專利名稱：硝苯吡啶劑型的開發(fā)的制作方法
硝苯吡啶(Nifedipine)是一種具有抗鈣離子作用的心臟冠狀動脈擴(kuò)張劑，可預(yù)防與治療急性心臟血管疾病及高血壓。其結(jié)構(gòu)為二甲基-1，4-二氫化-2，6-二甲基-4-(硝苯基)-吡啶-3，5-草酸鹽(dime-thyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate)的吡啶類化合物，美國藥典第22版收載的硝苯吡啶制劑為含該成份的膠囊劑型。而多年來硝苯吡啶制劑研究除發(fā)表在期刊外，還有些固體或液體制劑獲得專利；其中的固體制劑分別敘述于美國第3,784,684號專利揭示一種明膠雙層膠囊，美國第4,412,986號專利揭示含主成份與表面活性劑的粉末制劑，第4,978,533號專利揭示一種液態(tài)的明膠膠囊；英國第1,173,862號專利揭示一種小丸劑型，英國第1,456,618號專利揭示一種具有良好身體可利用率的固體劑型；利用溶媒及表面活性劑以增加硝苯吡啶溶解度的第2,822,882號德國專利；以非晶型的硝苯吡啶添加聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)的歐洲公告第1,247號專利。然而不論英國第1,173,862號專利或美國第3,784,684號專利，均由于硝苯吡啶被吸收率低導(dǎo)致藥效不佳。這些制劑是將非晶型的硝苯吡啶，運用有機(jī)溶媒包覆聚乙烯基吡咯烷酮以增進(jìn)其釋出率，然而這種包覆時間極長以致硝苯吡啶的晶粒遇水形成團(tuán)塊，該配方在制程中無法獲得良好的顆粒。拜耳公司(bayer)的硝苯吡啶軟膠囊市售制劑硝苯吡啶(Adalat)是將硝苯吡啶溶于甘油(glycerin)之類的適當(dāng)溶媒后充填于軟膠囊中。生產(chǎn)軟膠囊的設(shè)備，既需要較大的空間且無法用一般的充填機(jī)械代替此類制劑的制造，成本較高。
史客扶(SKF)公司早在1949年開發(fā)出一種以糖粒為蕊心，包層包覆少量藥物的控釋新劑型。之后，凡是以糖粒為蕊心，或以藥物為蕊心，再包覆上各種聚合物形成可供多次給藥(multiple dose)的控釋劑型通稱為圓球粒(pellet)。而1986年的日本公開公報第61-148,114號先將羥基丙基纖維素硝苯吡啶細(xì)結(jié)晶混合物包覆于圓型載體，再用所制備的模擬胃液包覆在它表面制成控釋型藥丸。1986年國際協(xié)會專利第8,601,717號揭示，將含有10％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的乙醇溶液噴灑硝基吡啶晶體混合物，再將含聚甲基丙烯酸(Eudragit L)的乙醇-丙酮溶液及滑石依次包覆，制成控釋劑型。1987年日本公開公報第62-145,014號將含有硝苯吡啶的羥基丙基纖維素乙醇溶液噴灑乙基纖維素顆粒的載體，制成緩釋劑型。1988年第3,639,073A1號德國專利揭示將硝苯吡啶、乙基纖維素混合物包覆于羥烷基纖維素(hydroxyalkyl cellulose)、蔗糖和淀粉溶液以乙醇制成緩釋錠劑，或?qū)A球粒裝入硬明膠囊中制成緩釋型控釋錠。1989年歐洲專利第339,420號資料揭示含有二氫吡啶(dihydropyridine)衍生物和硝苯吡啶核心所制備的緩釋型控釋劑。1991年日本公開公報第3-206,039號揭示將硝苯吡啶、乙基纖維素(ethyl cellulose)和羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)溶于含有乙醇的有機(jī)溶液，用噴霧方式包覆于晶狀纖維素制成緩釋型錠劑。1992年日本公開公報第4-103,525號揭示將溶解或懸浮于含有1.5％乙醇的硝苯吡啶以噴霧方式包覆于乳糖顆粒上制成緩釋型粉劑。
硝苯吡啶(Nifedipine)本身對水的溶解性差，但可溶于乙醇，而且對于光線極敏感，易受光破壞而分解。雖然許多公司運用傳統(tǒng)方法制備成固體制劑以及拜耳(bayer)公司的硝苯吡啶(Adalat)，似乎能克服有關(guān)光分解、溶解度問題，成為市售制劑如表(1)所示，并運用于臨床。雖然市售品的硬膠囊劑、固體制劑具有彌補(bǔ)軟膠囊易漏、易破、沾粘的缺點，事實上硝苯吡啶膠囊劑型依照美國藥典22版(USP.XXII)的規(guī)定，是用不含蛋白胨(persin)的模擬胃液測試溶液(simulated gastric fluid TS)，進(jìn)行溶離度試驗，明文規(guī)定應(yīng)于20分鐘達(dá)到溶離率80％Q。然而市售的硬膠囊劑經(jīng)采樣進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)如圖(1)所示，難以達(dá)到理想的溶離效果，導(dǎo)致即使投與硝苯吡啶藥物卻因為溶離度的不佳而無法獲得緩減急性患者需求的效果。
表1公司名稱商品名稱公司名稱商品名稱日·三和錠 Njrjna 世紀(jì)Adapine順生Nifate 本化藥 Ronian日·東洋Atanaal 人 人 Nifepine
表1(續(xù))公司名稱商品名稱公司名稱商品名稱國嘉NifedinCardiobren南光Posipin鹽野義 Emaberin(X商品)拜耳Adalat 塞·Nifelat(bayer) Adalat Retard RemedicaTowaTowarat日.澤井 Alonix希.GAPSAGlopir 義·圣德Citilat荷·B.V.Dekalat塞·MedoFenamon臺·瑞士Flocoronb 大豐 Badipind順生Ajulate 元宙 Nifedine世達(dá)Nifepine世達(dá) Nifepine瑞人Harwell 衛(wèi)達(dá) Nedipine(N商品)
表1(續(xù))公司名稱商品名稱公司名稱商品名稱華興Nidomate信東Nisimlone(T商品)優(yōu)生Sindipin永信Alat(Y商品) (A商品)皇佳Nifepin基于硝苯吡啶(Nifedipine)對于心臟血管疾病的急性患者具有減緩作用，因此該制劑需要快速地溶離以發(fā)揮療效才是該制劑所必要的條件。本劑型大幅改善一般硝苯吡啶粉末、膠囊溶離緩慢的缺點，利用表面活性劑調(diào)整粉末劑型的溶離度，或于微粒上加衣后充填進(jìn)膠囊，或制成圓球粒，或制成控釋劑型等，以增加主成份的接觸面積而使該固體達(dá)到快速溶出，而迅速發(fā)揮療效。本發(fā)明硝苯吡啶制劑與拜耳公司硝苯吡啶(Adalat)軟膠囊一樣，符合美國藥典22版規(guī)定的溶離度，另一方面可保留固體制劑的優(yōu)點。
本發(fā)明硝苯吡啶固體劑型包括片劑、錠劑、粉末、膠囊、舌下片、顆粒等劑型，這類劑型的組成為有效量的硝苯吡啶(Nifedipi-ne)、粘合劑、潤滑劑、充填劑及其它必備的賦型劑所組合。為增進(jìn)本發(fā)明固體劑型的溶離度，可添加1～20％表面活性劑。該表面活性劑可以是非離子型，以含有氧化態(tài)乙烯基基本單位的表面活性劑為主，較適宜的市售品為普龍泥克(PLURONIC)的系列化合物。
為防止制備本發(fā)明固體劑型中的片劑、錠劑、膠囊、舌下片、顆粒，藥物在包覆過程因顆粒滾動產(chǎn)生高速摩擦力而造成已包覆在圓粒表面的藥物再度脫落的現(xiàn)象，包覆前需在藥物中添加粘合劑以增進(jìn)其粘性。目前常用的粘合劑有可迅速溶于水、或者水不溶性的聚合物。其中水溶性聚合物包括有聚乙烯醇(polyviny-lalcohol，PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥基丙基纖維素(HPC，hydroxypropyl cellulose)及聚乙二醇(polyethylen-eglycol，PEG)或其混合物等，其中較好的水溶性聚合物為聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及聚乙二醇(PEG)。充填劑包括有微晶纖維素(MCC)、羧酸甲基鈣纖維素(calciumcarboxymethyl cellulose)、玉米淀粉、甘露糖醇(mannitol)、各種乳糖、山梨醇(sorbitol)、乙基纖維素(ethylcellulose，EC)、磷酸鈣、淀粉乙二醇鈉(sodiumstarch gly-colate)、硫酸鈣、碳酸鈣、纖維素粉末中的任一種。其中聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)依其性質(zhì)可區(qū)分為C和K兩種不同的型態(tài)，任何一種型態(tài)均可用于硝苯吡啶(Nifedipine)的片劑、錠劑、粉末、膠囊、舌下片、顆粒固體劑型，以提高藥品溶離速率，進(jìn)而縮短吸收時間。而聚乙二醇(PEG)依其分子量區(qū)分為400、1500、4000、6000等類別。而羥基丙基甲基纖維素(HPMC)系列包括鄰苯二甲酸鹽(phthalate)、琥珀酸鹽(succinate)、醋酸鹽(acetate)等衍生物。
硝苯吡啶(Nifedipine)本身溶解度存在缺陷，在制備固體劑型的操作上為了獲得片劑、錠劑、膠囊、舌下片、顆粒等劑型，且擁有良好的均勻度，必要時可選用有機(jī)溶媒。常用的有機(jī)溶媒有甲醇、乙醇、丙酮或其它藥學(xué)上可接受的適當(dāng)溶媒。
圓球粒(pellet)經(jīng)崩解后，其內(nèi)含主成分藥物的小顆粒通常散布于胃腸道中，因此可避免受胃部不同排空速率影響吸收上的偏差，達(dá)到較安全、較有效的藥物吸收狀態(tài)，并且有降低血中濃度波動性及副作用的效果。另外圓球粒中小顆粒所含藥物量較小，對于藥效(potency)高的藥物不會因為一起傾入(dumping)而造成劑量過多的危險，或造成高濃度藥物刺激局部胃腸道的情形。又由于圓球粒具有較好的流動性，因此在包覆藥物聚合物的制造過程中，可獲得較高的產(chǎn)率及再現(xiàn)性?；旧现圃靾A球粒控釋劑型的方法具有多樣性，例如包覆不同量的聚合物，制成不同厚度膜衣的制劑以調(diào)整溶離速率；選用不同粒子直徑的糖蕊或藥蕊本身，制成不同表面積，或選擇圓球粒表面積方式調(diào)整藥物的釋放速率、負(fù)荷(loading)藥量達(dá)到控制藥物釋放量的目的；甚至可混合不同藥物的圓球粒，形成復(fù)方控釋劑型。常用控釋薄膜的材料可以是乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸(Eudragit)的RS或RL系列材料經(jīng)水性或有機(jī)溶劑加以制備。
本發(fā)明硝苯吡啶(Nifedipine)固體劑型的制備方法，是依照已知制備粉末、片劑、錠劑、膠囊、舌下片、顆粒等劑型的攪拌法、干式法、濕式法，或其它工業(yè)上所常用的方法。例如，將聚乙二醇(PEG)一類的粘合劑加熱以溶解主成份和其它賦型劑，經(jīng)攪拌均勻后粉碎、過篩。用有機(jī)溶媒溶解主成份和其它賦型劑，經(jīng)流動床噴霧造粒法(fluidized spray granulation)；或制成濕塊再過篩，干燥。所獲得的粉末或顆粒，可用直接壓錠法制成片劑、錠劑，也可充填進(jìn)膠囊。上述的表面活性劑是普龍泥克(PLURONIC)的系列化合物，而聚乙二醇(PEG)是選用高分子量的PEG 6000。本發(fā)明硝苯吡啶固體劑型中的圓球粒是用含有氧化態(tài)乙烯基基本單位的表面活性劑為助釋主劑，搭配含少量粘合劑、稀釋劑的溶劑，并包覆于蕊心。其中的有機(jī)溶媒以丙酮、酒精等為宜。
為判定硝苯吡啶固體制劑的療效，用美國藥典第22版規(guī)定的槳式法(Paddle Method)作溶離試驗。秤取140mg硝苯吡啶圓球粒，將轉(zhuǎn)速調(diào)到50rpm于37±0.5℃下進(jìn)行試驗，整個過程用自動取樣方式定時取樣并經(jīng)高壓液相層析儀加以定量。
本發(fā)明硝苯吡啶(Nifedipine)固體制劑溶離試驗，如圖(2、3)所示，利用過飽和概念將表面活性劑搭配粘合劑、稀釋劑以增加溶解度，因而制劑均可獲得與美國藥典第22版規(guī)定的溶離率相符合，這表明本發(fā)明的固體制劑改善硝苯吡啶本身對水的溶解性差的問題，更能突破如圖(1)所示市售的硬膠囊難以獲得的理想溶離效果的障礙，達(dá)到硝苯吡啶的緩減急性心臟血管疾病所需要的效果。雖然上述專利資料中揭示了具有控釋作用的圓球粒劑型，然而表1的市售品仍以含10mg主成份的硬膠囊劑為主。硝苯吡啶本身顆粒的大小，以及對水溶解性不好都足以導(dǎo)致圓球粒劑型無法發(fā)揮控釋作用。所說的控釋劑型就是針對于速效劑型的相對性概念，也是以美國藥典22版規(guī)定硝苯吡啶膠囊劑型溶離度試驗應(yīng)在20分鐘達(dá)到溶離率80％Q的速效劑型，凡估算在20分鐘溶離率40％的劑型即可歸類于控釋劑型。將速效的圓球粒劑型包覆控釋劑的包衣然后制成控釋錠劑，與速效圓球粒直接打錠的速效錠劑于pH1.2進(jìn)行溶離試驗，如圖(4)所示控釋錠劑于20分鐘產(chǎn)生低于25％溶離率的控釋效果，而速效錠劑達(dá)到76％以上溶離率。本發(fā)明硝苯吡啶控釋錠劑的溶離率并不受pH值影響，如圖(5)所示，不論在pH1.2或pH6.8的溶媒中，經(jīng)480分鐘均可產(chǎn)生低于25％溶離率的控釋效果。


圖1為市售的硬膠囊劑溶離度(pH1.2，50rpm，所用模擬胃液為Pallle)。
1.A商品2.N商品3.X商品4.Y商品5.T商品圖2為本發(fā)明固體制劑溶離度(pH1.2，50rpm，所用模擬胃液為AAC10)。
1.PVP10％圖3為本發(fā)明固體制劑溶離度(pH1.2，50rpm，所用模擬胃液為AAC10)。
2.PVP 15％ 3.PVP 8％圖4為控釋錠劑溶離度(pH1.2，50rpm，所用模擬胃液為Palle)。
1.速效錠劑2.長效錠劑圖5為控釋錠劑的溶離率。
1.pH4.02.pH1.23.pH6.8實施例1秤取3.0％硝苯吡啶(Nifedipine)、10％普龍泥克(PLURONIC)、20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、30％聚乙二醇(PEG)6000，經(jīng)充分混合，用水浴加熱至90℃，并不斷地攪拌至完全溶解。將其分散在不銹鋼鋼盤上冷卻，再粉碎，經(jīng)40號篩處理。然后與己過60號篩的1％硬脂酸鎂酯、30％聚乙二醇(PEG)6000混和，并經(jīng)40號篩。
實施例2秤取3.0％硝苯吡啶(Nifedipine)、10％普龍泥克(PLURONIC)、20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、30％聚乙二醇(PEG)6000，經(jīng)充分混合，用水浴加熱至90℃，并不斷地攪拌至完全溶解。將其分散在不銹鋼鋼盤上冷卻，再粉碎，經(jīng)40號篩處理。然后與已過60號篩的1％硬脂酸鎂酯、30％乳糖混合，并經(jīng)40號篩。
實施例3秤取3.0％硝苯吡啶(Nifedipine)、50％聚乙二醇(PEG)6000，水浴加熱至90℃并不斷地攪拌至完全溶解。加入10％普龍泥克(PLURONIC)、20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)經(jīng)充分混合至完全溶解，將其分散于不銹鋼鋼盤上冷卻，再粉碎，經(jīng)40號篩處理。然后與已過60號篩的0.5％硬脂酸鎂酯、17％乳糖混合，并經(jīng)40號篩。
實施例4秤取3.0％硝苯吡啶(Nifedipine)溶于適量為丙酮，將5％普龍泥克(PLURONIC)溶于適量的酒精中，并加入1％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)經(jīng)充分?jǐn)嚢柚镣耆芙?。再與經(jīng)150號篩處理的13％乳糖，及硝苯吡啶丙酮溶液混合成為均勻狀態(tài)，包覆圓球粒(pellet)的蕊心。
實施例5按照實施例4的方法，將聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)增加至8％，乳糖增加至20％，用所制成的均勻的溶液包覆圓球粒的蕊心。
實施例6按照實施例4的方法，將普龍泥克(PLURONIC)增加至6％，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)增加至10％，乳糖增加至15％，用所制成的均勻的溶液包覆圓球粒(pellet)的蕊心。
實施例7按照實施例4的方法，將硝苯吡啶增加至8％，普龍泥克增至13％，并加入2.5％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，33％乳糖并包覆圓球粒(pellet)的蕊心。
實施例8按照實施例7，用水分散乙基纖維素(EC)作為材料，包覆在圓球粒(pellet)外面。
實施例9按照實施例7，用水分散聚甲基丙烯酸(Eudragit)RS 30 D作為材料，包覆在圓球粒(pellet)外面。
實施例10按照實施例1的方法，將硝苯吡啶增加至8％，再添加微晶纖維素(MCC)、3％淀粉乙二醇鈉(sodium starch glycolate)、1％硬脂酸鎂、1％滑石粉，并經(jīng)40號篩充填入膠囊。
權(quán)利要求
1.一種含有硝苯吡啶(nifedipine)的固體劑型，它含有2～10％硝苯吡啶、1～20％普龍泥克(PLURONIC)、1～20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、0～70％聚乙二醇(PEG)、0～1％硬脂酸鎂酯、0～40％乳糖。
2.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其含有硝苯吡啶(Nifedipi-ne)3.0％、3～15％普龍泥克、1～20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、0～70％聚乙二醇(PEG)、0～1％硬脂酸鎂酯、0～30％乳糖。
3.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其是粉末、膠囊、舌下片、顆粒、圓球粒。
4.一種含有硝苯吡啶(nifedipine)的固體控釋劑型，其含有2～10％硝苯吡啶、1～20％普龍泥克、1～20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、0～70％聚乙二醇(PEG)、0～1％硬脂酸鎂酯、0～40％乳糖。
5.如權(quán)利要求4所述的固體控釋劑型，其含有硝苯吡啶(nife-dipine)3.0％、3～15％普龍泥克、1～20％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、0～70％聚乙二醇(PEG)、0～1％硬脂酸鎂酯、0～30％乳糖。
6.如權(quán)利要求4所述的固體控釋劑型，其是粉末，膠囊、舌下片、顆粒、圓球粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含硝苯吡啶(Nifedipine)的片劑、錠劑、粉末、膠囊、舌下片、顆粒、圓球粒固體劑型，具有提高藥品溶離速率，進(jìn)而縮短吸收時間，以期能迅速發(fā)揮療效。
文檔編號A61K9/00GK1129103SQ95101400
公開日1996年8月21日 申請日期1995年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月14日
發(fā)明者李芳裕 申請人:永信藥品工業(yè)股份有限公司