專利名稱：一種治療胃腸道疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃腸道疾病的藥物，具體來說涉及一種以中草藥為主要原料制備的藥物。
背景技術(shù)：
胃腸道疾病如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、慢性結(jié)腸炎、慢性胃炎、胃腸功能紊亂是臨床上常見的多發(fā)病，其中胃、十二指腸潰瘍臨床上出現(xiàn)長期、慢性反復(fù)性周期性腹疼痛，病程長達(dá)數(shù)月、數(shù)年，甚至有惡變的危險；慢性胃炎、腸炎及胃腸功能紊亂則出現(xiàn)厭食、噯氣、嘔吐、腹脹、腹瀉、乏力等綜合癥，西藥只是對胃腸道疾病進(jìn)行局部緩解或治療，無法解決復(fù)發(fā)及安全無毒問題，實踐證明，中藥治療該病具有解決這一難題的優(yōu)勢，但目前市面上的中藥制劑要么療效不能令人滿意，要么療效不錯但存在一定的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，人們對療效更好且安全無毒的治療胃腸道疾病的中藥制劑仍存在需求，至今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)本發(fā)明藥物的報道。本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究，并通過長期毒性試驗、急性毒性試驗、動物和臨床試驗的反復(fù)驗證，終于找到了有更好療效且安全無毒的治療胃腸道疾病的內(nèi)服藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的在于提供一種溫中散寒、理氣止痛、治療效果更好且安全無毒的治療胃腸道疾病的藥物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍都具有較好療效雪膽33-66份重樓33-99份吳茱萸30-50份 土木香33-99份延胡索33-99份 白及66-132份 海螵蛸66-132份 白術(shù)33-99份當(dāng)歸66-132份 黨參33-99份黃芪33-99份 甘草33-99份優(yōu)選為雪膽50份重樓66份吳茱萸33份土木香66份延胡索66份 白及99份海螵蛸99份白術(shù)66份當(dāng)歸99份黨參66份黃芪66份 甘草66份本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。但是為了使本藥物更好地發(fā)揮藥效，綜合考慮口感、成本等因素，優(yōu)選本藥物制成水蜜丸劑。其中，全部藥材均不進(jìn)行提取，故所有藥材成份都可服下，但為了使藥物容易吸收，將藥材粉碎過6號篩，由于有充分的細(xì)度及較大的比表面積，故可使藥中的有效成分較好地被吸收；從崩解時限和服用量較少及成本考慮，以煉蜜和適量的水泛丸較為可取；采用活性炭包衣是因為活性炭本身具有收斂吸附毒素的作用而且色澤穩(wěn)定不易發(fā)生變化，有利于保證藥品的質(zhì)量。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物丸劑的制備方法將所述重量配比的原料藥，粉碎成細(xì)粉，過6號篩，混勻，按每100g藥粉加20-30g煉蜜的比例，用煉蜜和適量的水泛丸，活性炭包衣，在60℃下干燥10小時左右，蟲白蠟打光，即得本藥物的丸劑。
上述制備方法，其中煉蜜為蜂蜜煉至含水量為15-18％。
本發(fā)明藥物的活性組分中可以加入潤滑劑、粘合劑等制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，按常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如散劑、片劑、膠囊劑、口服液等。
本發(fā)明的藥物具有明顯的抗消化道潰瘍、較強的解痙和鎮(zhèn)痛、明顯的抗炎等作用和一定的通利大便之功效，對消化道潰瘍、胃炎及腸炎等療效甚好且安全無毒副作用。
具體實施例方式
以下通過試驗例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明藥物丸劑的長期毒性試驗、急性毒性試驗、藥效學(xué)試驗和臨床試驗。
試驗例1本發(fā)明藥物丸劑的長期毒性試驗(1)實驗?zāi)康陌葱滤幣R床前安全性評價要求，觀察大鼠長期灌胃本藥物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及程度，以保證臨床用藥的安全性.
(2)材料受試物為本發(fā)明藥物丸劑，規(guī)格4.5g/包(每g相當(dāng)于生藥1.067g)；動物為SD大鼠80只，體重80-90g。
(3)方法將動物隨機分成4組，每組20只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。給藥前觀察一周，等各組動物活動、進(jìn)食、糞便等情況均無異常后，開始給予愛試物。
①大劑量組按11.25g/kg/day(相當(dāng)于生藥量12g/kg/day)；②中劑量組按5.63g/kg/day(相當(dāng)于生藥量6g/kg/day)；③小劑量組按2.81g/kg/day(相當(dāng)于生藥量3g/kg/day)；④生理鹽水對照組按相同容量給予NS。
上述4組均按2ml/100g，每天上午灌胃一次，共計12周。每周稱一次體重，并根據(jù)體重調(diào)整給藥劑量；定時稱取飼料并計算各組動物的飼料消耗量(g/kg/day)；籠旁觀察動物皮毛、眼、鼻、粘膜、呼吸、行為、活動、進(jìn)食、飲水和大、小便性狀等。
用藥結(jié)束后，采集檢查五項血液學(xué)指標(biāo)、十三項血液生化指標(biāo)；處死1/2的動物進(jìn)行系統(tǒng)尸檢，另1/2的動物留存觀察2周。
(4)結(jié)果本發(fā)明藥物丸劑的各個劑量及NS對照組在12周實驗期內(nèi)均活動正常，行為活潑。毛色光潤，未見糞便異常，無一死亡；4組動物體重增長情況及飼料消耗量基本一致；血液學(xué)檢查4組動物五項指標(biāo)均在正常范圍，組間比較均無顯著性差異；血液生化檢測各劑量組與NS對照組相比，除大劑量組和小劑量組T-CHO指標(biāo)外，其余均無顯著差異；4組動物13種臟器外觀正常，10種臟器系數(shù)值間均無顯著性差異。病理解剖學(xué)及病理組織學(xué)檢查均無特殊的病理學(xué)改變。
(5)結(jié)論與討論綜上所述，顯示本藥物口服毒理學(xué)試驗無明顯毒性反應(yīng)，未見臟器功能和組織學(xué)異常改變。
試驗例2急性毒性試驗(1)實驗?zāi)康挠^察本發(fā)明藥物一次性灌胃后小鼠所產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)和死亡情況。
(2)試驗藥品本發(fā)明藥物丸劑，規(guī)格4.5g/包(每g相當(dāng)于生藥1.067g)。
(3)試驗動物ICR小鼠20只，體重為18-22g，雌雄各半。
(4)方法①藥物的配制，取本發(fā)明藥物27g，加蒸餾水60ml；②灌胃給藥的急性毒性試驗用配制成的藥液按最大體積0.4ml/10g于上午9時一次性灌胃，給藥后連續(xù)觀察7天，記錄動物中毒和死亡情況。
(5)試驗結(jié)果未見動物出現(xiàn)任何中毒反應(yīng)，全部動物存活，活動自如，進(jìn)食飲水和大小便均正常，體重正常增長，一般情況良好。
(6)結(jié)論綜上所述，小鼠灌胃本藥物的最大耐受量大于18g/kg(相當(dāng)于生藥量19.2g/kg)，已達(dá)到臨床推薦劑量225mg/kg(生藥量240mg/kg)的80倍以上，也未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品一次性給藥的急性毒性很小。
試驗例3本發(fā)明藥物的藥效學(xué)試驗(1)目的試驗采用多種急、慢性胃潰瘍模型著重評價本藥物對胃粘膜損傷及潰瘍的保護(hù)作用，同時研究解痙、抗炎、鎮(zhèn)痛及小腸蠕動作用的影響，從而為臨床應(yīng)用提供藥效學(xué)依據(jù)。
(2)材料①動物ICR小鼠及SD大鼠，雌雄均用；豚鼠，雌雄不拘。②藥物及試劑本發(fā)明藥物丸劑，規(guī)格4.5g/包(每g相當(dāng)于生藥1.067g)；阿司匹林，批號980818，由昆明制藥廠提供；胃康靈膠囊，0.4g/粒，批號001202，由石家莊科迪制藥有限公司生產(chǎn)(ZZ-3675衛(wèi)藥準(zhǔn)字ZF-126號)；斯達(dá)舒膠囊，200mg/粒，批號010715市售，吉林修正藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)；二甲苯購自武漢有機合成工廠，規(guī)格500ml，分析純。③儀器U-135C自動平衡記錄儀，日本島津公司產(chǎn)品。
(3)方法大鼠用藥按臨床推薦劑量0.225g/kg的20倍配制藥品，即稱取本藥物4.5g加生理鹽水20ml，大鼠以2ml/100g體重灌胃即得到高劑量4.5g/kg(臨床用量的20倍)，再依次對半稀釋后得到中劑量2.25g/kg(臨床用量的10倍)和低劑量1.125g/kg(臨床用量的5倍)；阿司匹林0.2g溶解于20ml1％的碳酸鈉溶液；胃康靈膠囊1.6g溶解于20ml生理鹽水中；斯達(dá)舒膠囊200mg加生理鹽水至20ml。
小鼠用藥按臨床推薦劑量0.225g/kg的20倍配制藥品，即稱取本藥物4.5g加生理鹽水20ml，大鼠以2ml/100g體重灌胃即得到高劑量4.5g/kg(臨床用量的20倍)，再依次對半稀釋后得到中劑量2.25g/kg(臨床用量的10倍)和低劑量1.125g/kg(臨床用量的5倍)；阿司匹林0.2g溶解于20ml1％的碳酸鈉溶液。
上述藥品均現(xiàn)配現(xiàn)用，供以下試驗使用。
本發(fā)明藥物做了以下試驗對離體豚鼠回腸平滑肌收縮的影響；對照胃康靈膠囊作了對大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍的影響、鹽酸-乙醇致大鼠胃粘膜損傷的影響及醋酸致大鼠胃潰瘍的影響；對照斯達(dá)舒膠囊作了鹽酸-乙醇致大鼠胃潰瘍的影響；對照阿司匹林作了對小鼠的鎮(zhèn)痛及抗炎作用；對小鼠小腸運動的影響。
(4)討論與結(jié)論①抗大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍作用水浸動物后可引起胃酸、胃蛋白酶及胃泌素增加，導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍。本試驗結(jié)果表明本發(fā)明藥物具有劑量相關(guān)性明顯對抗大鼠應(yīng)激性潰瘍作用。②對鹽酸-乙醇型潰瘍的保護(hù)作用鹽酸-乙醇型潰瘍是模擬胃酸過多的消化性潰瘍特點及飲酒對胃粘膜的刺激和化學(xué)性炎癥的急性潰瘍模型，試驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物具有抗酸作用，同時對酒精等化學(xué)物質(zhì)引起的胃腸粘膜損傷具有保護(hù)作用。③促進(jìn)大鼠醋酸型慢性潰瘍的愈合作用醋酸造成的胃潰瘍是一種發(fā)生率高、重現(xiàn)性好且簡便的實驗方法，類似人類的慢性消化性潰瘍，本試驗結(jié)果表明，本藥物2.25及4.5g/kg即具有顯著促進(jìn)潰瘍愈合作用。④抑制回腸平滑肌的收縮作用結(jié)果表明，本發(fā)明藥物呈濃度依賴性明顯抑制乙酰膽堿和組織胺誘導(dǎo)的平滑肌收縮作用。提示本品可緩解痙攣狀態(tài)的胃腸平滑肌，因而具有防治胃腸痙攣之功效。⑤減少醋酸致小鼠扭體次數(shù)表明本發(fā)明藥物具有較強的解痙和鎮(zhèn)痛作用，由于本品具有較強的解痙和鎮(zhèn)痛作用，因此本品可緩解胃腸痙攣和潰瘍引起的腹痛。⑥本發(fā)明藥物具有明顯的抗炎作用胃腸道潰瘍大多伴隨不同程度的急、慢性炎癥，由于本藥物還具有明顯的抗炎作用，同樣有利于胃腸道潰瘍的防治。⑦本發(fā)明藥物對腸蠕動的影響高劑量的本發(fā)明藥物灌胃后能明顯促進(jìn)小鼠小腸的推進(jìn)作用，提示本品具有一定的通利大便之功效。
綜上所述，本發(fā)明的藥物對胃腸道潰瘍具有較好的保護(hù)作用，對腸管平滑肌具有明顯的解痙作用，同時表現(xiàn)出較強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。本研究為其臨床用于防治胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、腸炎、結(jié)腸炎等提供了理論與實驗依據(jù)。
試驗例4本發(fā)明藥物治療胃腸道疾病的臨床觀察(1)試驗病例標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)具有下述臨床表現(xiàn)胃脘脹痛、不思飲食、食后腹脹、大便溏薄、肢體倦怠、嘔血、黑大便、面色無華、吞酸、舌紅、苔黃、脈浮細(xì)。
西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及西醫(yī)胃、十二指腸潰瘍、急慢性胃炎(淺表性、糜爛性、萎縮性)、急慢性腸炎、胃腸功能紊亂等疾病均按該病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
排除標(biāo)準(zhǔn)合并肝、腎、心、造血系統(tǒng)疾病，精神病患者和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定服藥影響療效觀察等。
(2)試驗用藥本發(fā)明藥物丸劑，規(guī)格4.5g/包(每g相當(dāng)于生藥1.067g)用法成人每天三次，每次一包；兒童每天三次，每次1/3-1/2包。
療程胃潰瘍病人1月-3月一療程；慢性胃炎、慢性腸炎病人1月-2月一療程；急性胃炎、急性腸炎病人半月一療程。
(3)療效性觀測主要癥狀上腹痛次數(shù)、程度；大便有無黑大便、不成形、泄瀉；腹脹；反酸。
次要癥狀噯氣、惡心、食欲減退、體倦。
安全性觀測選部分病例進(jìn)行血、尿、便常規(guī)化驗和肝腎功能檢查。
(4)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈主要癥狀和次要癥狀全部消除，潰瘍病灶或胃炎病灶消失。
顯效主要癥狀、次要癥狀明顯改善，潰瘍病灶或胃炎病灶基本消失。
有效主要癥狀和次要癥狀均有改善，病灶縮小40％。
無效主要癥狀、次要癥狀無改善，病灶小于30％。
(5)結(jié)果與分析一般情況分析治療胃十二指腸潰瘍67例，其中男45例、女22例；治療胃十二指腸炎、胃腸功能紊亂等170例，其中男107例、女63例；共計治療237例，其中男152例、女85例，胃腸潰瘍組和胃腸炎組性別差異無顯著性。胃腸潰瘍組最小年齡24歲，最大年齡63歲，平均年齡40.2歲，胃腸炎組最小年齡8歲，最大年齡70歲，平均年齡38.4歲，兩組年齡差異無顯著性。胃腸潰瘍組最短病程1年，最長病程25年，平均病程8年，胃腸炎組最短病程1月，最長病程34年，平均病程7.9年，兩組病程差異無顯著性。胃潰瘍組隨訪57例，隨訪率85.1％，胃腸炎組隨訪138例，隨訪率81.2％，兩組隨訪率差異無顯著性。胃十二指潰瘍組和胃腸炎等組在性別、年齡、病程、隨訪等方面是合適的。
胃十二指腸潰瘍和胃腸炎等臨床療效分析胃腸潰瘍組治療胃十二指腸潰瘍67例，治愈率53.7％，顯效率40％，有效率4.8％，總有效率98.5％；治療胃腸功能紊亂、腸炎等170例，治愈率55.3％，顯效率32.3％，有效率11.8％，總有效率99.4％，兩組總有效率為99.2％，兩組臨床治療效果差異無顯著性，可認(rèn)為本發(fā)明的藥物治療胃十二指腸潰瘍、急慢性腸炎、急慢性胃炎和胃腸功能紊亂等療效較好。(見下表)組 別 治愈 顯效 有效 無效 合計 總有效率(％)P值胃腸潰瘍組 44 19 3 167 98.50Uc＝0.5532胃腸炎組94 55 20117099.40P＝0.5801合 計 138 74 23223799.20-治療胃腸道疾病各種癥狀療效分析治療胃腸道疾病各種癥狀療效較好，總有效率在94％以上，胃腸潰瘍組胃腸炎組除了大便函、腹疼、腹脹差異有顯著性外，其它各個指標(biāo)均無差異(見下表)組 別 治愈 顯效 有效 無效 合計 總有效率(％)P值大便胃腸潰瘍組 5611263 96.8 Uc＝2.4929胃腸炎組126 15 17 316198.1 P＝0.0172腹痛胃腸潰瘍組 6203065 100.0Uc＝2.7302胃腸炎組136 624 216898.8 P＝0.0063腹脹胃腸潰瘍組 6210164 98.4 Uc＝3.1429胃腸炎組134 519 916794.6 P＝0.0017反酸胃腸潰瘍組 6401166 98.5 Uc＝1.2680胃腸炎組121 05513196.2 P＝0.2048噯氣胃腸潰瘍組 6301266 97.0 Uc＝0.7781胃腸炎組135 07414697.3 P＝0.4365食欲胃腸潰瘍組 6111265 97.0 Uc＝0.8954胃腸炎組147 08816395.1 P＝0.3706精神胃腸潰瘍組 6010162 98.4 Uc＝0.9988胃腸炎組140 04615096.0 P＝0.3179肢體胃腸潰瘍組 5511360 95.0 Uc＝0.4446
胃腸炎組 142055152 96.7 P＝0.6566胃腸潰瘍組隨訪57例，療效穩(wěn)定時間最短1年，最長15年，平均8.0年，胃腸炎組隨訪138例，療效穩(wěn)定時間最短2年，最長13年，平均5.1年，兩組隨訪療效穩(wěn)定平均時間為5.8年，兩組隨訪療效穩(wěn)定平均時間比較差異無顯著性，結(jié)果表明本發(fā)明藥物治療胃腸疾病療效穩(wěn)定時間較長。
對兩組進(jìn)行血尿常規(guī)檢查及肝、腎檢查結(jié)果均無異常，證明本發(fā)明藥物無任何毒副作用，對造血系統(tǒng)、肝、腎功能無毒害。
綜上所述，本發(fā)明藥物安全無毒副作用，是一個值得推薦治療胃、十二指腸潰瘍，急、慢性胃炎，急、慢性腸炎的一個有效安全性藥物。
以下通過實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物丸劑的制備方法。
實施例1按下述量稱取原料雪膽50g、重樓66g、吳茱萸33g、土木香66g、延胡索66g、白及99g、海螵蛸99g、白術(shù)66g、當(dāng)歸99g、黨參66g、黃芪66g、甘草66g，備用。
將上述原料藥，粉碎成細(xì)粉，過6號篩，混勻，用含水量為15％的煉蜜263g和適量的水泛丸，用針用活性炭過八號篩28g包衣，在60℃下干燥10小時，用蟲白蠟1.1g打光，即得本藥物的丸劑，每10丸重0.52g，每包0.45g。
實施例2按下述量稱取原料雪膽33g、重樓33g、吳茱萸30g、土木香33g、延胡索33g、白及66g、海螵蛸66g、白術(shù)33g、當(dāng)歸66g、黨參33g、黃芪33g、甘草33g，備用。
將上述原料藥，粉碎成細(xì)粉，過6號篩，混勻，用含水量為15％的煉蜜100g和適量的水泛丸，用針用活性炭過八號篩28g包衣，在60℃下干燥10小時，用蟲白蠟1.1g打光，即得本藥物的丸劑，每10丸重0.52g，每包0.45g。
實施例3按下述量稱取原料雪膽66g、重樓99g、吳茱萸50g、土木香99g、延胡索99g、白及132g、海螵蛸132g、白術(shù)99g、當(dāng)歸132g、黨參99g、黃芪99g、甘草99g，備用。
將上述原料藥，粉碎成細(xì)粉，過6號篩，混勻，用含水量為15％的煉蜜263g和適量的水泛丸，用針用活性炭過八號篩28g包衣，在60C下干燥10小時，用蟲白蠟1.1g打光，即得本藥物的丸劑，每10丸重0.52g，每包0.45g。
權(quán)利要求
1.一種治療胃腸道疾病的藥物，其特征在于它主要包括下述重量份的原料藥雪膽33-66份重樓33-99份吳茱萸30-50份 土木香33-99份延胡索33-99份 白及66-132份 海螵蛸66-132份 白術(shù)33-99份當(dāng)歸66-132份 黨參33-99份黃芪33-99份 甘草33-99份
2.如權(quán)利要求1所述的治療胃腸道疾病的藥物，其特征在于各原料藥的用量為雪膽50份重樓66份吳茱萸33份土木香66份延胡索66份 白及99份海螵蛸99份白術(shù)66份當(dāng)歸99份黨參66份黃芪66份 甘草66份
3.如權(quán)利要求1或2所述藥物的制備方法，其特征在于將所述重量配比的原料藥，粉碎成細(xì)粉，過6號篩，混勻，按每100g藥粉加20-30g煉蜜的比例，用煉蜜和適量的水泛丸，活性炭包衣，在60℃下干燥10小時，蟲白蠟打光，即得本藥物的丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療胃腸道疾病的藥物，它是選擇主要包括雪膽、重樓、吳茱萸、土木香、延胡索、白及、海螵蛸、白術(shù)、當(dāng)歸、黨參、黃芪及甘草等中藥進(jìn)行組合，使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而有效地治療胃腸道疾病。它可以被制備成任何一種常用內(nèi)服劑型。本發(fā)明具有明顯的抗消化道潰瘍、較強的解痙和鎮(zhèn)痛、明顯的抗炎等作用和一定的通利大便之功效，對消化道潰瘍、胃炎及腸炎等療效甚好且安全無毒副作用。
文檔編號A61P1/00GK1493356SQ03159060
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者曾萬禧 申請人:貴州苗藥雪膽胃腸丸科技中心