專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療胃腸道病癥的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療胃腸道病癥，特別是治療胃食管返流疾病的藥物組合物。該藥物組合物包含具有治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑(ppi)的芯或多個(gè)顆粒。延遲藥物釋放的包衣包圍著該芯或每個(gè)顆粒。此外，該組合物具有包含質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的單獨(dú)的外包衣，將該外包衣設(shè)計(jì)成在患者攝取后可以速釋藥物。
背景技術(shù)：
：胃食管返流疾病(GERD)是一種常見(jiàn)病癥，如果不加以治療，它會(huì)對(duì)健康造成嚴(yán)重的后果。胃食管返流的癥狀可以是急性的，通常由刺激性的膳食或敏感性個(gè)體的橫臥姿勢(shì)引發(fā)。在GERD中，胃食管返流的癥狀是慢性的，在一整天內(nèi)都會(huì)發(fā)生，通常沒(méi)有任何的刺激源。GERD的有效治療需要兼顧急性和慢性返流，通常指定用于治療GERD的兩種類(lèi)型的試劑是H2阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑。H,阻滯劑能防止產(chǎn)生胃酸的胃細(xì)胞與組胺的相互作用，已知組胺是一種刺激酸分泌的試劑。這些藥物在開(kāi)始作用時(shí)相對(duì)快速，但是有效性的持續(xù)時(shí)間較短(典型地為8-12小時(shí))。現(xiàn)在銷(xiāo)售的H2阻滯劑的例子是:西米替丁(Tagamet);法莫替丁(Pepcid);尼扎替丁(Axi(^);和雷尼替丁(Zantac)。不幸的是，患更嚴(yán)重形式的GERD的許多患者不能從這些H2阻滯劑中得到適當(dāng)?shù)木徑?。質(zhì)子泵抑制劑(ppis)典型地指定用于不能單用H2阻滯劑有效治療的GERD患者。PPIs與負(fù)責(zé)將酸分泌到胃中的細(xì)胞酶結(jié)合，并抑制該酶。這些藥物能比H2阻滯劑更有效地減少酸分泌，并且典型地具有足夠長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間，因此它們僅需要每日服用1次。這就使得感興趣的質(zhì)子泵抑制劑在治療中被設(shè)計(jì)用于通過(guò)維持較高的pH來(lái)給胃提供長(zhǎng)期的保護(hù)作用(參見(jiàn)公開(kāi)的美國(guó)申請(qǐng)2003069255;和W02004/060372)?，F(xiàn)在銷(xiāo)售的質(zhì)子泵抑制劑的例子是奧美拉唑(Prilosec);艾美拉峻(Nexium);蘭索拉唑(Prevacid);泮托拉峻(Protonix);雷貝拉峻(Aciphex)。由于質(zhì)子泵抑制劑典型地是對(duì)酸不穩(wěn)定的，因此通常將它們配制成具有腸溶衣的片劑(參見(jiàn)美國(guó)申請(qǐng)4，853，230;也可參見(jiàn)U.S.4,786,505;EP0277,741;和EP0342,522)，這可以使作用緩慢地開(kāi)始。在攝取片劑后至少24小時(shí)患者的癥狀通常不會(huì)有重大的緩解，而是需要幾天才可以(Clin.Pharmakinet20:38-49(1991))。近來(lái)，已經(jīng)試圖通過(guò)使用包括抗酸緩沖劑而不是腸溶衣的劑型來(lái)保護(hù)其免受酸的降解，以減少達(dá)到治療效果所需要的時(shí)間(U.S.5,840,737;6，489，346;6,645,988;6，780，882;4,786,505;和6，183，776)。近來(lái)，發(fā)展出了更新的一類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑，其與鉀在酸泵中竟?fàn)帯Ｔ擃?lèi)型的化合物不定地稱(chēng)作"可逆質(zhì)子泵抑制劑"和"酸泵拮抗劑"。其例子包括AZD-0865、AR-,7108、CS-526、普馬拉唑、revaprazan和soraprazan(參見(jiàn)W09605177和WO9605199)。但并不是該較新類(lèi)型的質(zhì)子泵抑制劑中的所有化合物都是對(duì)酸不穩(wěn)定的。
發(fā)明內(nèi)容理想地，應(yīng)當(dāng)提供一種劑型，既可以快速緩解患者的癥狀，又能長(zhǎng)期有效地預(yù)防癥狀的復(fù)發(fā)。本發(fā)明就是基于片劑劑型的發(fā)展，提供了酸抑制劑的多相釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該片劑具有外包衣或速釋組分，其可以在攝取后(在60分鐘內(nèi)，優(yōu)選15分鐘內(nèi))快速溶解于患者的胃中，并釋放出H2阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑。盡管質(zhì)子泵抑制劑可以是對(duì)酸不穩(wěn)定的，但可以將足夠的量摻入到速釋組分或外包衣中，以抑制胃酸的產(chǎn)生?？诜┬鸵舶捎媚c溶衣包被并包含質(zhì)子泵抑制劑的芯或延遲釋放組分。腸溶衣應(yīng)當(dāng)存在于所有的其芯包含對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的劑型中，可以存在或可以不存在于下列的情況中其中芯包含對(duì)酸不敏感的質(zhì)子泵抑制劑，即在pH1.0-3.0時(shí)穩(wěn)定的抑制劑。該腸溶衣防止了抑制劑從芯中釋放出來(lái)，直至胃的pH升高或該劑型的該組分進(jìn)入到了患者的腸中。因此，保護(hù)了對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑免于降解，因此最終將以更高的百分比進(jìn)入患者的血流中，并提供了對(duì)癥狀的長(zhǎng)期緩解。在一個(gè)可替代的設(shè)計(jì)中，在片劑或膠嚢中具有多個(gè)腸溶衣包被的質(zhì)子泵抑制劑顆粒。如上述討論，腸溶衣防止了藥物的釋放，直至環(huán)境介質(zhì)的pH為至少3.5，如果需要，也可以提供藥物的定時(shí)釋放。該包衣應(yīng)當(dāng)存在于所有的對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑上，但在下列情況中并不是必要的芯中的ppi是對(duì)酸不敏感的。在顆粒芯中包含足夠的質(zhì)子泵抑制劑，以便在釋放后，胃pH可以升高或維持在3.5或更高。每個(gè)顆?？梢园ò鼑c溶衣的外包衣，或者片劑或膠嚢可以具有包圍多個(gè)顆粒的一個(gè)或多個(gè)外包衣?？梢岳斫獾氖?，當(dāng)在具有多個(gè)顆粒的劑型中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"外包衣"可以指一層包衣或多層包衣。外包衣本身并不是腸溶性的，并且不是由單獨(dú)的腸溶衣包圍的。如果需要，物質(zhì)(例如包含賦形劑或活性成分)的一或多層可以包含在含質(zhì)子泵的顆粒和外包衣之間。在患者攝取后，在60分鐘內(nèi)，優(yōu)選15分鐘內(nèi)從外包衣釋放出足夠的酸抑制劑進(jìn)入到患者胃中，以防止由于產(chǎn)生新的胃酸而使胃的pH降低。本發(fā)明也包括制備這些劑型的方法，和使用它們治療患者的方法。在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種具有腸溶衣包被的芯的片劑形式的藥物組合物，或具有多個(gè)顆粒并且每個(gè)顆粒都被腸溶衣包圍的藥物組合物。該芯(或顆粒)包含治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑。術(shù)語(yǔ)"治療有效，，是指足夠量的藥物可以通過(guò)抑制胃中酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致胃pH中間數(shù)增加而減輕患者的癥狀，其中胃pH中間數(shù)是以有規(guī)律的間隔在24小時(shí)的時(shí)間里進(jìn)行測(cè)定的胃pH的中間數(shù)。優(yōu)選地，在24小時(shí)后，胃pH的中間數(shù)應(yīng)當(dāng)是至少約3.5，更優(yōu)選至少4.5。將該包圍芯或顆粒的腸溶衣設(shè)計(jì)成可以防止質(zhì)子泵抑制劑的釋放，直至環(huán)境pH是至少3.5，優(yōu)選pH值大于5.5。在一些情況中，在腸溶衣包被的藥物到達(dá)患者的腸前，特別是在服用藥物的第一時(shí)間并不能獲得pH的升高。但是，以患者每天1次服用藥物為基礎(chǔ)，胃很快就穩(wěn)定在較高的pH下。在這些患者中，腸溶衣包被的組分快速，優(yōu)選是在攝取后60分鐘內(nèi)將質(zhì)子泵抑制劑釋放到胃中?？商娲?，可以使用包衣，通過(guò)一些胃pH以外的機(jī)制例如以時(shí)間依賴(lài)性的方式進(jìn)行質(zhì)子泵的延遲釋放。除了具有腸溶衣包被的組分，上述的劑型包括包含有效量的質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的外包衣。外包衣中的藥物不是腸溶衣包被的，不應(yīng)當(dāng)在攝取后速釋到患者的胃中。在外包衣包含對(duì)酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的劑型中，發(fā)現(xiàn)在其吸收到患者血流中以前，遞送的足夠部分的劑量可以在胃酸中降解。但是，要接受足夠的抑制劑，以減輕與GERD有關(guān)的癥狀。一般地，應(yīng)當(dāng)存在足夠的藥物，即質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑，以在患者攝取6小時(shí)后足以抑制胃酸的分泌。優(yōu)選地，固體口服劑型包含質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣包被的芯，在薄膜包衣中的芯的外面是非腸溶衣包被的質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑。該外薄膜包衣應(yīng)當(dāng)是薄的，以提供藥物的基本上速釋。其厚度一般應(yīng)當(dāng)是不超過(guò)l，000微米，優(yōu)選其應(yīng)當(dāng)是25到500孩￡米。通過(guò)用包含藥物的成膜溶液噴霧到腸溶衣包被的芯上來(lái)獲得具有這些性質(zhì)的包衣。除了質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑，外包衣可以包含其他試劑例如穩(wěn)定劑、緩沖劑或堿性物質(zhì)。當(dāng)使用緩沖劑或堿性物質(zhì)時(shí)，它們應(yīng)當(dāng)是設(shè)計(jì)成用于升高胃的pH。除非另有說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)"質(zhì)子泵抑制劑"或"ppi"包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑或酸泵拮抗劑，例如AZD-0865、AR-H047108、CS—526、普馬拉峻、revaprazan和soraprazan。優(yōu)選在片劑的夕卜包衣和內(nèi)芯中使用的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。所有這些藥物都是商業(yè)可用的，或者可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)合成。優(yōu)選它們?cè)谕獍轮写嬖诘膭┝渴?-200mg，更優(yōu)選5-100mg，在內(nèi)芯中是5-600mg。在外包衣和內(nèi)芯中特定的質(zhì)子泵柙制劑的優(yōu)選劑量的例子是5-50mg奧美拉唑；5-100mg艾美拉唑；15-150mg蘭索拉唑；10-200mg泮托拉唑；和5-100mg雷貝拉唑。也可以使用其他的質(zhì)子泵抑制劑，包括pariprazole和來(lái)明拉哇。優(yōu)選在片劑的外包衣中使用的HJ且滯劑包括西米替丁；雷尼替??；法莫替丁；乙溴替丁；帕布替丁(pabutidine);拉呋替??；和尼扎替丁。這些藥物的存在量?jī)?yōu)選是1-300mg,更優(yōu)選5-150mg。本發(fā)明也包括通過(guò)施用一個(gè)或多個(gè)上述的片劑治療患有特征在于異常胃酸產(chǎn)生、胃酸返流或胃腸道損傷的疾病或病癥的患者的方法?？梢灾委煹奶囟ǖ募膊』虿“Y包括十二指腸潰瘍；胃潰瘍；胃食管返流疾??；重度腐蝕性食管炎；敏感性不足的系統(tǒng)性GERD;和ZollingerEllison綜合征。本發(fā)明也包括制備具有上述特征的單位劑型的方法。這些方法包括首先形成包含5到600mg的質(zhì)子泵抑制劑的芯。然后將包衣，優(yōu)選在環(huán)境pH為至少3.5以前不會(huì)溶解的腸溶衣應(yīng)用于該芯上。任選地，在芯周?chē)陌律蠎?yīng)用一層或多層其他層。這些其他層可以包含藥物、賦形劑、緩沖劑或堿性物質(zhì)。最后，有一層通過(guò)噴霧施用的外包衣。該外包衣是非腸溶性的，包含1-200mg的質(zhì)子泵抑制劑或1-300mg的H2阻滯劑。優(yōu)選地，外包衣的直徑不超過(guò)1，000微米，更優(yōu)選，其直徑應(yīng)當(dāng)在25到500微米之間。任選地，在外包衣中可以包括設(shè)計(jì)用于升高胃的pH的穩(wěn)定劑或緩沖劑，或作為在包衣下緊鄰的分隔層。在片劑中使用的最優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑和最優(yōu)選的H2阻滯劑是如上所述的那些。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明附圖1:奧美拉唑微丸附圖l是概要圖，顯示的是未包衣的奧釋放制劑。在實(shí)施例1中提供了芯微丸和每個(gè)外層中的組合物。該微丸可以壓制成片劑或裝入膠嚢中。附圖2:包含速釋和延遲釋放的奧美拉唑微丸的片劑該附圖顯示了包含未包衣的奧美拉唑微丸(D)的壓制片劑，其在暴露于胃液中時(shí)速釋藥物，和包腸衣的奧美拉唑微丸(E)，其延遲藥物的釋放，直至環(huán)境介質(zhì)的pH為至少3.5。任選地，該片劑可以用在攝取后立即溶解的非腸溶性膜包被。該片劑在實(shí)施例2中進(jìn)行了詳述。附圖3:雙層片附圖3顯示的雙層片，包含腸溶性包衣包被的、延遲釋放的奧美拉唑微丸(F)和速釋的奧美拉唑顆粒(G)。更全面的描述，參見(jiàn)實(shí)施例3。附圖4:多層片劑型附圖4顯示的是具有包含蘭索拉唑的芯層(H)的片劑，這是通過(guò)用于保護(hù)芯的阻滯包衣層(I)包圍的。第三層(J)是在環(huán)境介質(zhì)為pH3.5或更高前不會(huì)溶解的腸溶衣。最后，最外層(K)使包含治療有效量的蘭索拉唑的薄膜包衣。該外薄膜不是腸溶性的，在攝取后速釋蘭索拉唑。在每層中存在的確切組分如實(shí)施例4中所述。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及的劑型，可以快速釋放酸抑制劑以減輕患者的預(yù)期的返流癥狀，以及延遲釋放質(zhì)子泵抑制劑以提供長(zhǎng)期的緩解和防止癥狀復(fù)發(fā)。在片劑中使用的活性成分，即質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑是本領(lǐng)域公知的，如上所述的優(yōu)選試劑是商業(yè)可獲得的。如果需要，藥物也可以用本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備。藥物制劑的制備本發(fā)明的片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法(參見(jiàn)，例如Remington'sPharmaceuticalSciences.16thedition,A.Oslow，editor,Easton，PA(1980))來(lái)制備。藥物可以與常規(guī)的賦形劑、載體、緩沖劑、調(diào)味劑等等混合來(lái)制備。典型的栽體包括但不限于水；鹽溶液；醇類(lèi)；阿拉伯膠；植物油；苯甲醇；聚乙二醇；明膠；碳水化合物，例如乳糖、直鏈淀粉或淀粉；硬脂酸鎂；滑石；硅酸；石蠟；香料油；脂肪酸酯；羥甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮等等。藥物制劑可以是無(wú)菌的，如果需要可以與輔助試劑混合，例如潤(rùn)滑劑；防腐劑；崩解劑；穩(wěn)定劑例如環(huán)糊精；濕潤(rùn)劑；乳化劑；鹽；緩沖劑；著色劑；調(diào)味劑；或芳香物質(zhì)。特別優(yōu)選的是可以升高胃的PH的緩沖劑。例如，在外包衣中可以包括碳酸氫鹽緩沖劑，或作為緊跟著的外包衣下快速溶解的分隔層。在芯周?chē)哪c溶衣可以用標(biāo)準(zhǔn)的包衣技術(shù)來(lái)應(yīng)用。用于形成腸溶衣的物質(zhì)可以溶解或分散在有機(jī)或水性溶劑中，可以包括下列物質(zhì)中的一種或多種甲基丙烯酸共聚物；蟲(chóng)膠；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯；羧曱基纖維素；醋酸鄰苯二曱酸纖維素；或其他適當(dāng)?shù)哪c溶衣聚合物。腸溶衣溶解的pH可以通過(guò)所選擇的聚合物或聚合物的組合和/或側(cè)基的比例來(lái)控制。例如可以通過(guò)游離羧基和酯基的比例來(lái)改變包衣的溶解性質(zhì)。腸溶衣層也可以包含藥學(xué)增塑劑檸檬酸三乙酯；鄰苯二甲酸二丁酯；甘油三醋酸酯；聚乙二醇；聚山梨酯；等等。也可以包括添加劑例如分散劑、著色劑、抗粘附劑和消泡劑。片劑劑型的制備可以用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備片劑。在芯或外包衣中使用的藥物可以通過(guò)方法例如壓制、低剪切力或高剪切力制粒、濕法制粒、或流化床制粒來(lái)進(jìn)行制粒?？梢酝ㄟ^(guò)制備包含適當(dāng)?shù)木酆衔锖鸵援a(chǎn)生治療有效劑量的足夠量的藥物的混合物來(lái)形成外包衣。然后將溶液噴霧到所形成的、腸溶衣包被的芯上，以制成最終的片劑。如果需要，緩沖層或包含其它試劑的層可以分散到腸溶衣包被的芯和外包衣之間?；颊叩闹委熒鲜龅乃幬锝M合物可以用于治療患有指定使用質(zhì)子泵抑制劑的任何的疾病或病癥的患者。最常見(jiàn)的病癥是GERD。其他病癥包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、重度腐蝕性食管炎和ZollingerEllison綜合征。在所有的情況中，應(yīng)當(dāng)給患者施用每日足夠劑量，以消除與胃酸過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)的癥狀。所有優(yōu)選試劑的典型每日劑量是本領(lǐng)域公知的。一般地，從5-600mg的質(zhì)子泵抑制劑中無(wú)論劑量如何都可以在片劑的芯中施用，在外包衣中是另外的1-200mg。當(dāng)在外包衣中使用Hs阻滯劑時(shí)，它應(yīng)當(dāng)一般以l到300mg的劑量施用。通過(guò)主治醫(yī)師根據(jù)臨床病癥并使用本領(lǐng)域的公知方法來(lái)選擇所使用的最終劑量。作為一般的規(guī)則，將藥物設(shè)計(jì)成每日服用l次，但也可以使用其他的劑量方案，特別地，在一些情況中可以?xún)?yōu)選每日兩次劑量。一般地，需要在由于進(jìn)食、飲用或其他任意的刺激活動(dòng)而使癥狀預(yù)先發(fā)生前施用藥物。甚至在與酸產(chǎn)生過(guò)度有關(guān)的癥狀消退后也應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，期望患者典型地繼續(xù)服用藥物組合物很多年。實(shí)施例實(shí)施例1:奧美拉唑延遲釋放和速釋膠嚢本實(shí)施例涉及的膠嚢，包含具有(延遲釋放)和不具有(速釋)的腸溶衣的奧美拉唑微丸(見(jiàn)附圖l的微丸的概略圖)。該奧美拉唑微丸包含碳酸氫鈉作為堿性賦形劑?？梢允褂玫钠渌扇艿膲A性試劑包括碳酸氫鉀、碳酸鈉、氬氧化鈉和這些試劑的組合。堿性試劑幫助溶解，并保護(hù)奧美拉唑在吸收前免于降解。在微丸中存在的月桂硫酸鈉可以幫助潤(rùn)濕奧美拉唑。可以使用其他表面活性劑來(lái)實(shí)現(xiàn)相同的功能。在這個(gè)實(shí)施例中，存在羥丙基甲基纖維素以幫助形成顆粒，并包括羥乙酸淀粉鈉作為崩解劑。也可以使用其他的賦形劑實(shí)現(xiàn)這些功能。通過(guò)潤(rùn)濕成塊技術(shù)和常規(guī)擠壓和滾圓方法制備該微丸。在微丸形成后，干燥它們并根據(jù)大小分類(lèi)。首先用包含聚維酮的保護(hù)性包底衣包被延遲釋放的微丸?？梢允褂玫钠渌鲁煞职?pasprayK-1-4210A、0padryYS-l-7006(商標(biāo)為Colorcon，WestPoint,PA)。在包底衣混懸液中也可以使用聚合物薄膜包衣成分例如羥丙基曱基纖維素2910和聚乙二醇8000。在包底衣中可以存在的其他成分包括增塑劑例如檸檬酸三乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯；抗粘附劑例如滑石；潤(rùn)滑成分例如硬脂酸鎂；和遮光劑例如二氧化鈦。用腸溶衣聚合物給包底衣的微丸進(jìn)行腸溶衣包被。在該實(shí)施例中，腸溶衣聚合物是甲基丙烯酸共聚物，增塑劑是溶解在丙酮和醇混合物中的鄰苯二甲酸二乙酯。腸溶性薄膜不溶解于通常在胃中表現(xiàn)的酸性pH,但在pH在4.5以上時(shí)溶解。在腸溶衣中可以使用的其他物質(zhì)包括羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯；曱基丙烯酸銨共聚物；蟲(chóng)膠；聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯；和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。A.奧美拉唑微丸的制備將羥丙基曱基纖維素溶解于水中，然后向該溶液中加入月桂硫酸鈉。將奧美拉唑、微晶纖維素、碳酸氫鈉和羥乙酸淀粉鈉干燥混合在一起，并用造粒溶液制粒?；旌蠞駶?rùn)快，直至達(dá)到適當(dāng)?shù)某矶取Ｈ缓髮⑵鋽D壓通過(guò)擠壓機(jī)，滾圓形成微丸。然后干燥該微丸，分成適當(dāng)?shù)牧椒秶?。?:奧美拉唑微丸的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2:包底衣溶液%W/W聚維酮(K29-32),USP10.00乙醇，USP90.00總計(jì)100.00C.腸溶衣將EudragitL-100溶解于異丙醇和丙酮中，然后溶解鄰苯二甲酸二乙酯。用薄膜包衣設(shè)備將該溶液噴霧到具有包底衣的微丸芯上。在停止包衣過(guò)程前測(cè)試微丸樣品的胃抵抗力。表3:腸溶性噴霧包衣組合物%W/W甲基丙烯酸共聚物，NF8.20(EudragitL-100)鄰苯二甲酸二乙酯，NF1.70丙酮，NF33.30異丙醇，USP56.80總計(jì)100.0D.膠嚢的制備將奧美拉唑速釋微丸(未包衣)和延遲釋放微丸(腸溶衣包被)混合在一起，并用于填充膠嚢，使得每個(gè)膠嚢包含20mg延遲釋放的奧美拉唑和20mg速釋的奧美拉唑。實(shí)施例2:奧美拉唑延遲釋放和速釋片劑由腸溶衣包被的奧美拉唑微丸和速釋的微丸的混合物壓制該片劑，并在附圖2中進(jìn)行了圖解。奧美拉唑微丸的制劑包含30mg奧美拉唑，并使用甘露醇作為填充劑，羥丙基纖維素作為粘合劑，微晶纖維素作為崩解劑和填充劑。用包底衣包被延遲釋放的微丸，然后用甲基丙烯酸共聚物的水分散液進(jìn)行腸溶衣包被。A.奧美拉唑微丸的組成將奧美拉唑、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、月桂硫酸鈉和磷酸氫二鈉干燥混合在一起，用純凈水制粒?；旌蠞駶?rùn)塊，直至達(dá)到適當(dāng)?shù)某矶?。然后將其擠壓通過(guò)擠壓機(jī)，滾圓形成微丸。干燥所得到微丸，分成適當(dāng)?shù)牧椒秶?。微丸的組成如表4所示表4:奧美拉唑微丸的組成奧美拉唑，USP甘露醇，USP微晶纖維素，NF羥丙基纖維素，USP月桂石克酸鈉，NF磷酸氫二鈉，USP總計(jì)%W/W26.152.213.94.60.652.6100mg/片30.060.016.05.250.753.0115B.屏蔽包衣將0padryClear緩慢加入到純凈水中，混合該制品直至0padry完全分散。將該溶液噴霧到一半上述形成的奧美拉唑微丸上，直至1-2%的0padryClear沉積到微丸上。表5:包底衣溶液OpadryClearYS+7006純凈水，USP總計(jì)0第5.0095.00100.00C.腸溶衣將EudragitL30D分散到純凈水和二曱硅油乳液中。然后分散滑石和檸檬酸三乙酯。用薄膜包衣設(shè)備將該混懸液噴霧到包含屏蔽薄膜包衣的微丸芯上。在停止包衣過(guò)程前測(cè)試微丸樣品的胃抵抗力。表6:腸溶衣噴霧組合物曱基丙烯酸共聚物，NF(EudragitL30D30%綠紀(jì)滑石，USP檸檬酸三乙酯，NF二曱珪油乳液，USP純凈水，USP總計(jì)%w/w15.607.601.600.2074.80100.0D.片劑的形成將奧美拉唑的延遲釋放微丸和速釋微丸與硬脂酸鎂和微晶纖維素混合在一起，并壓制成包含30mg延遲釋放的奧美拉唑和30mg速釋的奧美拉唑的片劑?？梢杂弥?padry或包含典型的薄膜包衣成分的等價(jià)物對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣，其典型的薄膜包衣成分包括羥丙基曱基纖維素、聚乙二醇和著色劑。實(shí)施例3:含延遲釋放的奧美拉唑和速釋的奧美拉唑的雙層薄膜包衣的片劑本實(shí)施例的雙層片是由腸溶衣包被的微丸和奧美拉唑顆粒壓制而成的，如附圖3所示?？梢匀鐚?shí)施例1或2所述制備腸溶衣包被的奧美拉唑微丸。用聚維酮作為粘合劑，微晶纖維素作為填充劑和崩解劑，甘露醇作為填充劑來(lái)制備奧美拉唑顆粒。A.奧美拉唑顆粒的形成將奧美拉唑、微晶纖維素、聚維酮、月桂硫酸鈉和磷酸氫二鈉在制粒機(jī)中混合。加入水并混合，直至形成適當(dāng)?shù)念w粒。在烘箱中干燥該顆粒并研磨。研磨后的顆粒與硬脂酸鎂和微晶纖維素混合。表7:奧美拉唑顆粒的組成%W/Wmg/片奧美拉唑，USP12.510.0樣i:晶纖維素，NF37.530.0甘露醇，USP37.530.0聚維酮，USP6.255.0月桂硫酸鈉，NF0.940.75磷酸氬二鈉，USP4.313.45鄉(xiāng)酸鎂，NF1.00.8總計(jì)10080B.片劑的形成將腸溶衣包被的微丸與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。用雙層片壓片機(jī)將包含腸溶衣包被的奧美拉唑微丸的混合物與包含奧美拉唑顆粒的混合物壓制成雙層片?？梢杂弥?padry或包含典型的薄膜包衣成分的等價(jià)物對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣，其典型的薄膜包衣成分包括羥丙基曱基纖維素、聚乙二醇和著色劑。實(shí)施例4:在薄膜包衣中的延遲釋放的蘭索拉唑芯和速釋的蘭索拉唑附圖4顯示的是四層片劑劑型的示意圖。第一層(H)是包含分散在藥學(xué)可接受的填充劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑的基質(zhì)中的蘭索拉唑的芯。第二層(I)是屏蔽層，其保護(hù)包含蘭索拉唑的第一層。通過(guò)常規(guī)的鍋包衣技術(shù)施用該屏蔽薄膜包衣，該屏蔽包衣的重量可以占芯片劑重量的1°/。到3°/。不等。在特別的實(shí)施方案中，用包衣成分例如OpasprayK-1-4210A或OpadryYS-1-7006(Colorcon，WestPoint,PA)包被該芯片劑。在包衣混懸液中也可以使用聚合物薄膜包衣成分例如羥丙基曱基纖維素2910和聚乙二醇8000。第三層(J)是腸溶性薄膜包衣。在本實(shí)施例中，羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯是腸溶衣成分，十六醇是增塑劑，丙酮和醇是溶劑。腸溶衣的其他物質(zhì)是甲基丙烯酸銨共聚物、蟲(chóng)膠、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素偏苯三酸酯和醋酸鄰苯二曱酸纖維素。第四層(K)是包含有效量的蘭索拉唑的薄膜包衣，其中蘭索拉唑一旦薄膜包衣溶解后立即從劑型中釋放出來(lái)。通過(guò)常規(guī)的鍋包衣技術(shù)施用該薄膜包衣，其重量可以占芯片劑重量的4%到8%不等，取決于所使用的藥物的量。其他成分是增塑成分例如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯，抗粘附劑例如滑石，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，遮光劑例如二氧化鈦，和調(diào)節(jié)分散液pH的氫氧化銨。薄膜包衣是薄的，并快速釋放蘭索拉唑以進(jìn)行吸收。因此，首先釋放出10mg蘭索拉唑，然后侵蝕芯并釋放出15mg蘭索拉唑。A.蘭索拉唑芯層(H)的制備干燥混合蘭索拉唑、微晶纖維素、乳糖、聚維酮、月桂硫酸鈉和磷酸氫二鈉，并在制粒機(jī)中用足夠的純凈水濕法制粒。干燥濕潤(rùn)的顆粒，研磨，并與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。將最終的顆粒混合物壓制成片。表8:蘭索拉唑芯的組成%W/Wmg/片蘭索拉唑，USP7.515.0」微晶纖維素，NF30.060.0乳糖，NF55.0110.0聚維酮，USP3.06.0月桂硫酸鈉，NF磷酸氫二鈉，USP硬脂酸鎂，NF總計(jì)1.02.51.0100.002.05.02.0200B.屏蔽層(I)的形成將0padryclear緩慢加入到純凈水中，繼續(xù)混合直至其完全分散。在常規(guī)的包衣鍋中將該溶液噴霧到片劑芯上，直至所需量的0padryclear沉積到片劑上。表9:屏蔽層噴霧溶液WWOpadryClearYS-1-70065.00純凈水，USP95.00總計(jì)100.00C.腸溶衣的形成將羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯和十六醇溶解于醇和丙酮的混合物中。然后用標(biāo)準(zhǔn)包衣設(shè)備將該溶液噴霧到片劑床上。測(cè)試片劑樣品的胃抵抗力，如果片劑通過(guò)了該測(cè)試則停止包衣過(guò)程。表1Q:腸溶衣噴霧組合物腸溶衣成分％W/W羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，NF5.5十六醇，NF0.3丙酮，NF66.3醇，USP27.9總計(jì)100.00D.蘭索拉唑薄膜包衣將蘭索拉唑分散到包含磷酸氫二鈉和聚山梨酯80的純凈水中。在徹底混合后，緩慢加入0padryclear，繼續(xù)混合直至Opadry完全分散。在常規(guī)的包衣鍋中將該混懸液噴霧到片劑芯上，直至所需量的蘭索拉唑沉積到片劑上。表11:蘭索拉唑薄膜包衣組合物節(jié)蘭索拉峻，USP2.50OpadryClearYS-1-70067.50聚山梨酯80，NF0.75磷酸氫二鈉，USP1.20純凈水，USP88.05總計(jì)100.00實(shí)施例5:治療實(shí)施例通過(guò)醫(yī)生來(lái)確定受到GERD折磨的患者，在睡覺(jué)前通過(guò)大量進(jìn)食刺激和加重該疾病。指示患者在每晚晚飯前45分鐘服用實(shí)施例4所述的片劑。不治療時(shí)，在開(kāi)始進(jìn)餐后約30分鐘，患者就會(huì)遭受食管返流的嚴(yán)重癥狀，然后持續(xù)一整晚，需要他坐在臥椅上睡眠。在患者在第一晚服用指定的片劑后，他在進(jìn)餐后只經(jīng)歷了很不顯著的癥狀，能夠躺在床上睡覺(jué)。在接下來(lái)的晚上，他的GERD保持在可控制之下。權(quán)利要求1.片劑形式的藥物組合物，包含a)腸溶衣包被的芯，其包含由腸溶衣包圍的治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑，其中所述腸溶衣直至環(huán)境介質(zhì)的pH為至少3.5才釋放所述質(zhì)子泵抑制劑；和b)包圍所述腸溶衣包被的芯的外包衣，其中i)所述外包衣包含足夠量的酸抑制劑，以在患者攝取后6小時(shí)內(nèi)抑制胃酸分泌，并且其中所述酸抑制劑選自由質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑組成的組；ii)所述外包衣不是腸溶衣，不是由腸溶衣包圍的，并且在攝取后60分鐘內(nèi)釋放所述酸抑制劑。2.權(quán)利要求l的片劑，其中所述外包衣具有的厚度小于IOOO微米。3.權(quán)利要求1的片劑，其中所述外包衣具有的厚度在25到500樣吏米之間。4.權(quán)利要求2的片劑，其中所述外包衣進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑或緩沖劑。5.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的片劑，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所迷酸抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。7.權(quán)利要求5的片劑，其中在所述外包衣中的所述質(zhì)子泵抑制劑在pH1.0-3.0下是穩(wěn)定的。8.權(quán)利要求7的片劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自AZD-0865、AR-謝7108、CS-526、普馬拉唾、revaprazan和soraprazan。9.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以1-200mg存在于所述外包衣中。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以5-100mg存在于所述外包衣中。11.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述腸溶衣包被的芯包含5-60Gmg的所述質(zhì)子泵抑制劑，并且其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉喳，其以5mg到50mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑，其以5-100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。14.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑，其以15-150mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。15.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑，其以10mg到200mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。16.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是雷貝拉唑，其以5mg到100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。17.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)在所述外包衣中的所迷酸抑制劑是以1-200fflg存在的質(zhì)子泵抑制劑，選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；雷貝拉唑；AZD-0865;AR-H047108;CS-526;普馬拉峻；revaprazan;和soraprazan;b)所述腸溶衣包被的芯包含1-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉嗤；和雷貝拉喳。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以5-100mg存在的，并且所述腸溶衣包#_的芯包含5-200mg的所述質(zhì)子泵抑制劑。19.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的片劑，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是H2阻滯劑。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述酸抑制劑選自西米替?。焕啄崽娑?；法莫替??；乙溴替??；帕布替??；拉呋替??；和尼扎替丁。21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述酸抑制劑是以1-300mg存在于所述外包衣中。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述酸抑制劑是以5-150mg存在于所述外包衣中。23.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述腸溶衣包被的芯包含1-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑，其以5mg到50mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑，其以5-100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。26.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑，其以15-150mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。27.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑，其以10mg到200mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。28.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是雷貝拉唑，其以5mg到100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。29.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以1-300mg存在的H2阻滯劑，選自西米替??；雷尼替丁；法莫替??；乙溴替??；帕布替?。焕惶娑?；和尼扎替丁，和b)所述腸溶衣包被的芯包含5-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑，艾美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑和雷貝拉哇。30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以5-150mg存在的，并且所述腸溶衣包被的芯包含5-200mg的所述質(zhì)子泵抑制劑。31.片劑或膠嚢形式的藥物組合物，包含a)多個(gè)在一起的顆粒，包含治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑，其中每個(gè)顆粒由在環(huán)境介質(zhì)pH至少3.5前不會(huì)釋放所述質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣包被；b)包圍每個(gè)腸溶衣包被的顆粒的外包衣或包圍多個(gè)顆粒的一個(gè)或多個(gè)外包衣，其中i)所述外包衣包含足夠量的酸抑制劑，以在患者攝取后6小時(shí)內(nèi)抑制胃酸分泌，其中所述酸抑制劑選自質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑；ii)所述外包衣不是腸溶衣，并且不是由腸溶衣包圍的。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述外包衣具有的厚度小于1000;敝米。33.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述外包衣具有的厚度在25到500微米之間。34.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述外包衣進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑或緩沖劑。35.權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述酸抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以1-200mg存在于所述外包衣中。38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以5-100mg存在于所述外包衣中。39.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述質(zhì)子泵抑制劑在pH1.0-3.0下是穩(wěn)定的。40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自AZD-0865、AR-,7108、CS-526、普馬拉喳、revaprazan和soraprazan。41.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述腸溶衣包被的芯包含1-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。42.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑，其以5mg到50mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。43.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑，其以5-100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。44.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑，其以15-150mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。45.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑，其以10mg到200mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。46.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是雷貝拉唑，其以5mg到100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。47.權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以1-200mg存在的質(zhì)子泵抑制劑，選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉峻；和b)所述腸溶衣包被的芯包含5-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉哇；和雷貝拉唑。48.權(quán)利要求47的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以5-100mg存在的，并且所述腸溶衣包被的芯包含5-200mg的所述質(zhì)子泵抑制劑。49.權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)的片劑，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是H2阻滯劑。50.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述酸抑制劑選自西米替丁；雷尼替??；法莫替丁；乙溴替?。慌敛继娑。焕惶娑?；和尼扎替丁。51.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以1-300mg存在于所述外包衣中。52.權(quán)利要求50的藥物組合物，其中所述酸抑制劑以5-150mg存在于所述外包衣中。53.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述腸溶衣包被的芯包含5-60Gmg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑；艾美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；和雷貝拉唑。54.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑，其以5mg到50rag存在于所述腸溶衣包被的芯中。55.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是艾美拉唑，其以5-100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。56.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑，其以15-150mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。57.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑，其以10mg到200mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。58.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是雷貝拉唑，其以5mg到100mg存在于所述腸溶衣包被的芯中。59.權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以1-300mg存在的H2阻滯劑，選自西米替??；雷尼替??；法莫替丁；乙溴替丁；帕布替?。焕惶娑。缓湍嵩娑?，和b)所述腸溶衣包被的芯包含5-600mg的所述質(zhì)子泵抑制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑，艾美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉哇和雷貝拉哇。60.權(quán)利要求59的藥物組合物，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是以5-150mg存在的，并且所述腸溶衣包被的芯包含5-200mg的所述質(zhì)子泵抑制劑。61.—種治療患有特征在于異常胃酸產(chǎn)生、胃酸返流或胃腸道損傷的疾病或病癥的患者的方法，包括給所述患者施用權(quán)利要求5的藥物纟且合物。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述疾病或病癥選自十二指腸潰瘍；胃潰瘍；胃食管返流疾病(GERD);重度腐蝕性食管炎；敏感性不足的系統(tǒng)性GERD;和ZollingerEllison綜合征。63.—種治療患有特征在于異常胃酸產(chǎn)生、胃酸返流或胃腸道損傷的疾病或病癥的患者的方法，包括給所述患者施用權(quán)利要求19的藥物組合物。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述疾病或病癥選自十二指腸潰瘍；胃潰瘍；胃食管返流疾病(GERD);重度腐蝕性食管炎；敏感性不足的系統(tǒng)性GERD;和ZollingerEllison綜合征。65.—種治療患有特征在于異常胃酸產(chǎn)生、胃酸返流或胃腸道損傷的疾病或病癥的患者的方法，包括給所述患者施用權(quán)利要求35的藥物組合物。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述疾病或病癥選自十二指腸潰瘍；胃潰瘍；胃食管返流疾病(GERD);重度腐蝕性食管炎；敏感性不足的系統(tǒng)性GERD;和ZollingerEllison綜合征。67.—種治療患有特征在于異常胃酸產(chǎn)生、胃酸返流或胃腸道損傷的疾病或病癥的患者的方法，包括給所迷患者施用權(quán)利要求49的藥物纟且合物。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述疾病或病癥選自十二指腸潰瘍；胃潰瘍；胃食管返流疾病(GERD);重度腐蝕性食管炎；敏感性不足的系統(tǒng)性GERD;和ZollingerEllison綜合征。69.—種制備包括在片劑或膠嚢中的片劑單位劑型或包衣的藥物微丸的方法，所述包括a)形成包含5-600mg的質(zhì)子泵抑制劑的芯；(b)將腸溶衣應(yīng)用于所述芯上；和(c)在所述腸溶衣上噴霧外包衣，其中所述外包衣i)不是腸溶性的；和ii)包含1-200mg的質(zhì)子泵抑制劑或1-300mg的H2阻滯劑。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述外包衣具有的厚度小于1000微米o(hù)71.權(quán)利要求69的方法，其中所述外包衣具有的厚度在25到500微米之間。72.權(quán)利要求69的方法，其中所述外包衣進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑或緩沖劑。73.權(quán)利要求69的方法，其中所述腸溶衣是對(duì)pH敏感的并且不會(huì)釋放出所述芯中的質(zhì)子泵抑制劑，直至環(huán)境pH為5.5或更高。74.權(quán)利要求69-73任一項(xiàng)的方法，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。75.權(quán)利要求74的方法，其中所述酸抑制劑選自?shī)W美拉唑，艾美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑和雷貝拉唑。76.權(quán)利要求74的片劑，其中在所述外包衣中的所述質(zhì)子泵抑制劑在pH1.0-3.0下是穩(wěn)定的。77.權(quán)利要求74的片劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自AZD-0865、AR-H047108、CS-526、普馬拉峻、revaprazan和soraprazan。78.權(quán)利要求69-73任一項(xiàng)的方法，其中在所述外包衣中的所述酸抑制劑是H2阻滯劑。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述酸抑制劑選自西米替??；雷尼替?。环娑。灰忆逄娑?；帕布替?。焕惶娑?；和尼扎替丁。全文摘要本發(fā)明涉及藥物劑型，可以用于治療特征在于異常胃酸分泌的疾病。該劑型具有包含由腸溶衣包圍的質(zhì)子泵抑制劑的芯或包含質(zhì)子泵抑制劑的多個(gè)顆粒，其中每個(gè)顆粒都用腸溶衣包圍。該腸溶衣延遲了藥物的釋放，直至環(huán)境pH升高。該片劑也包括包含質(zhì)子泵抑制劑或H₂阻滯劑的外包衣。將該外包衣設(shè)計(jì)成在患者的胃中快速溶解。文檔編號(hào)A61K9/02GK101102750SQ200680002213公開(kāi)日2008年1月9日申請(qǐng)日期2006年1月11日優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日發(fā)明者J·R·普拉赫特卡申請(qǐng)人:波曾公司