適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型的包衣組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物，包含含一種或多種藥物或營養(yǎng)活性成分的芯，其中包衣組合物包含至少20％重量的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成，或者芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
【專利說明】適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型的包衣組合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物，其中包衣組合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成且殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
技術(shù)背景
[0002]含陰離子型基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如公開于EP0704208B1、EP0704207A2、W003/072087A1、W02004/096185A1。
[0003]采用包含中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有抗乙醇影響抗性的受控釋放的藥物組合物由W02010/105672A1獲知。
[0004]采用包含聚合物混合物和賦形劑的包衣的具有抗乙醇影響抗性的受控釋放的藥物組合物由W02010/105673A1獲知。
[0005]具有降低的對(duì)活性化合物釋放影響的乙醇敏感性用于麻醉藥品(阿片類物質(zhì))的pH依賴性受控釋放的藥物組合物由W02009/036812A1和W02010034342A1獲知。
[0006]具有降低的對(duì)活性化合物釋放乙醇影響的敏感性用于非阿片類物質(zhì)的藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物物由W02009/036811A1和W02010034344A1獲知。
[0007]W02008/049657描述了抗胃酸(甲基)丙烯酸酯共聚物在延釋的口服劑型中作為所包含的活性成分的基質(zhì)形成劑以使在體外條件下活性成分的釋放受乙醇影響的加速或減速效應(yīng)減到最小的用途。`
[0008]一般定義
[0009]在說明書中或在權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式如“一種/個(gè)”、“該”或“另一種/個(gè)”在所給出的定義或限定范圍內(nèi)以及如果另外沒有明確地說明要理解為包括所定義對(duì)象的復(fù)數(shù)。
[0010]例如術(shù)語“一種腸溶芯/殼聚合物組合物”將包括這些組合物或共聚物中的一種或多種例如其混合物。
[0011]例如單數(shù)術(shù)語“一種(甲基)丙烯酸酯共聚物”或“該(甲基)丙烯酸酯共聚物”將具有在所給出的單體組合物的定義或限定范圍內(nèi)的一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的含義。因此在所給出的單體組合物的定義或限定范圍內(nèi)的不同(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物包括在本發(fā)明的意義內(nèi)。單數(shù)術(shù)語如“一種丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯”或“另一種乙烯的單體”同樣要理解為包括這些單體中的一種或多種。
[0012]優(yōu)選地本文中所公開的共聚物的單體比率加起來為100%重量。
[0013]技術(shù)問題和技術(shù)方案
[0014]藥物或營養(yǎng)組合物設(shè)計(jì)成以可重現(xiàn)釋放曲線的方式釋放活性成分。這將導(dǎo)致期望的和可靠的血藥水平特性，這樣將提供最佳的治療效果。如果血藥水平濃度太低，活性成分將不會(huì)產(chǎn)生充分的治療效果。如果血藥水平濃度過高，這可能產(chǎn)生毒性作用。在兩種情況下活性成分的非最佳血藥水平濃度可能對(duì)患者有危險(xiǎn)，因此要避免。問題在于在設(shè)計(jì)藥物或營養(yǎng)組合物過程中設(shè)想的活性成分釋放的理想比例，可被患者的一般生活習(xí)慣、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的飲料方面的成癮行為改變。在這些情況下，實(shí)際上僅為水介質(zhì)而設(shè)計(jì)的藥物或營養(yǎng)制品形式另外暴露于強(qiáng)度或大或小的含乙醇的介質(zhì)。由于衛(wèi)生部門如例如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)越來越關(guān)注乙醇問題，在不久的將來抵抗乙醇可能是重要的注冊(cè)要求。
[0015]由于不是所有患者都知道同時(shí)服用控釋的藥物或營養(yǎng)制品形式和含乙醇飲料的風(fēng)險(xiǎn)或不遵照或不能遵照適宜的警告、建議或推薦，因而需要控釋的藥物或營養(yǎng)組合物，尤其是對(duì)于抗胃酸的藥物或營養(yǎng)組合物，使得其作用方式受乙醇存在的影響盡可能小。
[0016]常規(guī)的抗胃酸的藥物或營養(yǎng)組合物，不管是包衣還是不包衣，通常根本不能抵抗乙醇。因此本發(fā)明的問題是提供抵抗乙醇影響的抗胃酸的藥物或營養(yǎng)組合物。
[0017]尤其是抗胃酸或腸溶的配制的組合物存在問題。此類制劑通常用抗胃酸包衣層(腸溶包衣層)在芯上包衣，其具有如下的功能:2小時(shí)在胃內(nèi)藥物或營養(yǎng)活性成分的釋放根據(jù)USP于pHl.2將分別不會(huì)超過10、8或可能5%。該功能確保防止酸敏感的藥物或營養(yǎng)活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的藥物或營養(yǎng)活性成分不以過高的量釋放。另一方面在許多情況下藥物或營養(yǎng)活性成分根據(jù)USP方法于pH6.8 一小時(shí)或更少時(shí)間內(nèi)在腸道中的釋放分別被設(shè)計(jì)成超過至少50、60、80 %或更多。在胃液內(nèi)以20、30或40 % (體積/體積)的濃度存在的乙醇通常導(dǎo)致在胃內(nèi)的釋放速度增加。由于分配效應(yīng)，所攝取乙醇的影響在腸道內(nèi)不象在胃內(nèi)那樣重要。因此有效的防止乙醇的影響應(yīng)當(dāng)首先阻止藥物或營養(yǎng)活性成分在胃內(nèi)這種不期望的增加。此外防止乙醇的影響將至少不影響在不含乙醇的介質(zhì)中于PH6.8同樣快的釋放速度可能是 期望的。
[0018]本文中討論的幾個(gè)問題通過一種適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物來解決，所述包衣組合物包含含一種或多種藥物或營養(yǎng)活性成分的芯，其中包衣組合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成，或者芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反:即芯/殼聚合物組合物的芯由陰離子型聚合物或共聚物形成，而芯/殼聚合物組合物的殼由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成。
[0019]發(fā)明詳述
[0020]本發(fā)明涉及一種適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物，其包含含一種或多種藥物或營養(yǎng)活性成分的芯，其中包衣組合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100重量％的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成，而芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
[0021]食品級(jí)或藥用級(jí)要求
[0022]適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型的包衣將意味著包衣或粘合組合物將滿足對(duì)藥物或營養(yǎng)制品劑型的所有一般和特定的食品級(jí)或藥用級(jí)要求，包括管理的和法律的要求。當(dāng)然用于本文中描述的藥物或營養(yǎng)制品劑型中的所有其它賦形劑也將滿足對(duì)藥物或營養(yǎng)制品劑型的所有一般和特定的食品級(jí)或藥用級(jí)要求，包括管理的和法律的要求。
[0023]包衣組合物
[0024]本發(fā)明涉及一種適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物，其中包衣或粘合組合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100重
量％的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成，而殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
[0025]含水分散液
[0026]腸溶芯/殼聚合物組合物可以具有固體含量為I至60重量％的含水分散液的固相形式存在于包衣組合物中。這意味著用于制備包衣制劑的含水聚合物分散液，可含I至70重量％的固相形式的包衣組合物和30至99重量％的水相。
[0027]粉末或顆粒
[0028]腸溶芯/殼聚合物組合物可以干粉或顆粒形式存在于包衣組合物中。與分散液相t匕，粉末或顆粒具有較小的重量和較小的體積的優(yōu)勢(shì)，且能長時(shí)間在干燥階段貯存而沒有凝結(jié)的危險(xiǎn)或微生物污染的危險(xiǎn)。
[0029]來自這種含水分散液中的固體可通過噴霧干燥法、冷凍干燥法或凝結(jié)法分離得到干粉或顆粒。粉末或顆?？赏ㄟ^再分散于水中再次轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚⒁骸?br> [0030]乳液聚合方法
[0031]在典型的乳液聚合方法中首先芯顆粒形式的芯通過芯的聚合物或共聚物的單體的聚合反應(yīng)形成。隨后殼的聚合物或共聚物的單體在相同的反應(yīng)混合物中發(fā)生聚合反應(yīng)在芯顆粒表面周圍產(chǎn)生殼。
[0032]最好首先通過將容易聚合的聚合物顆粒如纖維素顆?；虻矸垲w粒加入到聚合反應(yīng)混合物中開始乳液聚合方法。 隨后殼的聚合物或共聚物的單體在該反應(yīng)混合物中發(fā)生聚合反應(yīng)在容易聚合的聚合物芯顆粒表面的周圍產(chǎn)生殼。
[0033]在乳液聚合法中，操作可分別通過單體乳液補(bǔ)料法(monomer emulsion feedprocess)或單體補(bǔ)料法(monomer feed process)有利地進(jìn)行。為此,將水在聚合反應(yīng)器中加熱到反應(yīng)溫度。在此階段可加入表面活性劑和/或引發(fā)劑。然后-取決于操作方式-將單體、單體混合物或二者之一的乳液供應(yīng)給反應(yīng)器。此投配量的(dosed)液體可含引發(fā)劑和/或表面活性劑或可將引發(fā)劑和/或表面活性劑平行投配。
[0034]可選的是，在添加引發(fā)劑之前，可將所有芯的單體裝入反應(yīng)器中。此方法通常稱為分批法。
[0035]可加入鏈轉(zhuǎn)移劑以改進(jìn)該方法的穩(wěn)定性和分子量(Mw)的重現(xiàn)性。通常的鏈轉(zhuǎn)移劑量可為0.05至I重量％。典型的鏈轉(zhuǎn)移劑例如可為巰基乙酸2-乙基己基酯(TGEH)或正十二烷基硫醇(nDDM)。然而，在許多情況下可省去鏈轉(zhuǎn)移劑，而不影響本發(fā)明的性質(zhì)。
[0036]通過將一部分單體以分批法的方式聚合、并在之后供給其它部分來將兩種方法結(jié)合也是可能的。
[0037]如本領(lǐng)域的專家已知的，可對(duì)方法的類型和操作方式進(jìn)行選擇，以獲得期望的粒度、足夠的分散穩(wěn)定性、穩(wěn)定的生產(chǎn)方法等等。
[0038]乳液聚合中所制得的聚合物顆粒的平均粒度可在10至1000、20至500或50至250nm的范圍內(nèi)變化。聚合物顆粒的平均粒度可通過技術(shù)人員熟知的方法例如通過激光衍射的方法來測(cè)定。粒度可使用Masters izer? 2000 (Malvern)通過激光衍射測(cè)定。該值可以粒子半徑rMS[nm]表示，其為基于體積的粒度分布的中間值的一半d (V，50)。
[0039]可使用的乳化劑尤其為陰離子型和非離子型表面活性劑。所用乳化劑的量以聚合物為基準(zhǔn)通常不超過5重量％。
[0040]典型的表面活性劑是例如烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉)、烷基醚硫酸鹽、磺基琥拍酸二辛鈉(dioctyl sodium sulfosuccinate)、聚山梨醇酯(例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、壬基苯酚乙氧基化物(壬苯醇醚-9)等。
[0041]除乳液聚合中常規(guī)使用的那些引發(fā)劑(例如過化合物，如過氧二硫酸銨(APS))之外，還可以應(yīng)用氧化還原系統(tǒng)，如焦亞硫酸鈉-APS-鐵。也可應(yīng)用水溶性的偶氮-引發(fā)劑和/或可以使用引發(fā)劑的混合物。引發(fā)劑的量以單體重量為基準(zhǔn)通常在0.005至0.5重量％之間。
[0042]聚合反應(yīng)溫度在一定的限度內(nèi)取決于引發(fā)劑。例如，如果使用APS在60至90°C的范圍內(nèi)操作是有利的；如果使用氧化還原系統(tǒng)在較低的溫度下，例如在30°C下，聚合也是可能的。
[0043]腸溶芯/殼聚合物組合物
[0044]本發(fā)明的芯/殼聚合物組合物具有腸溶性質(zhì)。這意味著該芯/殼聚合物組合物是抗胃酸的，不溶解但在酸性PH值下，例如在pHl至4下，溶脹，但在較高的pH值下，例如在PH5.0或更高時(shí)，或多或少迅速地溶解。由于腸溶，該芯/殼聚合物組合物賦予藥物或營養(yǎng)制品劑型抗胃酸和在腸道中活性成分迅速釋放的性能，其中芯/殼聚合物組合物作為包衣或作為粘合劑應(yīng)用于藥物或營養(yǎng)制品劑型中。作為其它優(yōu)點(diǎn)，芯/殼聚合物組合物還賦予胃內(nèi)在乙醇的存在下的抗胃酸。
[0045]芯/殼聚合物組合物由乳液聚合方法以至少兩步獲得。在第一工序中芯聚合物顆粒在乳液中通過單體聚合反應(yīng)形成。在第二步中殼在相同的乳液中通過隨后的單體聚合反應(yīng)在芯顆粒上聚合。
[0046]在罕見的情況下，如本領(lǐng)域的專家已知的，第二聚合物不在最初形成的顆粒表面上沉積，而是進(jìn)入顆粒的中心。因此，首先制得的聚合物擠在顆粒的邊緣上形成殼。這樣一種倒生的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生，其中首先制得的聚合物作為殼聚合物，和隨后制得的聚合物作為芯聚合物。這僅在特定的情況下發(fā)生；通常隨后制得的聚合物疏水性比首先制得的聚合物更強(qiáng)。
[0047]在有規(guī)律的和倒生的芯/殼結(jié)構(gòu)兩極端之間，許多其它結(jié)構(gòu)也是可能的，并且已經(jīng)觀察到；在文獻(xiàn)中一種結(jié)構(gòu)是例如稱為部分吞沒(partially engulfed)。
[0048]盡管這種結(jié)構(gòu)變化可能確實(shí)對(duì)聚合物組合物的性質(zhì)有影響，但精確地測(cè)定形成了哪一種結(jié)構(gòu)并不總是可能的。因此在本發(fā)明中首先制得的聚合物將稱為芯聚合物，即使可能不是在所有的情況下都正確地描述了所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)。
[0049]在大多數(shù)情況下，將形成有規(guī)律的芯/殼結(jié)構(gòu)。
[0050]本發(fā)明涉及一種適用于作為藥物或營養(yǎng)制品劑型中的包衣或粘合劑的芯/殼聚合物組合物，其中芯/殼聚合物組合物由乳液聚合方法獲得，其中芯由水不溶性聚合物或共聚物形成，而殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
[0051 ] 本發(fā)明明確地公開了作為芯的本文中描述的任何水不溶性聚合物或共聚物與作為殼的本文中描述的任何陰離子型聚合物或共聚物各種可能的組合，以及作為芯的本文中描述的任何陰離子型聚合物或共聚物與作為殼的本文中描述的任何水不溶性聚合物或共聚物各種可能的組合。
[0052]芯可由水不溶性聚 合物或共聚物形成而殼可由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
[0053]最優(yōu)選芯由水不溶性聚合物或共聚物形成而殼陰離子型聚合物或共聚物形成。
[0054]在某些情況下殼由水不溶性聚合物或共聚物形成而芯由陰離子型聚合物或共聚物形成。在某些情況下這可以是乳液聚合反應(yīng)法過程中相倒轉(zhuǎn)的結(jié)果。
[0055]芯的聚合物或共聚物優(yōu)選為水不溶性聚合物且是非交聯(lián)的。非交聯(lián)的意味著水不溶性聚合物或共聚物不是由含有能夠使線性聚合物鏈發(fā)生交聯(lián)的反應(yīng)性側(cè)基的單體聚合的。這種能夠使線性聚合物鏈發(fā)生交聯(lián)的反應(yīng)性側(cè)基可以是乙烯基側(cè)基或烯丙基側(cè)基。例如避免使用具有一個(gè)以上的乙烯基基團(tuán)或含一個(gè)乙烯基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)烯丙基基團(tuán)的單體。例如不能含有如乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)的單體。
[0056]在非交聯(lián)的聚合物的許多情況下，可以發(fā)現(xiàn)溶劑，其中聚合物可溶解于其中。
[0057]芯/殼比率
[0058]芯的重量可以是芯/殼聚合物組合物總重量的10至95%。
[0059]芯/殼聚合物組合物可包含、基本上包含10至95、或20至90、優(yōu)選30至80重量％的芯的聚合物或共聚物，或由其組成。
[0060]芯/殼聚合物組合物可包含、基本上包含5至90、或10至80、優(yōu)選20至70重量％的殼的聚合物或共聚物，或由其組成。
[0061]芯和殼加起來可達(dá)100%。通常在芯/殼聚合物組合物中有一個(gè)芯和一個(gè)殼。然而，一個(gè)以上的殼即兩個(gè)或更多不同的殼聚合物或共聚物可涂布于一個(gè)芯聚合物或共聚物上也是可能的。
`[0062]已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的、非芯/殼腸溶聚合物包衣可被基于所公開的芯/殼聚合物組合物的相同厚度的包衣代替而不削弱腸溶性質(zhì)。此外抗乙醇的抵抗性得到改進(jìn)。同時(shí)包衣中陰離子型基團(tuán)的總量減少。這具有進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)因?yàn)殛庪x子型基團(tuán)的量通常所限制的最大每日攝取量可增加。
[0063]不同的微結(jié)構(gòu)的和物理的行為
[0064]由于其制備的方式與相同重量比的相同的兩種聚合物或共聚物的簡單混合物相t匕，本發(fā)明的芯/殼聚合物組合物顯示出不同微結(jié)構(gòu)的以及不同物理的行為。由于各種芯/殼分散液的聚合物顆粒既含芯聚合物又含殼聚合物，因此兩種聚合物均勻分布。相反，對(duì)于兩種聚合物分散液的物理混合物，一種聚合物和另一種聚合物的顆粒隨機(jī)分布；相同聚合物的相鄰顆粒形成較大的區(qū)域。
[0065]該微觀結(jié)構(gòu)的差別在某些情況下可在光顯微鏡下顯現(xiàn)，其中芯/殼聚合物組合物可顯示更均勻的結(jié)構(gòu)，而沒有可見的相分離。與簡單混合物的兩個(gè)玻璃轉(zhuǎn)變溫度峰值相比，該物理行為的差別可以或多或少唯一的中間玻璃轉(zhuǎn)變溫度顯示。因此本發(fā)明的芯/殼聚合物組合物產(chǎn)生更均勻的兩種聚合物的混合物，相比物理純的混合物或簡單混合物所能實(shí)現(xiàn)的。這似乎產(chǎn)生更均勻的包衣，其具有設(shè)想的更精細(xì)的微觀結(jié)構(gòu)。在兩種聚合物之間存在較少的不相容性。經(jīng)包衣的藥物或營養(yǎng)制品藥物形式在活性成分釋放行為方面變得更可靠并在儲(chǔ)存條件下更穩(wěn)定。還可觀察到抗拉強(qiáng)度上的正性效果和成膜溫度的差別。
[0066]在某些情況下采用本文中描述的芯/殼聚合物組合物的包衣組合物的釋放行為不同于相應(yīng)的非本發(fā)明腸溶包衣的釋放行為。例如在某些情況下觀察到當(dāng)BUDRAGIT?FS型聚合物用于某種芯/殼聚合物組合物時(shí)釋放活性成分于pH6.8已經(jīng)開始而且更快，而相應(yīng)的聚合物混合物的釋放開始在約pH7.0而且較慢。因此采用本文中描述的芯/殼聚合物組合物的本發(fā)明的包衣組合物也可用于改變某些聚合物組合的釋放行為。這具有另外的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗艑捔思夹g(shù)人員在藥物或營養(yǎng)制品劑型的釋放設(shè)計(jì)方面的自由。
[0067]優(yōu)選的芯聚合物或共聚物
[0068]水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物
[0069]可優(yōu)選用作芯/芯組合物的芯的水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物可選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或選自聚乙烯聚合物或共聚物或選自纖維素類。 [0070]本發(fā)明意義上的水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物為不溶于水或在pHl-14的整個(gè)范圍內(nèi)在水中僅能膨脹的聚合物。水不溶性聚合物同時(shí)可以是含不超過12%的具有離子側(cè)基的單體殘基的聚合物,如例如EUDRAGIT? NE/NM或EUDR AG IT? RL/RS聚合物。
[0071]水不溶性聚合物可含有低于10、低于5、低于2、低于I重量％的具有離子側(cè)基的任何單體殘基，優(yōu)選地含有不超過12、不超過6重量％的具有陽離子側(cè)基的任何單體殘基。
[0072]一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物可優(yōu)選地含有低于5重量％、優(yōu)選不超過2重量％、更優(yōu)選不超過I或0.05至I重量％的具有陰離子側(cè)基的單體殘基。
[0073]本發(fā)明意義上其他類的水不溶性、非交聯(lián)聚合物可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一個(gè)實(shí)例為
以聚維酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的KolIieoat? SR30D型(basf)、聚乙酸乙烯酯分散液。
[0074]適合的水不溶性、非交聯(lián)的纖維素可以是例如甲基纖維素或乙基纖維素。
[0075]水不溶性非交聯(lián)的聚合物可優(yōu)選屬于(甲基)丙烯酸酯共聚物類。
[0076]EUDRAGIT? NE30D/ EUDRAGIT? NM30D 型聚合物
[0077]可優(yōu)選用作芯/殼組合物的芯的水不溶性共聚物，可以是由95重量％以上、特別是至少98重量％、優(yōu)選至少99重量％,特別是至少99重量％、更優(yōu)選100重量％的具有中性部分尤其是C1-至C4-烷基部分的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單元組成的共聚物。此類聚合物不溶于水或在pHl-14整個(gè)范圍內(nèi)在水中僅能膨脹。
[0078]適宜的具有中性部分的(甲基)丙烯酸酯單體是，例如，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
[0079]具有陰離子型官能團(tuán)的甲基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以低于5重量％、優(yōu)選不超過2重量％、更優(yōu)選不超過I或0.05至I重量％少量存在。
[0080]適宜的實(shí)例為中性或幾乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和O至低于5重量％、優(yōu)選O至2或0.05至
I重量％的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸(EUDRAGIT? NE30D或EUDRAGIT? NM30D
型)組成。
[0081]EUDRAGIT? NE30D和Eudragi t@ NM30D為含有30重量％的共聚物的分散
液，其中共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單元組成。[0082]優(yōu)選中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，按照W001/68767的描述，用1_10%重量的HLB值為15.2至17.3的非離子型乳化劑，制成分散液的形式。后者提供如下的優(yōu)點(diǎn):在由乳化劑(Eudragit⑩NM30D型)形成晶體結(jié)構(gòu)時(shí)不存在相分離。
[0083] 然而，按照EPl 571 164A2，相應(yīng)的，幾乎中性的含小比例0.05至I重量％的單烯烴不飽和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物,還可在相對(duì)少量,例如0.001至I重量％的陰離子型乳化劑的存在下通過乳液聚合來制備。
[0084]1TO1A6IT? RL/RS-型聚合物
[0085]其它可優(yōu)選用作芯/殼組合物的芯的水不溶性共聚物可以是由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15至2重量％的在烷基部分中含季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單元組成的共聚物。此類聚合物不溶于水或在pHl-14整個(gè)范圍內(nèi)在水中僅能膨脹。
[0086](甲基)丙烯酸烷基酯共聚物
[0087]可用作芯/殼組合物的芯的水不溶性共聚物可以是在該酯單體的醇部分中不含任何官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。該聚合物可例如在100重量％之外的甲基丙烯酸正丁酯(n-BMA)聚合。
[0088]優(yōu)選的殼聚合物或共聚物
[0089]陰離子型聚合物或共聚物
[0090]可優(yōu)選用作芯/殼組合物的殼的陰離子型聚合物或共聚物可選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或者聚乙烯聚合物或共聚物或者纖維素。陰離子型聚合物或共聚物優(yōu)選是非交聯(lián)的。
[0091]陰離子型纖維素
[0092]適合的陰離子型聚合物或共聚物可以是羧甲纖維素及其鹽(CMC，Na-CMC,
Blanose?, Tylopur?)、羧甲基乙基纖維素及其鹽、醋酞纖維素(cap)、醋酸琥珀酸
纖維素(CAS)、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，HP50,HP55)或羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF, -HF)。
[0093]陰離子型聚乙烯聚合物
[0094]適合的聚乙烯聚合物或共聚物可包含由除丙烯酸或甲基丙烯酸以外的不飽和羧酸衍生來的結(jié)構(gòu)單位，其中不飽和羧酸以聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或乙烯基乙酸酯和巴豆酸9:1的共聚物示例。
[0095]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0096]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含25至95、優(yōu)選40至95、尤其60至40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、優(yōu)選C1-至C8-或C1-至C4-烷基酯和75至5、優(yōu)選60至5、尤其40至60重量％的含陰離子型基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。
[0097]所提及的比例通常加起來為100重量％。然而另外，在這不導(dǎo)致基本性質(zhì)的損害或改變的情況下，少量的在O至10，例如I至5重量％范圍內(nèi)的能進(jìn)行乙烯共聚合反應(yīng)的其它單體，如，例如，甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯的存在，也是可能的。優(yōu)選沒有能進(jìn)行乙烯共聚合反應(yīng)的其它單體存在。[0098]丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0099]含陰離子型基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體為，例如，丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸。
[0100]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的實(shí)例 [0101]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含、基本上包含、含有或由下列聚合單元構(gòu)成:
[0102]10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0103]10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任選的
[0104]O至60重量％的另一種不含交聯(lián)性側(cè)鏈的乙烯基單體。
[0105]丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯優(yōu)選選自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸異癸酯和甲基丙烯酸月桂酯。
[0106]另一種乙烯基單體為不是丙烯酸或甲基丙烯酸或丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯的乙烯基單體。另一種乙烯單體可優(yōu)選為丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C3-烷基酯，其為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。另一種乙烯單體可以是甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚丙烯酸酯、聚(丙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
[0107]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0108]10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0109]10至50重量％的丙烯酸乙酯
[0110]10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任選的
[0111]O至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0112]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合單元:
[0113]20至40重量％的甲基丙烯酸，
[0114]20至40重量％的甲基丙烯酸正丁酯和
[0115]30至50重量％的丙烯酸乙酯
[0116]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0117]20至40重量％的甲基丙烯酸，
[0118]30至50重量％的丙烯酸2-乙基己基酯，
[0119]15至40重量％的丙烯酸乙酯和任選的
[0120]O至20重量％的甲基丙烯酸甲酯。
[0121]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0122]10至40重量％的甲基丙烯酸，
[0123]20至70重量％的甲基丙稀酸2-乙基己基酷和
[0124]10至50重量％的丙烯酸乙酯。
[0125]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0126]20至40重量％的甲基丙烯酸，
[0127]20至50重量％的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0128]20至50重量％的丙烯酸乙酯。
[0129]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0130]10至35重量％的甲基丙烯酸，
[0131]40至70重量％的甲基丙稀酸2-乙基己基酷和
[0132]10至30重量％的丙烯酸乙酯。
[0133]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0134]20至40重量％的甲基丙烯酸，
[0135]20至40重量％的甲 基丙烯酸異癸酯和
[0136]40至50重量％的丙烯酸乙酯。
[0137]優(yōu)選地陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合單元:
[0138]20至40重量％的甲基丙烯酸，
[0139]20至40重量％的甲基丙烯酸月桂酯和
[0140]30至50重量％的丙烯酸乙酯。
[0141]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征
[0142]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，尤其是上面描述的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征可總結(jié)如下。
[0143]優(yōu)選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過25至120或40至80°C (根據(jù)DIN ENIS011357通過DSC測(cè)定)的平均玻璃轉(zhuǎn)變溫度來表征。
[0144]優(yōu)選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過50°C或更低的最低成膜溫度(根據(jù)DINIS02115測(cè)定)來表征。
[0145]優(yōu)選地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通過80.000或更高的平均分子量Mw (通過凝膠滲透色譜法，GPC測(cè)定)來表征。
[0146]其它適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0147]適合的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物為由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯組成的那些(EUDRAGIT?
L或Budragit* L100-55 型)。
[0148]EUDRAGIT* L為50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為PH6.0。
[0149]1UDMGIT? L100-55為50重量％的丙烯酸乙酯與50重量％的甲基丙烯酸的共
聚物。EUDRAGIT? L30D-55為包含30重量％的:EUDRAGIT? lioo-55的分散液。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為PH5.5。[0150]同樣適合的是由20至40重量％的甲基丙烯酸與80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯組成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT^ s型)。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為PH7.0。
[0151]適合的(甲基)丙烯酸酯共聚物為由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸組成的那些(MJMAGITi8 FS型)。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始pH可指定為PH7.0。
[0152]EroiAGIT? FS為25重量％的丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT? FS30D為包含30重量％的:|_RAGIT# FS的
分散液。
[0153]此外適合的是由下列組成的共聚物:
[0154]20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0155]20至69重量％的丙烯酸甲酯和
[0156]O至40重量％的丙烯酸乙酯和/或適當(dāng)時(shí)
[0157]O至10重量％的能夠進(jìn)行乙烯共聚合反應(yīng)的不含交聯(lián)性側(cè)鏈的其它單體，
[0158]條件是，根據(jù)IS011357-2，第3.3.3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不超過60°C。該(甲基)丙烯酸酯共聚物因?yàn)槠淞己玫臄嗔焉扉L性能特別適合用于將丸粒壓制成片劑。
[0159]此外適合的是由下列組成的共聚物:`[0160]20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0161]5至30重量％的丙烯酸甲酯和
[0162]20至40重量％的丙烯酸乙酯和
[0163]10以上至30重量％的甲基丙烯酸丁酯和適當(dāng)時(shí)
[0164]O至10重量％的能夠進(jìn)行乙烯共聚合反應(yīng)的不含交聯(lián)性側(cè)鏈的其它單體，
[0165]其中單體的比例加起來為100重量％，
[0166]條件是根據(jù)ISOl 1357-2，第3.3.3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(中點(diǎn)溫度Tmg)為55至70°C。此類型的共聚物因?yàn)槠淞己玫臋C(jī)械性能特別適合用于將丸粒壓制成片劑。
[0167]上述共聚物尤其由20至33、優(yōu)選25至32、特別優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，
[0168]5至30、優(yōu)選10至28、特別優(yōu)選15至25重量％的丙烯酸甲酯，
[0169]20至40、優(yōu)選地25至35、特別優(yōu)選18至22重量％的丙烯酸乙酯，和
[0170]10以上至30、優(yōu)選15至25、特別優(yōu)選18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯組成，
[0171]其中對(duì)單體組合物進(jìn)行選擇使得共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C，優(yōu)選59至66，特別優(yōu)選60至65°C。
[0172]在這方面玻璃轉(zhuǎn)變溫度特別指根據(jù)IS011357-2第3.3.3小節(jié)的中點(diǎn)溫度Tmg。在不添加增塑劑、殘余單體含量(REMO)低于lOOppm、加熱速率為10°C /分鐘下和在氮?dú)夥障逻M(jìn)行測(cè)量。
[0173]共聚物優(yōu)選地基本上僅僅由90、95或99至100重量％的在上述量范圍內(nèi)的單體
甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯構(gòu)成。
[0174]然而，在這不必定導(dǎo)致基本性能損害的情況下，少量的在O至10、例如I至5重量％范圍內(nèi)的能進(jìn)行乙烯共聚合反應(yīng)的其它單體另外存在，是可能的，其中其它單體如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物。
[0175]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的制備
[0176]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過單體的自由基聚合反應(yīng)(參見，例如，EPO 704 207A2和EPO 704 208A2)在聚合反應(yīng)引發(fā)劑和任選的分子量調(diào)節(jié)劑的存在下通過單體的殘基聚合反應(yīng)來制備。本發(fā)明的共聚物優(yōu)選地在陰離子乳化劑的存在下在水相中通過自由基乳液聚合來制備。乳液聚合的方法是本領(lǐng)域中熟知的，例如DE-C2135 073中描述的方法。
[0177]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw (平均分子量，例如通過測(cè)量溶液粘度進(jìn)行測(cè)定)可例如在80 000至I 000 000 (g/mol)的范圍內(nèi)。
[0178]制備陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
[0179]陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可在聚合反應(yīng)引發(fā)劑的存在下通過單體的殘基聚合反應(yīng)制得?？杉尤敕肿恿空{(diào)節(jié)劑。優(yōu)選的聚合反應(yīng)方法為乳液聚合反應(yīng)。
[0180]適合的芯/殼組合
[0181]任何作為可能的芯聚合物的本文中描述的聚合物或共聚物類型與任何作為可能的殼聚合物的本文中描述的聚合物或共聚物類型的任何可能的組合方式都將在本文中明確地公開。然而，某些組合是優(yōu)選的。
[0182]作為芯或殼聚合物的:IUDRAGIT?L100-55型共聚物
[0183]IUDRAGIT? LIOO-55型共聚物是由40-60、優(yōu)選45-55、尤其是50重量％丙烯酸乙酯(EA)和40-60、優(yōu)選45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸(MAS)聚合而成的共聚物。優(yōu)選的EUDRAGIT? lioo-55為50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物(1IPRAGIT? L30D-55 為包含 30 Mfi% EUDRAGIT? LIOO-55 的分散液)。
[0184]作為芯或殼聚合物的BUDRAGIT?L型共聚物
[0185]EUDRAGIT* L型共聚物是由40-60、優(yōu)選45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸甲酯(MMA)和40-60、優(yōu)選45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸(MAS)聚合而成的共聚物。優(yōu)選的BUDMGIT? L為50重量％甲基丙烯酸甲酯(MMA)和50重量％甲基丙烯酸的共聚物
(BUDRAGIT? L30D 為包含 30 重量％EUDRAGIT? L 的分散液)。
[0186]作為芯或殼聚合物的EUDRAGIT?s型共聚物
[0187]EUDRAGIT? S型共聚物是由60-80、優(yōu)選65-75、尤其是70重量％甲基丙烯酸甲酯(MMA)和20-40、優(yōu)選25-35、尤其是30重量％甲基丙烯酸(MAS)聚合而成的共聚物。優(yōu)選的EUDRAGIT1* Sioo為70重量％的甲基丙烯酸甲酯(mma)與30重量％的甲基丙烯酸的共聚物。[0188]作為芯或殼聚合物的EUDRAGIT.ne/nm型共聚物
[0189]EUDRAGIT? ne/nm型共聚物是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至so重量％的甲基丙烯酸甲酯和O至低于5重量％、優(yōu)選O至2或0.05至I重量％的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸聚合而成的共聚物(MJDMGIT* NE30D或EUDRAGIT?5 mood型)。優(yōu)選的共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單元組成(EUDRAGIT? NE30D和EUDRAGIT? NM30D為含30重量％的共聚物的分散液，其中共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單元組成。)
[0190]作為芯或殼聚合物的EUDRAGIT^ FS型共聚物
[0191]EU01AGIT? FS型共聚物由?ο至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物(EUDRAGIT.FS型)。優(yōu)選的BUDMGIT? FS為25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯與10重量％
的甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT* FS30D為包含30 Mfi% WEUDIAGIT? FS的分散
液。)。
[0192]作為芯聚合物的甲基丙烯酸丁酯均聚物
[0193]甲基丙烯酸正丁酯均聚物是由100重量％丙烯酸正丁酯(n-BMA)聚合而成的聚合物。
[0194]表1:可能的芯/殼組合
[0195]
【權(quán)利要求】
1.適用于藥物或營養(yǎng)制品劑型包衣的包衣組合物，包含含一種或多種藥物或營養(yǎng)活性成分的芯，其中包衣組合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法獲得的腸溶芯/殼聚合物組合物，其中芯/殼聚合物組合物的芯由水不溶性、非交聯(lián)聚合物或共聚物形成，或者芯/殼聚合物組合物的殼由陰離子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的包衣組合物，其中它包含最高80重量％的藥物或營養(yǎng)制品賦形劑，選自抗氧化劑、增亮劑、粘合劑、矯味劑、流動(dòng)助劑、香料、助流劑、促滲劑、色素、增塑劑、聚合物、致孔劑或穩(wěn)定劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的包衣組合物，其中它以具有固體含量為I至60重量％的含水分散液的固相形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物，其中它以干粉或顆粒的形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物，其中水不溶性聚合物或共聚物選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或者聚乙烯聚合物或共聚物或者纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物，其中陰離子型聚合物或共聚物選自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或者聚乙烯聚合物或共聚物或者纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物，其中包衣組合物包含一種或多種藥物或營養(yǎng)活性成分。
8.一種抗胃酸藥物或營養(yǎng)制品劑型，包含含藥物或營養(yǎng)活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣層，其中抗胃酸包衣層由權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物獲得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的抗胃酸藥物或營養(yǎng)制品，其中藥物或營養(yǎng)活性成分在體外條件下于pHl.2在根據(jù)USP的介質(zhì)中 在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時(shí)之后釋放不超過10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的抗胃酸藥物或營養(yǎng)組合物，其中藥物或營養(yǎng)活性成分在體外條件下于PH6.8或pH7.2在根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中45分鐘之后釋放至少50%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包衣組合物用于含藥物或營養(yǎng)活性成分的芯的包衣的用途，其中所得到的藥物或營養(yǎng)制品劑型顯示藥物或營養(yǎng)活性成分在體外條件下于pHl.2在根據(jù)USP的介質(zhì)中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情況下2小時(shí)之后釋放不超過10%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或6的包衣組合物作為粘合包衣內(nèi)的藥物或營養(yǎng)活性成分的粘合劑或作為藥物或營養(yǎng)制品劑型的芯內(nèi)的基質(zhì)形成劑的用途。
13.如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)定義的芯/殼聚合物組合物，用作藥物或營養(yǎng)制品劑型中的包衣或粘合劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的芯/殼聚合物組合物，其中芯的重量為總組合物重量的10至95%。
【文檔編號(hào)】C08F265/06GK103608001SQ201180071693
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月17日
【發(fā)明者】K·諾倫伯格, J·H·沙特卡, R·魯伯特, F·赫爾姆斯, M·阿斯穆斯, C·梅爾, T·達(dá)辛格, T·里爾梅爾 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限公司