專(zhuān)利名稱(chēng)：固體復(fù)合藥物劑型的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)固體復(fù)合藥物劑型的方法以及由此獲得的復(fù)合藥物劑型，所述的藥物劑型具有至少兩相并以至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主。
用于生產(chǎn)固體藥物劑型(特別是片劑)的傳統(tǒng)方法是間斷進(jìn)行的且包括多個(gè)步驟。其中一般使用的原料包括藥物顆粒。顆粒和固體藥物劑型的生產(chǎn)費(fèi)時(shí)且昂貴。當(dāng)為在一種藥物劑型中包含不同的活性組分或?yàn)閷?shí)現(xiàn)不同的釋放特性而生產(chǎn)復(fù)合產(chǎn)品時(shí)，這種情況特別突出。
目前已公知用于生產(chǎn)固體藥物劑型的很簡(jiǎn)單的連續(xù)方法，且該方法要求擠壓一種含有活性組分的聚合粘合劑的不含溶劑的熔化物，并將這種壓出物形成所要求的藥物劑型(例如在一種帶有模塑輥的壓延機(jī)中)，參見(jiàn)EP-A-240904，EP-A-240906，EP-A-337256和EP-A-358105。然而，這種方法不可能在一種藥物劑型中復(fù)合兩種相互不能共存的活性組分或?qū)崿F(xiàn)不同釋放的特性。
DE-A-4446468.4描述了使用一種帶有模塑輥的壓延機(jī)生產(chǎn)由含活性組分的聚合物熔化物包衣的片劑，其中將兩層包衣材料間含有活性組分的聚合物熔化物摻入模塑輥。這種方法確實(shí)能使在層中提供另一種活性組分并提供例如包腸溶衣的片劑成為可能。然而，對(duì)層中活性組分的性質(zhì)和量的范圍的限定很窄，使得用這種方式生產(chǎn)的片劑不能廣泛適用。
DE 19539361.9(不是在先公開(kāi))描述了至少兩種聚合物熔化物(其中至少一種含有活性組分)的共同擠壓，根據(jù)共同擠壓的壓出板的不同而得到由至少兩種連續(xù)層或至少兩種同軸層(心層/殼層)組成的片劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于生產(chǎn)固體復(fù)合藥物劑型的方法，該方法是簡(jiǎn)單而普遍適用的并使得生產(chǎn)各種這類(lèi)復(fù)合藥物劑型成為可能。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)將至少一種固體產(chǎn)品混入穩(wěn)定的塑性組合物時(shí)，在由聚合粘合劑熔化物模塑藥物劑型過(guò)程中可以實(shí)現(xiàn)這一目的，該熔化物和/或產(chǎn)品含有至少一種活性組分。
本發(fā)明由此涉及一種用于生產(chǎn)固體復(fù)合藥物劑型的方法，所述的固體復(fù)合藥物劑型具有至少兩相并以至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主，該方法包括將聚合粘合劑(粘合劑A)的熔化物與或不與至少一種活性組分進(jìn)行模塑，并在模塑步驟過(guò)程中將至少一種固體產(chǎn)品摻入穩(wěn)定的塑性組合物，該固體產(chǎn)品可以含有至少一種活性組分。
為了生產(chǎn)這種熔化物，必須將組分(即至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑(粘合劑A))與或不與至少一種藥物活性組分和與或不與常規(guī)的添加劑進(jìn)行混合，且為了將它們?nèi)鄢伤苄曰旌衔?，上述步驟優(yōu)選在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行?？梢詫⑦@種方法的步驟按一種公知的方式、例如如EP-A-240904，EP-A-337256和EP-A-358105所述來(lái)進(jìn)行。將這些公開(kāi)文本的內(nèi)容引入本文作為參考。
可以將成分首先混合，然后熔化并勻化。然而，已經(jīng)證明優(yōu)選(特別是在使用敏感的活性組分時(shí))首先熔化聚合粘合劑且其中適于將它與常規(guī)的藥物添加劑混合，其中適于交替操作諸如攪拌容器，攪拌器，固體混合器等這樣的設(shè)備，然后在劇烈混合器中將它們?cè)谒苄韵鄡?nèi)的敏感活性組分中混合(勻化)很少的保留時(shí)間。活性組分可以以固體形式或作為溶液或分散體使用。
熔化和混合是在通常用于這些目的的設(shè)備中進(jìn)行的。特別合適的是擠壓機(jī)或帶有攪拌器的可加熱容器，例如捏合機(jī)(諸如下述的類(lèi)型)。
可以使用的混合設(shè)備也是在混合塑料技術(shù)中使用的。例如，合適類(lèi)型的設(shè)備如“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中所述。特別合適的混合設(shè)備包括擠壓機(jī)和動(dòng)態(tài)和靜態(tài)混合器，和攪拌容器，帶有模板裝置的單軸攪拌器，特別是漿糊混合器，多軸攪拌器，特別是PDSM混合器，固體混合器和(優(yōu)選)混合器/捏合機(jī)反應(yīng)器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-kneter)，槽混合器和密閉式混合器或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如由IKA提供的Dispax)。
在有敏感性活性組分的情況下，優(yōu)選首先將聚合粘合劑在擠壓機(jī)中熔化，然后將活性組分在混合器/捏合機(jī)反應(yīng)器中混合。另一方面，由于敏感性活性組分較少，所以可以將轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)用于劇烈分散活性組分。
按照一種常規(guī)的方式向混合設(shè)備連續(xù)或間斷地裝料，這取決于設(shè)備自身的設(shè)計(jì)。將粉狀成分按自由進(jìn)料、例如通過(guò)進(jìn)料器的方式摻入。可以將塑性組合物直接從擠壓機(jī)中或通過(guò)一種齒輪泵裝入，如果粘度和壓力高，這種設(shè)備是特別有利的?？梢杂靡环N合適的泵裝置來(lái)計(jì)量液體介質(zhì)。
通過(guò)將粘合劑與或不與活性組分和與或不與添加劑混合和熔化而得到的混合物在糊狀至粘狀(塑性)間變化并由此是可擠壓的。粘合劑應(yīng)優(yōu)選在藥理介質(zhì)中是可溶的或可膨脹的。合適的粘合劑實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物，特別是乙烯基乙酸酯，乙烯基乙酸酯與巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(異丁烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯和聚異丁烯酸酯(丙烯酸乳狀液類(lèi))，異丁烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纖維素酯，纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基乙基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素，特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和甘露聚糖，特別是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(根據(jù)H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)58-64和71-74)范圍在10-100，優(yōu)選12-70，特別優(yōu)選12-35，且對(duì)于PVP來(lái)說(shuō)，小于17，特別優(yōu)選20-35。
也能夠使用生物降解的聚合物，諸如多羥基鏈烷酸酯，例如多羥基丁酸，聚乳酸，聚氨基酸，例如聚賴(lài)氨酸，聚天冬酰胺，聚二噁烷和多肽。
優(yōu)選的聚合粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物，聚(丙烯酸羥烷基酯)，聚(異丁烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酸酯，聚異丁烯酸酯，烷基纖維素和羥烷基纖維素。
在50-180℃的范圍內(nèi)，聚合粘合劑必須在所有成分的完整混合物中軟化或熔化，優(yōu)選60-130℃。由此，該混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須低于180℃，優(yōu)選低于130℃。如果必要，用常規(guī)的藥理學(xué)上可接受的增塑輔助劑可以將其降低。增塑劑的量不超過(guò)粘合劑和增塑劑總重量的30％，以便生產(chǎn)表現(xiàn)出無(wú)冷流的可穩(wěn)定儲(chǔ)存的藥物劑型。然而，該混合物優(yōu)選不含有增塑劑。
這類(lèi)增塑劑的實(shí)例是長(zhǎng)鏈的醇類(lèi)，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇類(lèi)，諸如季戊四醇，己醇類(lèi)，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二/丙二醇，硅氧烷類(lèi)，芳香羧酸酯類(lèi)(例如鄰苯二甲酸二烴酯，苯三酸酯，苯甲酸酯，對(duì)苯二酸酯)或脂肪二羧酸酯類(lèi)(例如己二酸二烴酯，癸二酸酯，壬二酸酯，檸檬酸和酒石酸酯)，脂肪酸酯類(lèi)，諸如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基硫代琥珀酸鈉。增塑劑的濃度一般占混合物總重量的0.5-15％，優(yōu)選0.5-5％。
常規(guī)的藥物輔助劑(總量可達(dá)聚合物重量的100％)是例如補(bǔ)充劑或填充劑，諸如硅酸鹽類(lèi)或硅藻土；氧化鎂，氧化鋁，二氧化鈦，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，滑石，蔗糖，乳糖，谷類(lèi)或玉米淀粉，馬鈴薯粉，聚乙烯醇，它們的濃度特別為混合物總重量的0.02-50％，優(yōu)選0.20-20％；潤(rùn)滑劑和防粘劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸鋁和硬脂酸鈣，滑石和硅氧烷，以及動(dòng)物或植物油脂，特別是氫化的形式和室溫下是固體的物質(zhì)。這些油脂優(yōu)選具有大于或等于50℃的熔點(diǎn)。優(yōu)選的是C12，C14，C16，和C18脂肪酸的甘油三酯。也能夠使用諸如巴西棕櫚蠟這樣的蠟。這些油脂和蠟可以有利地單獨(dú)或與單和/或二脂酰甘油脂或磷脂、特別是卵磷脂混合。單和二脂酰甘油脂優(yōu)選來(lái)源于上述類(lèi)型的脂肪酸。潤(rùn)滑劑和隔離劑的總量?jī)?yōu)選為每層組合物總重量的0.1-5％；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如一種高度分散的硅膠，它的量為混合物總重量的0.1-5％；染料，諸如偶氮染料，有機(jī)或無(wú)機(jī)色素或天然來(lái)源的染料，優(yōu)選的是無(wú)機(jī)色素，其濃度為混合物總重量的0.001-10％，優(yōu)選0.5-3％；穩(wěn)定劑，諸如抗氧化劑，抗光劑，氫過(guò)氧化物粉碎劑，自由基清除劑，抗微生物浸蝕的穩(wěn)定劑。
也能夠加入潤(rùn)濕劑，防腐劑，崩解劑，吸附劑，脫模劑和推進(jìn)劑(參看，例如H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1978)。
用于本發(fā)明目的的輔助劑也指生產(chǎn)含有藥物活性組分的固體溶液的物質(zhì)。這些輔助劑的實(shí)例是季戊四醇和四乙酸季戊四醇酯，聚合物，諸如聚氧化乙烯和聚環(huán)氧丙烷以及它們的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，磷脂，諸如卵磷脂，乙烯吡咯烷酮的高和嵌段共聚物，表面活性劑，諸如硬脂酸-40-聚氧乙烯酯，和檸檬和琥珀酸，膽汁酸，甾醇以及如(例如)由J.L.Ford在Pharm.ActaHelv.61(1986)69-88中所述的其它物質(zhì)。
還將藥物輔助劑看作是添加用來(lái)控制活性組分溶解性的堿和酸(參見(jiàn)，例如K.Thoma等，Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
對(duì)于輔助劑的適應(yīng)性來(lái)說(shuō)，唯一的先決條件是足夠的熱穩(wěn)定性。
按照一種常規(guī)的方式同樣進(jìn)行塑性混合物的擠壓。擠壓優(yōu)選借助于一種帶有兩個(gè)模塑輥的壓延機(jī)進(jìn)行，其中的模塑輥與表面沿線(xiàn)接觸并反向旋轉(zhuǎn)。模塑輥在其表面上具有符合所需藥物劑型一半形狀的凹槽。通過(guò)將一個(gè)輥上的一個(gè)凹槽中的片劑組合物與另一個(gè)輥上的反向凹槽中的片劑組合物壓合而在兩個(gè)輥的接觸面中形成藥物劑型。
凹槽和由此產(chǎn)生的藥物劑型的形狀基本上可以根據(jù)要求來(lái)選擇。特別有利的凹槽具有伸長(zhǎng)和橢圓的部分，以便得到長(zhǎng)橢圓形的片劑或透鏡狀的片劑。還能夠使一個(gè)模塑輥上的凹槽與另一個(gè)模塑輥上的凹槽不同。此外，可以為帶有凹槽的一個(gè)模塑輥裝配一種光澤輥。此外，已經(jīng)有利地證明了在某些情況下用脫模劑覆蓋凹槽以便促進(jìn)藥物劑型與模塑輥分離。合適的脫模劑實(shí)例是硅氧烷樹(shù)脂，硬脂酸，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂，石蠟，鯨蠟醇或卵磷脂。
模塑輥可以是可加熱或可冷卻的，且優(yōu)選至少將模塑輥冷卻，該模塑輥凹槽中摻入了含有活性組分的粘合劑(B)的熔化物(參見(jiàn)下文)。
按照常規(guī)方式將熔化物裝入模塑輥，而優(yōu)選以壓制好的股或壓制好的條。
在擠壓過(guò)程中，將可以含有至少一種活性組分的至少一種固體產(chǎn)品混入穩(wěn)定的塑性組合物中。如果聚合粘合劑的熔化物含有活性組分，那么它可以是相同或不同的活性組分。這導(dǎo)致(冷卻后)固體復(fù)合藥物劑型由至少兩相組成，第一相包括帶有或不帶有至少一種藥物活性組分和帶有或不帶有藥物添加劑的聚合粘合劑(A)?？梢詫⒂晒腆w產(chǎn)品形成的第二相按照部分其部分表面遺留可見(jiàn)物的方式摻入第一相(即藥物劑型不具有心/殼結(jié)構(gòu))。然而，還可以將它完全混入第一相。
合適的固體產(chǎn)品是任意的固體藥物劑型，條件是它不能均勻地與第一相“熔合”但能夠形成其自身相。合適的固體產(chǎn)品實(shí)例是片劑，含活性組分、固化的活性組分熔化物、藥丸、顆?；蚧钚越M分結(jié)晶的藥理學(xué)上可接受聚合粘合劑(B)的固化熔化物，它們均在常規(guī)的載體中含有活性組分，所述的載體諸如烷基纖維素，例如甲基或乙基纖維素，羥烷基纖維素，例如羥乙基或羥丙基纖維素，淀粉，乳酸，糖，諸如乳糖，山梨醇，異麥芽糖(isomalt)，磷酸氫鈣等。可以將固體產(chǎn)品不進(jìn)行包衣或按照常規(guī)的方式進(jìn)行包衣，例如，使用下文所述的薄膜包衣材料。
將常規(guī)的片劑或薄膜包衣的片劑優(yōu)選用作固體產(chǎn)品。
特別優(yōu)選的情況是使含有活性組分的聚合粘合劑(B)熔化物或活性組分熔化物在模塑輥的凹槽中固化。對(duì)于這一目的來(lái)說(shuō)，將熔化物按照所需的量摻入并以低粘度的形式混入至少一個(gè)模塑輥的凹槽中。例如通過(guò)向模塑輥上吹冷卻的氣體或通過(guò)將它冷卻而使熔化物在那里固化。然后，在擠壓過(guò)程中，將部分固化的熔化物混入含有活性組分的聚合粘合劑(A)的穩(wěn)定塑性熔化物中。
用于本發(fā)明目的的藥物活性組分指的是具有藥物作用和最小副作用的所有物質(zhì)，只要它們?cè)诓僮鳁l件下進(jìn)行的是可以忽略的分解。每劑量單位活性組分的量和濃度可以在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于釋放的活性和速率。唯一的條件是它們有能力達(dá)到所需的效果。因此，活性組分的濃度可以是0.001-95，優(yōu)選20-80，特別優(yōu)選30-70，均按重量百分比計(jì)。也能使用活性組分的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的活性組分還可以是維生素和礦物，以及作物治療劑和殺蟲(chóng)劑。維生素包括A族，B族的維生素，指的不僅是B1，B2，B6和B12以及煙酸和煙酰胺，而且是具有維生素B特性的化合物，諸如腺嘌呤，膽堿，泛酸，生物素，腺苷酸，葉酸，乳清酸，潘氨酸，肉堿，對(duì)氨基苯甲酸，肌醇和硫辛酸；和維生素C，D族，E族，F(xiàn)族，H族，I和J族，K族和P族的維生素。用于本發(fā)明目的的活性組分還包括治療肽和疫苗。
根據(jù)本發(fā)明，這種方法適用于例如加工下列活性組分及其藥理學(xué)上的活性鹽醋丁洛爾，乙酰半胱氨酸，乙酰水楊酸，阿昔洛韋，阿普唑侖，阿法骨化醇，尿囊素，別嘌醇，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，甘氨酸，胺碘酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨芐西林，抗壞血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛爾，倍氯米松，芐絲肼，鹽酸苯扎銨(benzalkonium hydrochloride)，苯佐卡因，苯甲酸，倍他米松，苯扎貝特，生物素，比哌立登，比索洛爾，溴西泮，溴己新，溴隱亭，布地奈德，丁苯羥酸，丁咯地爾，丁螺環(huán)酮，咖啡因，樟腦，卡托普利，卡馬西平，卡比多巴，卡鉑，頭孢克洛(cefachlor)，頭孢氨芐，頭孢羥氨芐，頭孢唑林，頭孢克肟，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢呋辛(cefuroxim)，司來(lái)吉蘭，氯霉素，氯己定，氯非尼拉敏，氯噻酮，膽堿，環(huán)孢菌素，西司他丁，甲氰咪胍(cimetidine)，環(huán)丙氟哌酸，西沙必利，順鉑，克紅霉素，克拉維酸，氯米帕明，氯硝西泮，可樂(lè)定，克霉唑，可待因，考來(lái)烯胺，色甘酸，維生素B12，環(huán)丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，右美沙芬，右丙氧芬(dextropropoxiphen)，地西泮，雙氯芬酸，地高辛，雙氫可待因，雙氫麥角胺，二氫麥角堿，地爾硫，苯海拉明，雙嘧達(dá)莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，多西環(huán)素，依那普利，麻黃堿，腎上腺素，維生素D2，麥角胺，紅霉素，雌二醇，炔雌醇，依托泊甙，藍(lán)桉樹(shù)，法莫替丁，非洛地平，非諾貝特，非諾特羅，芬太尼，黃素單核苷酸(flavinemononucleotide)，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，呋塞米，加洛帕米，吉非貝齊，慶大霉素，銀杏，格列本脲，格列吡嗪，氯氮平，光果甘草，灰黃霉素，俞創(chuàng)甘油醚，氟哌啶醇，肝素，玻璃糖醛酸，氫氯噻嗪，氫可酮，氫化可的松，氫嗎啡酮，異丙托氫氧化銨(ipratropium hydroxide)，布洛芬，亞胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，異維A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮洛酸，拉貝洛爾，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔諾孕酮，左甲狀腺素，利多卡因，脂肪酶，米帕明，賴(lài)諾普利，洛哌丁胺，勞拉西泮，洛伐他汀，甲羥孕酮，薄荷腦，甲氨喋呤，甲基多巴，甲潑尼龍，甲氧氯普胺，美托洛爾，咪康唑，咪達(dá)唑侖，米諾環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，嗎啡，多種維生素混合物和復(fù)合物以及天然鹽，N-甲麻黃堿，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麥角林，煙酰胺，煙堿，煙酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼唑替丁，炔諾酮，諾氟沙星，炔諾孕酮，去甲替林，制霉菌素，氧氟沙星，奧美拉唑，奧丹亞龍，胰酶，泛醇，泛酸，對(duì)乙酰氨基酚，青霉素，青霉素類(lèi)，苯巴比妥，己酮可可堿，青霉素V，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，吡羅昔康，多粘菌素B，聚維酮碘，普伐他泮，普拉西泮，哌唑嗪，潑尼松龍，潑尼松，溴隱亭，普羅帕酮，普萘洛爾，丙羥茶堿，偽麻黃堿，維生素B6，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，維生素A，維生素B2，利福平，蘆丁，糖精，沙丁胺醇，沙卡托寧，水楊酸，西伐司丁，生長(zhǎng)激素，索他洛爾，螺內(nèi)酯，硫糖鋁，舒巴坦，硫胺噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫西芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四環(huán)素，茶堿，維生素B1，噻氯匹定，噻嗎洛爾，氨甲環(huán)酸，維A酸，曲安奈德，氨苯喋啶，甲氧芐啶，曲克蘆丁，尿嘧啶，丙戊酸，萬(wàn)古霉素，維拉帕米，維生素E，亞葉酸，齊多夫定。
優(yōu)選的活性組分是布洛芬(如外消旋物，對(duì)映體或濃縮對(duì)映體)，酮洛芬，氟比洛芬，乙酰水楊酸，維拉帕米，對(duì)乙酰氨基酚，硝苯地平，卡托普利，奧美拉唑，雷尼替丁，曲馬朵，環(huán)孢菌素，群多普利和治療肽。
在特殊情況下可以形成固體溶液。名詞“固體溶液”對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的，例如來(lái)自本文開(kāi)始引用的文獻(xiàn)。在聚合物內(nèi)的藥物活性組分的固體溶液中，活性組分以分子分散體的形式存在于聚合物中。
具有至少兩相并可以通過(guò)本發(fā)明方法制備的固體復(fù)合藥物劑型是(特別是)片劑，優(yōu)選長(zhǎng)橢圓形片，包衣片，錠劑和顆粒。最終也可以按照一種常規(guī)的方式用控制活性組分釋放或掩蔽味道的薄膜衣為所得的藥物劑型包衣。用于這類(lèi)包衣材料的合適材料是聚丙烯酰胺，諸如丙烯酸乳狀液類(lèi)，纖維素酯，諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，和纖維素醚，諸如乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明，這種方法使得生產(chǎn)復(fù)合藥物劑型成為可能，所述的復(fù)合藥物劑型可以在特別是粘合劑(A)的固化熔化物或固體產(chǎn)品或兩者中含有一種或多種活性組分。此外，通過(guò)選擇合適的粘合劑能夠按照所需的方式改變活性組分的釋放特性。另外，能夠?qū)⒉荒芄泊娴幕钚越M分相互結(jié)合。例如，能夠生產(chǎn)具有恒定釋放(IR)內(nèi)含物特性的持續(xù)釋放(SR)片劑。這些具有的有利結(jié)構(gòu)使得固體產(chǎn)品形成IR內(nèi)含物。用于這一目的的特別合適的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，和糖，諸如乳糖，山梨醇或異麥芽糖(isomalt)。持續(xù)釋放的內(nèi)含物含有上述纖維素衍生物特別作為粘合劑。另外，能夠生產(chǎn)SR/SR或IR/IR復(fù)合物。將相應(yīng)的研究用于帶有兩種或多種活性組分的復(fù)合藥物劑型。
下列實(shí)施例用來(lái)解釋本發(fā)明而不用來(lái)限定它。
借助下面的附

圖1和2來(lái)具體解釋本發(fā)明復(fù)合藥物劑型的生產(chǎn)，其中附圖1表示使用兩個(gè)模塑輥的生產(chǎn)方法的簡(jiǎn)圖。
附圖2表示經(jīng)過(guò)由附圖1所示方法獲得的本發(fā)明復(fù)合片劑的縱向截面。
附圖1中概括地圖解了借助于兩個(gè)模塑輥1，2的擠壓方法。模塑輥1，2反向旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)方向由箭頭指示。將來(lái)自擠壓機(jī)并由含活性組分的聚合粘合劑組成的股3插入兩個(gè)模塑輥1，2間的箭頭方向。股3處于塑性狀態(tài)。同時(shí)，將所需量的含活性組分的聚合粘合劑(B)熔化物從計(jì)量站4裝入模塑輥1中的凹槽。將模塑輥1冷卻，使得塑性熔化物立即固化。反向旋轉(zhuǎn)的模塑輥1，2的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致將片劑7在股3外沖壓，將存在于相聯(lián)凹槽中的固化熔化物5摻入每一片劑。如果必要，隨后將片劑冷卻，且如果需要，將片劑包薄膜衣。
實(shí)施例1具有恒定釋放內(nèi)含物的持續(xù)釋放片劑的生產(chǎn)將Klucel EF(羥丙基纖維素)，Methocel K4M(同時(shí)含有乙基，羥乙基，羥丙基或羧甲基醚基團(tuán)的甲基纖維素和甲基纖維素衍生物)，卵磷脂和鹽酸維拉帕米混合并按照所得熔化物具有下列組合物的量在擠壓機(jī)中熔化鹽酸維拉帕米 48％Klucel EF 31.5％Methocel K4M 17.5％卵磷脂3％在下列條件下，混合，熔化和擠壓在一種擠壓機(jī)中進(jìn)行截面1 截面2 截面3 截面4前部溫度80℃ 100℃ 110℃ 110℃ 115℃對(duì)于IR內(nèi)含物來(lái)說(shuō)，將鹽酸維拉帕米溶于或分散在異麥芽糖(isomalt)或科利當(dāng)(聚乙烯吡咯烷酮)或其混合物中。
將這種溶液或分散體按照50mg的量從計(jì)量站裝入模塑輥的凹槽中，參看附圖的上述說(shuō)明。同時(shí)，借助于如上所述的模塑輥將從用于SR內(nèi)含物的擠壓機(jī)中引出的股進(jìn)行壓出，從而獲得附圖2中所示類(lèi)型的長(zhǎng)橢圓形片劑。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1中所示的方法而將下列組合物的常規(guī)IR片劑用作IR內(nèi)含物HCl維拉帕米 40％Ludipress1)59％硬脂酸鎂 1％1)乳糖一水合物 43％科利當(dāng)CC 3.5％科利當(dāng)30 3.5％在使用下列組合物的顆粒作為IR內(nèi)含物時(shí)獲得了相應(yīng)的片劑對(duì)乙酰氨基酚72％異麥芽糖(lsomalt) 17.25％科利當(dāng)K30 4％SDS(十二烷基硫酸鈉)0.75％Prinojel(羧甲基淀粉鈉) 5％氫化蓖麻油 1％259/hz/bw
權(quán)利要求
1.一種用于生產(chǎn)固體藥物復(fù)合劑型的方法，所述的劑型具有至少兩相并以至少一種藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑和至少一種藥物活性組分為主，該方法包括將不含或含有至少一種活性組分的聚合粘合劑(粘合劑A)的熔化物進(jìn)行模塑，并在模塑步驟過(guò)程中將至少一種固體產(chǎn)品摻入穩(wěn)定的塑性組合物，所述的固體產(chǎn)品可以含有至少一種活性組分。
2.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所用的固體產(chǎn)品是含有活性組分、一種固化的活性組分熔化物、一種片劑、藥丸、顆粒或活性組分結(jié)晶的藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑(粘合劑B)的固化熔化物。
3.一種如權(quán)利要求2所述的方法，其中用作粘合劑(B)的是烷基纖維素，羥烷基纖維素，羧烷基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
4.一種如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中熔化物的模塑通過(guò)在帶有模塑輥的一種壓延機(jī)中擠壓和定型來(lái)進(jìn)行，所述的模塑輥反向旋轉(zhuǎn)且在其表面具有凹槽以便容納并使熔化物成型。
5.一種如權(quán)利要求4所述的方法，其中將固體產(chǎn)品摻入一種模塑輥的凹槽。
6.一種如權(quán)利要求5所述的方法，其中將含有活性組分或活性組分熔化物的聚合粘合劑(B)熔化物摻入一種模塑輥的凹槽，并使該熔化物固化。
7.一種如權(quán)利要求4-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中帶有凹槽的模塑輥裝配有一種光澤輥。
8.一種固體藥物劑型，具有至少兩相且包括至少一種固化熔化物形式的藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑(粘合劑A)的第一相和作為第二相混入的含有至少一種活性組分的固體產(chǎn)品，所述的固化熔化物可任意包括至少一種藥物活性組分。
9.一種如權(quán)利要求8所述的復(fù)合藥物劑型，其中固體產(chǎn)品是一種含有活性組分、固化的活性組分熔化物、片劑、藥丸、顆?；蚧钚越M分結(jié)晶的藥理學(xué)上可接受的聚合粘合劑(粘合劑B)的固化熔化物。
10.一種如權(quán)利要求9所述的復(fù)合藥物劑型，其中粘合劑(B)是烷基纖維素，羥烷基纖維素，羧烷基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮與乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
11.一種如權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)中所述的片劑形式的復(fù)合藥物劑型。
全文摘要
一種用于生產(chǎn)具有至少兩相的固體復(fù)合片劑的方法,包括將不含或含有至少一種活性組分的聚合粘合劑的熔化物進(jìn)行模塑,其上至少有一種固體產(chǎn)品,該固體產(chǎn)品可以含有一種在模塑步驟過(guò)程中摻入穩(wěn)定的塑性組合物中的活性組分。
文檔編號(hào)B30B11/16GK1196929SQ9810784
公開(kāi)日1998年10月28日 申請(qǐng)日期1998年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月12日
發(fā)明者J·澤德勒爾, J·羅森堡, A·克萊克, J·布雷滕巴赫, W·邁爾 申請(qǐng)人:Basf公司