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包含阿曲生坦的穩(wěn)定化藥物劑型的制作方法

文檔序號:9755973閱讀:833來源:國知局
包含阿曲生坦的穩(wěn)定化藥物劑型的制作方法
【專利說明】包含阿曲生坦的穩(wěn)定化藥物劑型
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2013年7月8日提交的美國臨時申請No. 61/843,799的優(yōu)先權(quán),其全文并入 本文作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本公開設(shè)及:(a)包含阿曲生坦或其可藥用鹽和任選另一治療劑的穩(wěn)定化藥物劑 型;(b)使用運樣的藥物劑型治療腎病、慢性腎病和/或其它病況的方法;(C)包含運樣的 藥物劑型和任選含另一治療劑的第二藥物劑型的藥盒;(d)制備運樣的藥物劑型的方法; 和(e)通過運樣的方法制成的藥物劑型。
[0003] 發(fā)明背景 阿曲生坦是內(nèi)皮素 A(ETa)受體的強效和選擇性的括抗劑。其之前在用于治療前列腺癌 的臨床試驗中W2.5毫克至至少95毫克的日劑量評估。目前在用于治療與II型糖尿病相關(guān) 的慢性腎病的臨床試驗中評估阿曲生坦的較低日劑量。盡管運些臨床試驗中最近使用的專 利阿曲生坦藥物劑型適合運些臨床試驗,但它們沒有表現(xiàn)出商業(yè)藥品所需的更長期穩(wěn)定性 狀況。因此,需要符合規(guī)章要求并適合商業(yè)應(yīng)用的具有改進的穩(wěn)定性狀況的阿曲生坦藥物 劑型。
[0004] 發(fā)明概述 本公開設(shè)及穩(wěn)定固體藥物劑型,其包含: (a) 大約0.25毫克至大約1.25毫克的阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽;其中阿曲生坦 或其可藥用鹽在所述劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.05重量%至大約2.0 重量%; (b) 可藥用抗氧化劑;其中所述抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約 10:1至大約1:10;和 (C)可藥用稀釋劑; 其中在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中 的阿曲生坦降解小于不含所述抗氧化劑的其它方面相同的劑型中的阿曲生坦降解。
[000引一方面,本公開設(shè)及穩(wěn)定固體藥物劑型,其包含: (a) 大約0.25毫克至大約1.25毫克的阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽;其中阿曲生坦 或其可藥用鹽在所述劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.05重量%至大約2.0 重量%; (b) 心半脫氨酸或其可藥用鹽或醋;其中k半脫氨酸或其可藥用鹽或醋與阿曲生坦或 其可藥用鹽的摩爾比為大約10:1至大約1:10;和 (C)可藥用稀釋劑; 其中在將所述劑型在大約40°c和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中 的阿曲生坦降解小于不含k半脫氨酸或其可藥用鹽或醋的其它方面相同的劑型中的阿曲 生坦降解。
[0006] 另一方面,本公開設(shè)及穩(wěn)定固體藥物劑型,其包含: (a) 大約0.25毫克至大約1.25毫克的阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽;其中阿曲生坦 或其可藥用鹽在所述劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.05重量%至大約2.0 重量%; (b) 選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素的可藥用聚合粘合 劑;其中W阿曲生坦游離堿當量計所述粘合劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的重量/重量比為 大約2:1至大約25:1;和 (C)可藥用稀釋劑; 其中在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中 的阿曲生坦降解小于不含所述聚合粘合劑的其它方面相同的劑型中的阿曲生坦降解。
[0007] 另一方面,本公開設(shè)及穩(wěn)定固體藥物劑型,其包含: (a) 大約0.25毫克至大約1.25毫克的阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽;其中阿曲生坦 或其可藥用鹽在所述劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.05重量%至大約2.0 重量%; (b) 心半脫氨酸或其可藥用鹽或醋;其中k半脫氨酸或其可藥用鹽或醋與阿曲生坦或 其可藥用鹽的摩爾比為大約10:1至大約1:10; (C)選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素的可藥用聚合粘合 劑;其中W阿曲生坦游離堿當量計所述粘合劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的重量/重量比為 大約2:1至大約25:1;和 (d)可藥用稀釋劑; 其中在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中 的阿曲生坦降解小于不含k半脫氨酸或其可藥用鹽或醋和所述聚合粘合劑的其它方面相 同的劑型中的阿曲生坦降解。
[0008] 另一方面,本公開設(shè)及治療患有或易患腎病的人類對象的腎病的方法,其包括每 天一次給予所述對象如上所述的包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固體藥物劑型。
[0009] 另一方面,本公開設(shè)及治療患有或易患慢性腎病的人類對象的慢性腎病的方法, 其包括每天一次給予所述對象如上所述的包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固體藥物劑 型。
[0010] 另一方面,本公開設(shè)及降低患有或易患慢性腎病的人類對象的尿白蛋白/肌酢比 值的方法,其包括每天一次給予所述對象如上所述的包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固 體藥物劑型。
[0011] 另一方面,本公開設(shè)及治療方法,其包括包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固體 藥物劑型與一種或多種附加治療劑(例如腎素-血管緊張素-醒固酬系統(tǒng)的一個或多個要素 的抑制劑)聯(lián)合給藥。
[0012] 另一方面,本公開設(shè)及包含阿曲生坦或其可藥用鹽并進一步包含第二治療劑的穩(wěn) 定固體藥物劑型。
[0013] 另一方面,本公開設(shè)及包含一種或多種如上所述的包含阿曲生坦或其可藥用鹽的 穩(wěn)定固體藥物劑型的藥盒。該藥盒任選可包含一種或多種附加治療劑和/或說明書,例如使 用藥盒的說明書。
[0014] 另一方面,本公開設(shè)及包含大約0.25毫克至大約1.25毫克阿曲生坦或其可藥用鹽 的穩(wěn)定固體藥物劑型的制備方法;其中所述方法包括: (a) 將阿曲生坦或其可藥用鹽與至少一部分可藥用聚合粘合劑合并W形成第一混合 物; (b) 將第一混合物與可藥用稀釋劑滲合W形成第二混合物;和 (C)將第二混合物包囊或壓片W產(chǎn)生所述劑型。
[0015] 另一方面,本公開設(shè)及包含大約0.25毫克至大約1.25毫克阿曲生坦或其可藥用鹽 的穩(wěn)定固體藥物劑型的制備方法;其中所述方法包括: (a) 將阿曲生坦或其可藥用鹽和選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基 纖維素的可藥用聚合物合并W形成包衣混合物;和 (b) 將所述包衣混合物施加到包含可藥用稀釋劑的片忍的表面上W產(chǎn)生所述劑型。
[0016] 另一方面,本公開設(shè)及包含大約0.25毫克至大約1.25毫克阿曲生坦或其可藥用鹽 的穩(wěn)定固體藥物劑型,其中: 所述劑型包含選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素的可藥用聚 合粘合劑; 所述劑型如下制備: (a) 將至少一部分阿曲生坦或其可藥用鹽與至少一部分聚合粘合劑合并W形成第一 混合物; (b) 將第一混合物與稀釋劑滲合W形成第二混合物;和 (C)將第二混合物包囊或壓片W產(chǎn)生所述劑型;且 在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中的阿 曲生坦降解小于不含所述聚合粘合劑的其它方面相同的劑型中的阿曲生坦降解。
[0017] 另一方面,本公開設(shè)及包含大約0.25毫克至大約1.25毫克阿曲生坦或其可藥用鹽 的穩(wěn)定固體藥物劑型,其中: 所述劑型如下制備: (a) 將阿曲生坦或其可藥用鹽和選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基 纖維素的可藥用聚合物合并W形成包衣混合物;和 (b) 將所述包衣混合物施加到包含可藥用稀釋劑的片忍的表面上W產(chǎn)生所述劑型;且 在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中的阿 曲生坦降解小于不含所述聚合物的其它方面相同的劑型中的阿曲生坦降解。
[001引發(fā)明詳述 I.定義 運一節(jié)和整個公開中所用的節(jié)標題無意構(gòu)成限制。
[0019] 在列舉數(shù)值范圍時,W相同精確度明確地考慮該范圍內(nèi)的各個居間數(shù)值。例如,對 于范圍6至9,除6和9外還考慮數(shù)值7和8,對于范圍6.0-7.0,明確考慮數(shù)值6.0、6.1、6.2、 6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。^相同方式,所有列舉的比率還包括落在較寬比率 內(nèi)的所有子比率。
[0020] 除非上下文清楚地另行規(guī)定,單數(shù)形式"一"和"該"包括復數(shù)指代。
[0021] 術(shù)語"大約"通常是指本領(lǐng)域技術(shù)人員認為與所列數(shù)值等效(即具有相同功能或結(jié) 果)的數(shù)值范圍。在許多情況下,術(shù)語"大約"可包括舍入至最近有效位數(shù)的數(shù)值。
[0022] 術(shù)語"阿曲生坦"是指具有下示結(jié)構(gòu)的化合物(23,31?,45)-4-(1,3-苯并二氧雜環(huán) 戊締-5-基)-1-[2-(二下基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基川比咯燒-3-甲酸:
[0023] 本公開通篇所用的術(shù)語"阿曲生坦或其可藥用鹽"意在包括上示化合物的游離堿 形式W及該化合物的任何可藥用鹽,如鹽酸鹽。除非另有說明,在本公開中任何一次提到阿 曲生坦的量都是W阿曲生坦的游離堿當量計。例如,0.75毫克阿曲生坦是指0.75毫克游離 堿形式的阿曲生坦或等效量的阿曲生坦的鹽形式。例如在美國專利Nos. 5,731,料4; 5, 622,971;5,767,144;6,162,927;6,380,241;6,462,194;6,946,481;7,208,517;和7,365, 093中描述了制備阿曲生坦的方法。運些專利的內(nèi)容并入本申請作為參考。
[0024] 除非上下文另行要求,術(shù)語"包含"在清楚理解到它們可兼性而非排他性解釋的基 礎(chǔ)上使用,且申請人在解釋本專利(包括下述權(quán)利要求書)時意在如此解釋運些詞語中的每 一個。
[0025] 術(shù)語"可藥用"(如在"可藥用鹽"或"可藥用稀釋劑"的敘述中)是指與給藥于對象 相容的材料,例如該材料不會造成不合意的生物效應(yīng)。在巧an化ook of化armaceutical Salts: Properties, Selection, and Use'', Stahl和Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中描述了可藥用鹽的實例。在"Handbook of Pharmaceutical Excipients," Rowe等人,Ed. (Pharmaceutical Press, ?th Ed., 2012)中描述了可藥用 賦形劑的實例。
[0026] 術(shù)語"對象"是指動物。一方面,動物是哺乳動物,包括人類或非人類,優(yōu)選人類對 象。
[0027] 術(shù)語"治療"是指改善、抑制、根治病況,降低病況的嚴重程度,降低病況的發(fā)病率, 預防病況,降低病況的風險或延遲病況的發(fā)作。
[0028] 縮寫"HDPr是指高密度聚乙締。
[0029] 縮寫"HPMC'是指徑丙基甲基纖維素。
[0030] 縮寫"UACR"是指尿白蛋白/肌酢比值。 巧031] II.穩(wěn)定化固體劑型 本公開設(shè)及包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固體藥物劑型。開發(fā)此類劑型時的挑戰(zhàn) 包括該劑型所需的低阿曲生坦劑量、用于治療患者的窄治療窗、阿曲生坦在水分和許多常 見賦形劑存在下的固有化學不穩(wěn)定性和歸因于阿曲生坦的效力的安全操作要求。但是,本 公開的穩(wěn)定化固體劑型克服運些挑戰(zhàn)并允許使用更寬范圍的賦形劑(例如含金屬離子的賦 形劑,如硬脂酸儀)、包裝構(gòu)造(例如泡罩包裝)和生產(chǎn)條件(例如濕法制粒)。
[0032] 已通過從糖尿病腎病患者的最近Hb期臨床試驗中收集的數(shù)據(jù)的分析證實阿曲生 坦的低劑量和窄治療窗。運些IIb期臨床試驗評估阿曲生坦的安全性和效力W確認阿曲生 坦的全身作用(運可造成不良副作用,如水腫)和阿曲生坦的療效之間的適當平衡。臨床數(shù) 據(jù)的分析導致發(fā)現(xiàn),對于受試對象,小于大約0.25毫克的阿曲生坦日劑量通常低于治療劑 量,而大于大約1.25毫克的日劑量通常導致不良作用(特別是外周性水腫)增加,而與1.25 毫克日劑量相比沒有效力的任何進一步改進。在運種窄治療窗(每日大約0.25毫克至大約 1.25毫克)內(nèi),發(fā)現(xiàn)阿曲生坦明顯降低研究對象的殘留蛋白尿和尿白蛋白/肌酢比值。殘留 蛋白尿和尿白蛋白/肌酢比值的降低是通常與延遲終末期腎病和相關(guān)屯、血管并發(fā)癥的進展 有關(guān)的替代性終點。
[0033] 如上所述,阿曲生坦會在許多常見賦形劑存在下降解。水解,特別是酸催化的水 解,和氧化被認為是低劑量、非穩(wěn)定化固體劑型中的阿曲生坦的主要降解途徑。還相信低劑 量、非穩(wěn)定化固體劑型中的阿曲生坦的主要降解產(chǎn)物是下示二醇、化咯燒酸和N-氧化物:
[0034] 二醇和化咯燒酸據(jù)信通過酸催化的水解形成,而N-氧化物據(jù)信通過氧化機制形 成。隨著劑型或劑型的特定組分中的酸度、濕含量和金屬離子含量(如化+、Mg 2+和化2O提高, 通常加劇阿曲生坦的降解。阿曲生坦與金屬離子的不相容性據(jù)信歸因于該金屬離子催化氧 化反應(yīng)和/或與阿曲生坦形成絡(luò)合物。
[0035] 阿曲生坦的低劑量、強效性質(zhì)和化學不穩(wěn)定性進一步增加了開發(fā)該劑型的合適制 備方法的困難。合適的方法通常尤其要確保阿曲生坦在劑型制備過程中可安全處理并可W 保持劑與劑間的含量一致性。一種可能的方法是在加工過程中將阿曲生坦溶解或分散在液 體媒介物(如水)中W使空氣浮塵的生成和操作人員暴露在藥物下的相關(guān)風險最小化。在加 工過程中將阿曲生坦溶解或分散在液體媒介物中也有助于保持該劑型的合適的劑與劑間 的含量一致性。但是,阿曲生坦在水存在下的化學不穩(wěn)定性與通常與溶液態(tài)化學相關(guān)的降 低的化學穩(wěn)定性一起帶來潛在的擔憂一一使用利用液體媒介物制備阿曲生坦劑型的方法 (如包含濕法制粒步驟的方法,其中在劑型制備過程中阿曲生坦與其它賦形劑一起濕法制 粒)可能無法產(chǎn)生可接受的最終劑型。
[0036] 申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)克服運些挑戰(zhàn)的包含阿曲生坦或其可藥用鹽的穩(wěn)定固體藥物劑 型。一般而言,該劑型包含穩(wěn)定化量的抗氧化劑;穩(wěn)定化量的聚合粘合劑;或第一量的抗氧 化劑和第二量的聚合粘合劑,其中第一量和第二量一起提供穩(wěn)定化作用。一方面,該劑型包 含穩(wěn)定化量的k半脫氨酸或其可藥用鹽或醋。另一方面,該劑型包含穩(wěn)定化量的選自徑甲 基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素的聚合粘合劑。另一方面,該劑型包含穩(wěn) 定化量的徑甲基丙基纖維素。另一方面,該劑型包含第一量的心半脫氨酸或其可藥用鹽或 醋;第二量的選自徑甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素的聚合粘合劑;且 第一量和第二量一起提供穩(wěn)定化作用。另一方面,該劑型包含第一量的心半脫氨酸或其可 藥用鹽或醋;第二量的徑甲基丙基纖維素;且第一量和第二量一起提供穩(wěn)定化作用。在另一 些方面中,制備該劑型的方法包括濕法制粒步驟,其中制備包含阿曲生坦或其可藥用鹽和 聚合粘合劑的液體混合物并在濕法制粒步驟的過程中用作成粒劑。 咖別 A.包含抗氧化劑的劑型 在一個實施方案中,本公開設(shè)及一種穩(wěn)定固體藥物劑型,其包含: (a)大約0.25毫克至大約1.25毫克的阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽;其中阿曲生坦 或其可藥用鹽在所述劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.05重量%至大約2.0 重量%; (b)可藥用抗氧化劑;其中所述抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約 10:1至大約1:10;和 (C)可藥用稀釋劑; 其中在將所述劑型在大約40°C和大約75%相對濕度下儲存6個月儲存期時,所述劑型中 的阿曲生坦降解小于不含所述抗氧化劑的其它方面相同的劑型中的阿曲生坦降解。
[0038] 在一個實施方案中,該劑型在儲存期間儲存在半透容器或基本不可透容器中。一 方面,該劑型在儲存期間儲存在密封HDPE瓶或泡罩包裝中。另一方面,該劑型在儲存期間儲 存在密封皿PE瓶中。另一方面,該劑型在儲存期間儲存在泡罩包裝中。
[0039] (i)阿曲生坦 該劑型可包含阿曲生坦的游離堿、阿曲生坦的可藥用鹽或其組合。一方面,該劑型包含 阿曲生坦的游離堿。另一方面,該劑型包含阿曲生坦的可藥用鹽。另一方面,該劑型包含阿 曲生坦的鹽酸鹽。
[0040] 在一個實施方案中,阿曲生坦或其可藥用鹽在該劑型中的重量%為^阿曲生坦游 離堿當量計大約0.1重量%至大約2.0重量%。一方面,阿曲生坦或其可藥用鹽在該劑型中的 重量%為W阿曲生坦游離堿當量計大約0.2重量%至大約1.0重量%。另一方面,阿曲生坦或其 可藥用鹽在該劑型中的重量%為^阿曲生坦游離堿當量計大約0.3重量%至大約0.8重量%。 另一方面,阿曲生坦或其可藥用鹽在該劑型中的重量%為W阿曲生坦游離堿當量計大約 0.40重量%至大約0.45重量%。另一方面,阿曲生坦或其可藥用鹽在該劑型中的重量%為W阿 曲生坦游離堿當量計大約0.60重量%至大約0.65重量%。
[0041] 在另一實施方案中,該劑型包含大約0.40毫克至大約1.00毫克阿曲生坦或等效量 的其可藥用鹽。一方面,該劑型包含大約0.40毫克至大約0.85毫克阿曲生坦或等效量的其 可藥用鹽。另一方面,該劑型包含大約0.50毫克阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽。另一方 面,該劑型包含大約0.75毫克阿曲生坦或等效量的其可藥用鹽。
[0042] 在另一實施方案中,該劑型包含阿曲生坦鹽酸鹽。一方面,該劑型包含具有選自非 晶阿曲生坦鹽酸鹽、阿曲生坦鹽酸鹽晶型I、阿曲生坦鹽酸鹽晶型II和阿曲生坦鹽酸鹽晶型 III的固態(tài)形式的阿曲生坦鹽酸鹽。另一方面,該劑型包含非晶阿曲生坦鹽酸鹽。在WO 2006/034085中更詳細論述了非晶阿曲生坦鹽酸鹽的性質(zhì)和制備。另一方面,該劑型包含阿 曲生坦鹽酸鹽晶型I。在WO 2006/034094中更詳細論述了阿曲生坦鹽酸鹽晶型I的性質(zhì)和制 備。另一方面,該劑型包含阿曲生坦鹽酸鹽晶型II。在WO 2006/034084中更詳細論述了阿曲 生坦鹽酸鹽晶型II的性質(zhì)和制備。另一方面,該劑型包含阿曲生坦鹽酸鹽晶型III。在WO 2006/034234中更詳細論述了阿曲生坦鹽酸鹽晶型HI的性質(zhì)和制備。運些專利申請的內(nèi)容 并入本申請作為參考。
[0043] (ii)抗氧化劑 適用于所公開的劑型的抗氧化劑包括在該劑型中充當還原劑并被氧化成可藥用還原 產(chǎn)物的抗氧化劑。在一個實施方案中,該抗氧化劑具有小于阿曲生坦的氧化還原電位(即小 于大約900 mV的氧化還原電位)且大于大約550 mV的氧化還原電位。一方面,該抗氧化劑具 有小于大約550 mV的氧化還原電位。另一方面,該抗氧化劑具有大約1 mV至大約550 mV的 氧化還原電位。另一方面,該抗氧化劑在大約25°C下在水中的溶解度為大于大約24 mg/mL。 另一方面,該抗氧化劑是氨基酸或其可藥用鹽或醋。另一方面,該抗氧化劑是心半脫氨酸或 其可藥用鹽或醋。另一方面,該抗氧化劑選自一水合心半脫氨酸鹽酸鹽、無水k半脫氨酸鹽 酸鹽和k半脫氨酸乙醋。另一方面,該劑型包含一水合k半脫氨酸鹽酸鹽。
[0044]在另一實施方案中,該劑型中的抗氧化劑的重量%為大約0.05重量%至大約1.0重 量%。一方面,該劑型中的抗氧化劑的重量%為大約0.07重量%至大約0.7重量%。另一方面,該 劑型中的抗氧化劑的重量%為大約0.09重量%至大約0.5重量%。
[004引在另一實施方案中,抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約10:1至大 約1:10。一方面,該劑型中的抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約5:1至大約 1:5。另一方面,抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約2:1至大約1:2。另一方 面,抗氧化劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的摩爾比為大約1:1。
[0046] (iii)稀釋劑 適用于所公開的劑型的稀釋劑包括但不限于乳糖(如乳糖一水合物、無水乳糖和 PHARMAT0SE ? D化21)、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、異麥芽酬糖醇(isomalt)、微晶 纖維素(如AVIC化? PHlO巧日AVIC化? PH102)、娃化微晶纖維素(如PROSOLV ? SMCC 50和 SMCC 90)、憐酸氨巧、淀粉及其組合。一方面,該稀釋劑選自乳糖、甘露糖醇、異麥芽酬糖醇、 微晶纖維素、憐酸氨巧及其組合。另一方面,該稀釋劑是乳糖。
[0047] 在一個實施方案中,該劑型中的稀釋劑的重量%為大約70重量%至大約99重量%。一 方面,該劑型中的稀釋劑的重量%為大約80重量%至大約99重量%。另一方面,該劑型中的稀 釋劑的重量%為大約85重量%至大約99重量%。
[0048] (iv)粘合劑 在一個實施方案中,該劑型進一步包含可藥用粘合劑。適用于所公開的劑型的粘合劑 包括但不限于纖維素,如徑丙基甲基纖維素(例如Hypromellose E5(Premium LV))、徑丙基 乙基纖維素和徑丙基纖維素,和具有粘合性質(zhì)的其它可藥用物質(zhì)。一方面,該粘合劑選自徑 甲基丙基纖維素、徑乙基丙基纖維素和徑丙基纖維素。另一方面,該粘合劑是徑丙基甲基纖 維素。另一方面,該粘合劑是徑丙基纖維素。另一方面,該粘合劑是徑乙基丙基纖維素。
[0049] 在另一實施方案中,該劑型進一步包含可藥用粘合劑且該劑型中的粘合劑的重 量%為大約1.0重量%至大約10.0重量%。一方面,該劑型中的粘合劑的重量%為大約1.0重量% 至大約8.0重量%。另一方面,該劑型中的粘合劑的重量%為大約1.0重量%至大約5.0重量%。
[0050] 在另一實施方案中,該劑型進一步包含可藥用粘合劑且W阿曲生坦游離堿當量計 該粘合劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的重量/重量比為大約2:1至大約25:1。一方面,W阿曲 生坦游離堿當量計該粘合劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的重量/重量比為大約1:1至大約20: 1。另一方面,W阿曲生坦游離堿當量計該粘合劑與阿曲生坦或其可藥用鹽的重量/重量比 為大約1:1至大約15:1。
[0051] (V)崩解劑 在另一實施方案中,該劑型任選包含可藥用崩解劑。適用于所公開的劑型的崩解劑包 括但不限于交聯(lián)聚乙締化咯燒酬(如POLY化ASDOW ?化)、玉米淀粉、馬鈴馨淀粉、玉米 (maize)淀粉和改性淀粉
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