的段是有用的。不論由兩種或更多種實質(zhì)上相同的惰性顆粒還是由包含活性藥物顆粒形成，這種段本文稱為復(fù)合段。劑型的利用是它將不同的活性藥物主要放置在"高大于寬"片劑的相對端以使藥物都可以以整同的藥物的小片(忽略任何顆粒之間的疏忽混合)。在這種任選片劑通過所述中間段斷裂后，然后如果期望產(chǎn)生多個準確劑量的小片，那么可將第一段本身細分，最有效使用當前發(fā)明。上述的實施例可如容易利用與所述第一種顆粒組成實質(zhì)上相同的顆粒在第四填充位置(再次)進入。更多的段可作為第五段和更多段加入，其中片劑制備的技術(shù)容量是限制因素。此外，所述第二段可包含活性藥物或存在于上述實例中第一和第三段的藥物的混合物，且本發(fā)明的利用將持續(xù)，盡管醫(yī)學或獸醫(yī)實踐的相關(guān)性涉及所述中間段中藥物的性質(zhì)。另一種優(yōu)選的實施方案如下述。包含藥物的第一種顆粒進入片劑模20具。0.3mm高的壓紋平分下沖頭。第二種惰性顆粒在所述第一種顆粒上進入所述模具。壓縮片劑。在最終壓縮后，第一段為1(1.0)mm高。因此，刻痕為通過所述第一段30%的距離。此片劑具有即時釋放特性。此片劑是新型的但對于本領(lǐng)域已知的不含實質(zhì)上惰性的段的片劑，缺少實質(zhì)性優(yōu)點；但是第二段確實提供了片劑的結(jié)構(gòu)支持，所以可以有一些優(yōu)點。因此，本發(fā)明教導(dǎo)了在片劑的藥理學上活性部分內(nèi)的深刻痕的新型制punch)以產(chǎn)生帶刻痕的段(本發(fā)明的主題)，利用不含任何壓紋或另外具有位于所述下沖頭上存在的壓紋之上并從所述下沖頭的基底向上延伸的小垂直尺寸的壓紋的上沖頭?？墒褂貌煌闹圃旆椒?，使用具有壓紋的上沖頭和優(yōu)選的面平坦的下沖頭。在這種技術(shù)中，最優(yōu)選的本發(fā)明片劑可如下述產(chǎn)生。第一種惰性顆粒進入;f莫具，且任選將其夯實。然后包含藥物的第二種顆粒進入;^莫具，任選將其夯實，并且最終壓縮發(fā)生。一定量的藥物位于所述壓紋的下部分之下但是第二種顆粒的主體遠離斷裂區(qū)域，因此當且如果以常規(guī)的垂直的形式用力至刻痕的最下端時，則關(guān)于活性藥物的高度準確的片劑斷裂將發(fā)生。上述設(shè)計的片劑并不限于兩個段。段表示由同時進入片劑^t具的一種顆粒形成的本發(fā)明片劑的鄰4^部分，除如下述的例外如果兩種連續(xù)的顆粒包含相同的活性藥物和類似的賦形劑，那么當壓縮時，它們構(gòu)成一個段。然而，如果將兩種不同的活性藥物如不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽在彼此上壓縮，那么它們構(gòu)成兩個段。如果將一種顆粒在另一種上壓縮，包含相同活性藥物但具有不同的賦形劑的顆粒構(gòu)成兩個段。本發(fā)明的益處并不限于任何特定數(shù)目的活性成分的片劑。包含活性成分的所有段可包含相同的藥物，或段可包含不同的藥物。為了充分實現(xiàn)本發(fā)明的益處，可將刻痕置于片劑的段中(或段之間的界痕斷裂片劑可導(dǎo)致通過內(nèi)段斷裂而使外段完整。進一步的實施方案包括單元段構(gòu)型，其中將具有壓紋或生產(chǎn)后的刻痕配置完全通過外段如底段。此外，標記片劑的類似方法可按下述如通過將可食用的墨水放置在片劑上，因此描繪(delineating)片劑的所需區(qū)域如其中間段。這種應(yīng)用在本領(lǐng)域是眾所周知的。應(yīng)用記號的其他方法認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的優(yōu)選片劑經(jīng)常使用高度和有效高度H,它們都超過4mm且可超過6mm。由于片劑的大小限制，當需要時利用較小的高度和有效的高度。參考附隨本公開的圖，描述了本發(fā)明的特定實施方案的實例。這些圖描述了本發(fā)明的片劑和小片的垂直橫截面的視圖。好像它們在模具中一樣描寫片劑，以使當在頁面上定向時片劑的頂部相應(yīng)于模具中的片劑的頂部。換句話說，如所示的片劑的頂段包含進入;f莫具的最后顆粒。在它們從完整片劑中分離前，如它們在模具中一樣描寫小片。陰影區(qū)域表示從活性顆粒得到的段，即包含藥物的那些；清潔(空白)區(qū)域表示從惰性顆粒得到的^:，即用無活性藥物配制的那些。"前視圖"是指具有理論幾何平面的片劑的截面視圖，所述幾何平面相對于任意指定為前面的側(cè)面而穿過片劑。標示為"側(cè)視圖"的圖也有相應(yīng)的"前視圖"，被認為是從前視圖的右側(cè)通過整片的截面，即側(cè)視圖是根據(jù)以與截面前視圖成90。角經(jīng)整片的垂直軸穿過平面而采用的截面。每個前視圖表示穿過水平截面的中點的示意截面，所述中點如從片劑的前面至片劑或小片的后面所測量。前視圖也與片劑的主軸平行(例如，對于具有矩形的(但不是正方形)橫截面的片劑，周邊的較長側(cè)與描述截面、前視圖的平面平行)。該平面位于所述片劑的前面和后面之間的中途。附圖屬于在片劑的垂直中點具有矩形但不是正方形的水平截面的片劑。包含藥理學上活性量的藥物的段顯示畫有交叉陰影線；藥理學上惰性的段顯示空白(清潔，沒有交叉陰影線或點刻(stippling))。為了一致性，小片以與形成它們的片劑相同的方向描述，盡管在片劑乂人;f莫具射出后，產(chǎn)生小片。圖中描述的片劑的虛線可表示印刷標記或其他記號、或存在于片劑的表面上或中的刻痕，如果它們表示刻痕，所述刻痕不會延伸進入片劑足夠深以使在截面前視圖中出現(xiàn)。在圖中顯示的反映刻痕的橫向虛線意味著不會限制本發(fā)明片劑的任何刻痕的深度。表示表面刻痕的前視圖上的水平虛線是示意性的，且并非必然表示刻痕、印刷標記或類似情況的完全垂直程度。圖中描述的片劑中的分離標記描述成存在于片劑的表面上或中且不會延伸進入片劑足夠深以使在截面前視圖中出現(xiàn)的刻痕，在圖中描述成虛線以反映所述刻痕在片劑的表面上或中的位置(未顯示)。應(yīng)理解，在具體實施方案中，分離標記或其他刻痕的深度可比片劑的最寬截面的一半更深，因此反映在圖中顯示的分離標記的刻痕的橫向虛線意味著不會限制本發(fā)明片劑的任何刻痕的深度。類似地，顯示包含刻痕的片劑不會限制所述刻痕的寬度或程度。表示表面刻痕的在前視圖上的水平虛線是示意性的，且并非必然表示刻痕的完全垂直程度。(齒孔或通過片劑的寬度或深度的不連續(xù)刻痕在此處未描述，但是保持在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如其他標記或產(chǎn)生分離標記的片劑上的物理變化。)在此處出于方便，假定用作分離標記的任何刻痕或印刷記號是在片劑的前表面上，其任意選自片劑的垂直定向的表面。片劑的"側(cè)視圖"是從前視圖旋轉(zhuǎn)90度的片劑的截面視圖。分離標記的尺寸并不受限于它們?nèi)缭谌魏螆D中的虛線的描述。圖1顯示了本發(fā)明的三段片劑。優(yōu)選地，頂段A包含含有藥物的控制釋放組合物。所述控制釋放組合物可優(yōu)選是基質(zhì)組合物。中間段I優(yōu)選包含當想要部分劑量時期望斷裂通過的且當片劑或其部分攝入至身體時預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的組合物。底段B可包含如段A或I中相同的組合物，或可包含不同的即時釋放或控制釋放組合物。在最優(yōu)選的實施方案中，在圖1中所示的劑型包含為含有藥物的基質(zhì)組合物的頂段A、可斷裂通過以從所述劑型提供部分劑量且是預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的制劑的中間段以圖2顯示了包含深刻痕a的本發(fā)明兩段片劑的截面。優(yōu)選地，頂段A包含含有藥物的控制釋放組合物。所述控制釋放組合物可優(yōu)選是基質(zhì)組合物。底段I優(yōu)選包含當想要部分劑量時期望斷裂通過的且當片劑或其部分攝入至身體時預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的組合物。在最優(yōu)選的實施方案中，在圖2中所述的劑型包含為含有藥物的基質(zhì)組合物的頂段A和可斷裂通過以從所述劑型提供部分劑量且是預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的制劑的底段。圖3顯示了如在圖2中的本發(fā)明的兩段片劑的截面，但是具有完全通過活性段且延伸至惰性段而形成的刻痕b。圖4顯示了本發(fā)明的三段片劑的替代實施方案。優(yōu)選地，頂段A包含含有藥物的控制釋放組合物。所述控制釋放組合物可優(yōu)選是基質(zhì)組合物。中間段B優(yōu)選包含當想要部分劑量時期望斷裂通過的組合物。在一個實施方案中，段B的組合物可包含當片劑或其部分攝入至身體時可預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的不可滲透的或不溶的組合物。中間段B可包含活性藥物或可以是惰性組合物。底段C可包含如在段A或B中相同的組合物，或可包含含有不同藥物的即時釋放或控制釋放組合物。在最優(yōu)選的實施方案中，為了控制釋放基質(zhì)組合物中的藥物，圖4中所示的劑型包含為含有藥物的基質(zhì)組合物的頂段A。優(yōu)選的藥物是煙酸。中間段B優(yōu)選在即時釋放制劑中包含第二藥物如非甾體抗炎藥物(NSAID),例如乙酰水楊酸(阿斯匹林)?？捎糜诖姘⑺蛊チ值钠渌鸑SAID包括但不限于吡羅昔康、塞來昔布、布洛芬和吲咮美辛。中間段組合物可斷裂通過以提供包含于整個劑型中的部分劑量的藥物?？蛇x地，中間段可以是包含預(yù)防藥物經(jīng)由其中流出的組合物的制劑。底段C優(yōu)選是實質(zhì)上與所述頂段A的組合物相同的基質(zhì)組合物中的藥物?？蛇x地，本發(fā)明的劑型可在分離的頂段A和底段C中包含第一和第二活性藥物，且進一步包含插入其間的惰性段B。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑型包含刻痕，且可放置于中間段B,如在圖5中所示。圖6顯示了圖1的三段片劑的變型，其中所述片劑包含如上述圖4所述的三個活性段A、B和C，加上兩個惰性(實質(zhì)上不含藥物)段L和l2。每個惰性段在三個活性段之間插入，且分離三個活性段的每一個。優(yōu)選地，所述惰性段包含形成屏障層并且可預(yù)防或延緩藥物從鄰接的活性段中經(jīng)由其中流出的組合物。中間活性段中具有刻痕的圖6的五段片劑的實施方案在圖7中顯示。24圖8顯示了本發(fā)明的五段片劑的進一步實施方案，所述片劑包含形成底部兩,史的兩種不同活性組合物A和B。形成頂部兩段的兩種不同活性組合物(也顯示為A和B，優(yōu)選實質(zhì)上與各自的底部兩段相同)以及在頂部兩段和底部兩段之間插入的惰性屏障段。在優(yōu)選的實施方案中，段A包含NSMD如阿斯匹林，并且段B包含藥物如煙酸。所述惰性中間段優(yōu)選包含可斷裂通過并且形成預(yù)防或延緩藥物從鄰接的活性段B中經(jīng)由其中流出的屏障層的組合物。中間活性段中具有刻痕的圖8的五段片劑的實施方案在圖9中顯示。圖IO顯示了圖8的五段片劑的七段變型，其中兩個頂部活性段A和B被附加的插入的惰性段h彼此分離，且兩個底部活性段被附加的插入的惰性段12分離。所述惰性段^和I2可包含任何藥學上可接受的成分，且優(yōu)選包含實質(zhì)上不含藥物的即時釋放組合物。圖11顯示了本發(fā)明的雙層片的截面，所述雙層片包含活性段A和B。深或完全刻痕優(yōu)選完全通過、或?qū)嵸|(zhì)上完全通過活性段A且進入第二活性段B而形成。活性段B可用作片劑的基底層或段。在優(yōu)選的實施方案中，段A包含藥物如煙酸，并且段B包含藥物如NSAID如阿斯匹林。圖12顯示了圖11的雙層片的變型，所述雙層片中第三個惰性或屏障段I在第一活性段A和第二活性段B之間插入。所述惰性中間段優(yōu)選包含形成預(yù)防或延緩藥物從鄰接活性段A中經(jīng)由其中流出的屏障層的組合物。炎'遂禁滋才黃^潘迷親水基質(zhì)系統(tǒng)是固體口服劑型中的控制藥物遞送的最廣泛使用的方法之一。基質(zhì)系統(tǒng)的配制和生產(chǎn)在藥片制備的領(lǐng)域中是常規(guī)的。片劑可用商業(yè)可得的設(shè)備和常規(guī)的處理方法來制備。下列是可用于構(gòu)建含有活性制劑的基質(zhì)控制釋放片、并且可包含根據(jù)本發(fā)明惰性組合物制劑的活性配方。實施例1a.琥珀酸美^^洛爾活性組合物(活性#1)成分重量(mg)MethocelK4MP25.000酒石酸美托洛爾6.250乳糖93.125硬脂酸鎂0.625b.惰性組合物中間段的成分Mg無水碌酸氳釣158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62164.00例如使用以下混合程序，可制備所述組合物i.粉末混合(雙筒混合機)將藥物、賦形劑/填充劑和聚合物裝入雙筒混合機并混合IO分鐘。加入^J旨酸鎂，并混合2分鐘；或ii.粉末混合(高剪切混合器)將藥物和聚合物裝入高剪切混合器，并以200rpm主葉片轉(zhuǎn)速和1000rpm切碎刀轉(zhuǎn)速混合1分鐘以有助于確保均勻性。在這個預(yù)混合步驟之后，加入硬脂酸鎂，并以相同轉(zhuǎn)速混合2分鐘。c.片劑制備使用裝備有0.131英寸/0.3222英寸橢圓形凹片沖頭的27沖Stokes(27-stationStokes)三層旋轉(zhuǎn)式壓片機，對混合物進行壓片。首先將底段引入^t具中。根據(jù)所選的配方，將片劑重量調(diào)整為300mg至450mg。所制備的片劑為約10mm高；惰性中間段的高度為5-8mm不等，寬度為4mm。所用的壓縮力為約6000lb(26.6kN)。26d.壓片說明1.將活性藥物(活性弁l)的基質(zhì)粉末混合物(Matrixpowdermix)放入進料斗#1。2.將用于第二段(層#2)的惰性組合物粉末放入進料斗#2。3.將用于層#3的活性藥物(活性#1)的基質(zhì)粉末混合物放入進料斗#3。4.將各段壓縮至期望的重量(活性針的片劑應(yīng)形成軟壓緊物)。5.將活性#1和惰性層#2片劑壓縮至活性#1和層#2重量的期望組合重量(片劑應(yīng)形成軟壓緊物)。6.將三層片劑壓縮至期望的總片劑重量(活性#1重量+層#2重量+活性#1(層#3)重量)。片劑應(yīng)以期望的硬度壓縮。實施例2阿普唑侖活性組合物的制劑可一艮據(jù)以下配方來制備阿普唑侖活性組合物成分重量(mg)MethocelK4MP20.00阿普唑侖1.25填充劑18.25^:晶纖維素10.00二氧化硅0.25硬脂酸鎂0.25阿普唑侖活性制劑可如實施例1所述來制備，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可對各成分的重量和量進行適當?shù)恼{(diào)整。與在實施例1中提供的那些一致的壓片說明可用于阿普唑侖產(chǎn)品的制備。實施例3異丙。秦活性組合物的制劑可根據(jù)以下配方來制備<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>異丙。秦活性制劑可如實施例1所述來制備，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可進行適當?shù)恼{(diào)整。與在實施例1中提供的那些一致的壓片說明可用于異丙嗪產(chǎn)品的制備。實施例4可制備含有三段的片劑(1)在基質(zhì)制劑中包含煙酸的活性頂段或上段、和(2)在基質(zhì)制劑中包含煙酸的活性下段或底段，所述頂段和底段被(3)包含在常規(guī)即時釋放制劑中的阿斯匹林的中間段分離。Stokes27沖(Stokes27-station)三層旋轉(zhuǎn)式壓片機可用于使片劑的段分層。所有制劑包含直接可壓縮的組合物，并且使用如在藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)和方法來生產(chǎn)。例如，粉末摻合制劑可在Patterson-Kelly"V"混合機中完成。包衣可通過行業(yè)公知的任何方法來應(yīng)用，但是，如果在包衣過程時將抗粘劑(anti-stickingagent)撒在核上，那么優(yōu)選使用旋轉(zhuǎn)式制粒機或鍋包衣機(pancoater)用于包衣過程。如果抗粘劑通過在包衣溶液中使其懸浮來應(yīng)用，那么優(yōu)選使用流化床包衣機或旋轉(zhuǎn)式制粒機用于包衣過程。例如使用0.131英寸/0.3222英寸橢圓形凹片沖頭，將片劑以35千磅的硬度壓縮。首先將底段引入^t具中。片劑重量為300mg。所制備的片劑為約11mm高；所述惰性中間段的高度為約5-8mm、寬度為約4-6mm不等。煙酸/黃原膠片制劑及它們的制備方法的實施例如下述煙酸基質(zhì)顆粒煙酸(尼克酸)Roche97.0%麥芽糊精(Maltodextrin)M-1003.0%。將煙酸裝入流化床凝聚機(flmdbedagglomerator),且麥芽糊精作為15%水溶液噴霧以實現(xiàn)凝聚和可壓縮性及伴隨的優(yōu)良流動性。最終顆粒大小為20目，U.S.篩尺寸。煙酸基質(zhì)顆粒61.9%、黃原膠(KeltrolSF)37.4。/。硬脂酸0.7%。將組分充分混合，且在嚢片(c叩let)沖頭上以840mg/片重、12kp的硬度壓縮。每840mg片劑收率煙酸504.4mg黃原膠314.2mg硬脂酸5.9mg麥芽糊精15.5mg人滿意的。壓片說明1.將用于煙酸活性層的粉末放入進料斗弁1。2.將用于阿斯匹林活性層的粉末放入進料斗#2。3.將用于煙酸活性層的粉末放入進料斗約。4.將層#1片劑壓縮至期望的重量(層#1的片劑應(yīng)形成軟壓緊物)。5.將層#1和層#2片劑壓縮至層#1和層#2重量的期望組合重量(片劑應(yīng)形成軟壓緊物)。6.將三層片劑壓縮至期望的總片劑重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。片劑應(yīng)具有期望的硬度。實施例5包含治療量的苯妥英的制劑可使用上述實施例1-5的任一個的技術(shù)和程序來制備，如對藥物制劑和片劑生產(chǎn)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員明顯的是，可進行適當?shù)恼{(diào)整。實施例6包含治療量的文法拉辛的制劑可使用上述實施例1-5的任一個的技術(shù)和程序來制備，如對藥物制劑和片劑生產(chǎn)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員明顯的是，可進行適當?shù)恼{(diào)整。因此應(yīng)理解，在根據(jù)前述描述明顯的那些目標中，可有效地獲得上文闡述的目標，并且因為在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，在上述組成中可進行某些變化，所以應(yīng)認為，包含在上述描述中的所有事物應(yīng)解釋為示例性的、而非限制性的含義。盡管在認為是最實用且優(yōu)選的實施方案中示例并描述了本發(fā)明，但是應(yīng)認為很多變化是可能的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因此附加的權(quán)利要求享有等同物的全部范圍的權(quán)利。權(quán)利要求1.一種包含多個段的劑型，所述劑型包括含有控制釋放組合物的藥物的第一段和含有防止或延緩所述藥物從所述第一段中釋放的組合物的第二段，其中所述第二段是可斷裂的，以使所述第一段在所述第二段斷裂后提供準確分割的劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型是片劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第二段的所述組合物在未斷裂的片劑中以及當所述片劑通過所述第二段斷裂時防止或延緩所述藥物從所述第一段中的釋放。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述控制釋放組合物選自由壓縮J朱或丸組合物和基質(zhì)組合物組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型包含分離標記，所述分離標記選自印刷標記、明膠帶、彩色標識和刻痕。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述片劑主要由兩段組成。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述片劑主要由三段組成。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述片劑主要由五段組成。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述刻痕延伸穿過所述第一段的至少70%。10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述刻痕延伸穿過所述第一段的超過95%。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中在被使用者攝取后所述第二段防止基本上所有存在于所述第一段的藥物通過所述第二段離開所述第一段。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中在被使用者攝取后所述第二段防止至少75%的存在于所述第一段的藥物通過所述第二段離開所述第一段。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中存在于整個片劑的所述第一段內(nèi)的藥物的藥代動力學或藥物釋放特性基本上與所述藥物在所述整個片劑通過所述第二段斷裂后的藥代動力學或藥物釋放特性相同。14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的片劑，其在每個段中包含控制釋;j丈組合物，所述組合物含有藥學上有效量的藥物。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的片劑，其中所述片劑包含組成上基本相同的兩個控制釋放段。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的片劑，其中在生產(chǎn)期間置于片劑模具中時，所述第一段在所述第二段之上且所述第三段在所述第二段之下。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的片劑，其中所述第二段與所述第一和第三段的至少一個相鄰接。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型的至少一個段經(jīng)過包衣。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述包衣實質(zhì)上不影響存在于所述第一段內(nèi)的藥物的釋^:動力學。20.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述刻痕是在形成所述劑型后形成的。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型進一步包含在所述第二段和所述第一段之間插入的第三段，并且所述插入的段基本上不溶于水溶液。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所迷藥物選自由以下組成的組阿普唑侖、阿斯匹林、p比羅昔康、塞來考昔、布洛芬、吲咮美辛、地達諾新、碳酸鋰、美托洛爾、尼克酸或煙酸、苯妥英、氯化鉀、茶堿和文拉法辛，或其鹽、水合物、多晶型物、衍生物或前體藥物。23.—種應(yīng)用權(quán)利要求1所述的劑型的方法，其中所述劑型以整個片劑提供，所述方法包括a)使所述整個片劑通過所述第二段斷裂以提供包含所述第一段的片劑部分，所述第一段含有與所述第一段在所述第二段斷裂前基本相同的劑量，且b)對患者施用包含所述第一段的片劑部分。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中斷裂后所述第一段中的所述劑量超過斷裂前所述劑量的90%。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中斷裂后所述第一段中的所述劑量超過斷裂前所述劑量的95%。26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中斷裂后所述第一段中的所述劑量超過斷裂前所述劑量的99%。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中斷裂后所述第一段中的所述劑量超過斷裂前所述劑量的99.5%。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中斷裂后所述第一段中的所述劑量超過斷裂前所述劑量的99.9%。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第二段提供了藥物在界面從所述第一段流出的屏障，在所述界面所述第二段直接或間接鄰近所述第一段，其中所述藥物流出的屏障防止50%或更多的所述藥物在所述界面從所述第一段流出。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述藥物流出的超過75%被防止。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述藥物流出的超過90%被防止。32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的劑型，其中所述藥物流出的超過95%被防止。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其進一步包含在所述第一和第二段之間插入的第四段和在所述第二和第三段之間插入的第五段。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的劑型，其中所述第四和第五段包含惰性的或基本上不含藥物的組合物。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的劑型，其中所述第四和第五段包含屏障層，所述屏障層防止或延緩藥物從與該屏障層鄰接的活性段中離開或流出。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述第一和第三段包含相同的活性組合物，所述第二段包含惰性組合物，所述劑型進一步包含與所述第一段鄰接的第四段和與所述第三段鄰接的第五段。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的劑型，其中所述第二段的所述惰性組合物是防止或延緩藥物從與所述第二段鄰接的活性段中離開或流出的屏障組合物。38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的劑型，其進一步包含在所述第一和第四段之間插入的第六段和在所述第二和第五段之間插入的第七段。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的劑型，其中所述第六和第七段包含惰性組合物。全文摘要描述了適于通過斷裂段而使一個段和另一個段分離的分層或分段控制釋放藥片。文檔編號A61K9/24GK101472567SQ200780022735公開日2009年7月1日申請日期2007年6月19日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者勞倫斯·索羅門,艾倫·S·卡普蘭申請人:阿庫布萊克科技公司