專利名稱：延緩性可注射蓋侖醫(yī)學(xué)形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善調(diào)節(jié)可注射的藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物代謝動力學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的方法，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)可由胃腸道外注射方法給哺乳動物，或者可能給其他動物用藥。本發(fā)明還涉及無微孔的固體微球體，其直徑為5-30μm，這種固體微球體包含有存在于至少由一種無藥理活性載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種這類藥學(xué)活性物質(zhì)，以及利用這樣一類微球體生產(chǎn)供腸胃道外注射用的配方。
目前已經(jīng)以微粒懸浮液的形式使用了在生理介質(zhì)中溶解度很低的生物活性物質(zhì)，并且由肌肉注射用藥以獲得緩慢溶解。這樣在人體或動物組織中延長其作用。例如，為生產(chǎn)肌肉注射的避孕藥。曾試驗過呈結(jié)晶粉末狀含水懸浮液的炔諾酮與炔雌甲醚混合物(J.Garza Flores等人，Contracepfion，5月，1988年，35(5)P.471-481)。
或許由于粒度分布的變化和微粒形狀的不規(guī)則性，現(xiàn)有技術(shù)中的這些組合物通常具有下述一些缺陷-活性物質(zhì)的釋放曲線在剛注射之后有一個明顯的峰值，然后緩慢降低，這樣就增加了為得到足夠長效所必需的總劑量。
-該懸浮液中偶然生成凝塊或結(jié)殼。
-需要使用直徑大的皮下注射針，以避免在注射器出口阻塞的危險。
在某些情況下，活性微粒與周圍的活組織直接接觸(局部濃度很高)可能引起發(fā)炎或病變反應(yīng)。
如果人們希望獲得“延緩作用”，則不能以這種形式使用在生理介質(zhì)中具有很高溶解度的這些物質(zhì)。已知減慢這類物質(zhì)溶解的方法是使其裹以糖衣或用微膠囊將其包起來。
專利EP257368(American Cyanamid CO)敘述過一種胃腸道外使用的組合物，這種組合物由低熔點(40°-60℃左右)的天然或合成脂肪和/或蠟的微球體組成，其中裝有多肽微粒，例如一種生長荷爾蒙。將這些組合物注射到牛身上時，看到生長荷爾蒙ld蠟或脂肪包裹而延緩它的溶解，這樣導(dǎo)致生長荷爾蒙存在于動物組織中的期限延長，增加生長或乳汁分泌。當(dāng)室溫升高，尤其在熱帶國家里(40°-60℃)，這些微球體具有變軟、變形、粘合或聚結(jié)的傾向，這就可能帶來管理或儲藏方面的問題。
由于微粒中活性多肽的比例實際上限定在30-40%，這些微粒的注射還有另一個缺點是，在該組織中注射進了大量的與該組織無關(guān)的載體物質(zhì)(蜂蠟、植物脂肪、礦物或合成物等)，至少為其活性物質(zhì)的1.5-3倍。
在現(xiàn)有技術(shù)中曾使用過其他的包裹或微膠囊包裹技術(shù)，其中有一些技術(shù)在Encyclopedia of Chemical Technology，第三版vol.15PP470-493(1981)，John Wiley and Sons中已有敘述。這樣生成的微膠囊經(jīng)常是大小很不一樣的“中心”微粒，甚至根本沒有中心微粒。
專利EP210875(Teragenix CORP)敘述了將有放射性的玻璃微球注射到身體中，例如肝臟中，以使局部治療癌性腫瘤。只有在一些重要的情況下才可證明治療以后這種微球尚且存在。
通過內(nèi)部介質(zhì)代謝除去載體物質(zhì)可能是困難的;在人類醫(yī)學(xué)中口服這類物質(zhì)是可以接受的(通過消化除去)，但是在人類醫(yī)學(xué)中胃腸道外的注射則少得很。
另外，人們使用了類固醇荷爾蒙以皮下植入物形式作避孕的方法。這些長0.5-2cm的植入物可由純的或與類脂載體混合的，熔融態(tài)荷爾蒙經(jīng)熔化與成型而制得。這些生產(chǎn)方法如在WO88/07816(Endocon)或US4244949(Gupta)中已有敘述。這些植入物的作用期限可超過一年，相反，希望作用期限僅幾星期時這種系統(tǒng)是不適用的。這都需外科切開手術(shù)或套針來實施，也可能切除除去。
本發(fā)明的目的是提供延緩釋放的配方以便由注射器向人或其他哺乳動物胃腸道外注射用藥，這能控制藥理學(xué)活性物質(zhì)的釋放，而沒有現(xiàn)有技術(shù)中的微粒懸浮液或微膠囊的缺陷。
此目的可按如下方法達到其方法主要在于使所述的物質(zhì)變成無孔固體微球體狀，其直徑為5-300μm，它包含有存在于至少由一種無藥理活性載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種這類藥理活性物質(zhì)，所述的形成球體結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)自然是存在于所述哺乳動物的組織中，溫度至少達60℃以及在所述的哺乳動物生理介質(zhì)中其固態(tài)都是穩(wěn)定的，在哺乳動物受體組織中，載體物質(zhì)溶解動力學(xué)比在同一組織中活性物質(zhì)釋放動力學(xué)更緩慢些，其方法還在于將所述的微球體分離成按其直徑大小分級的許多部分，其目的還可用這些部分來生產(chǎn)胃腸道外注射用的制劑。
至于最高溫度達60℃時固態(tài)穩(wěn)定性，應(yīng)該理解為不僅微球體不熔化，而且它們也不變軟，也不粘連。
至于固態(tài)穩(wěn)定性，根據(jù)本發(fā)明的想法，也不應(yīng)理解為例如像玻璃微球體所具有的那種無定期的穩(wěn)定性，但要足夠穩(wěn)定，以便在這種介質(zhì)中其壽命的數(shù)量級(因簡單的緩慢溶解或代謝化學(xué)作用而造成球體消失)不應(yīng)該低于藥物所要求的作用時間換句話說，在哺育動物受體的組織中，載體物質(zhì)溶解動力學(xué)比在相同的組織中活性物質(zhì)的釋放動力學(xué)應(yīng)該更緩慢一些。
如果人們利用霧化凝固法生產(chǎn)微球體，則載體物質(zhì)在其熔融溫度，以及在熔融狀態(tài)，至少在這種操作所足夠的溫度范圍內(nèi)，應(yīng)該是化學(xué)穩(wěn)定的。
在給定的介質(zhì)-溶劑中微球體的溶解速率是球體半徑的函數(shù)(按照相關(guān)的體積、表面積與球體的半徑計算)。根據(jù)本發(fā)明的觀點，利用無微孔的固體球體就有可能準(zhǔn)確知道微粒的質(zhì)量-表面積的關(guān)系，那么，通過球體直徑的選擇，也就是說半徑或半徑的分布的選擇，就可以掌握一種或多種藥用活性組分釋放率的控制參數(shù)。
活性組分的溶解速率同樣取決于微球體的結(jié)構(gòu)，特別是取決于結(jié)構(gòu)內(nèi)部對溶劑的滲入例如，在生理學(xué)介質(zhì)中，具有溶脹凝膠結(jié)構(gòu)(比如，一部分膠原)的無活性物質(zhì)對活性物質(zhì)的釋放作用只產(chǎn)生很小的延緩作用，而具有致密的疏水結(jié)構(gòu)的物質(zhì)提供最大的延緩作用。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個觀點，對決定與構(gòu)成微球體的分子加以選擇就可獲得活性組分延緩釋放達幾小時到幾星期。
如果藥理活性物質(zhì)在載體物質(zhì)中呈固溶體或者呈懸浮液，其懸浮液的顆粒實際上分散均勻，并且此顆粒比微球體的直徑(10-300μm)還小(如膠體)，那么，隨著相應(yīng)濃度的變化，其溶解也減慢了。如果其活性物質(zhì)微粒較大，在其外層包裹了一種疏水物質(zhì)，其溶解開始就受到延緩。由于制造技術(shù)的原因，所包裹的微粒大小，與微球體直徑相比是有限的在霧化/凝固法中，最好是限制微粒的大小為微球體大小的1/10。根據(jù)本發(fā)明，調(diào)整這些不同的參數(shù)可以精確控制活性組分的釋放。
這種精確控制，在避免其劑量過量或需要補充其不足的劑量的同時，還可以將預(yù)定使用的一種或多種生物活性物質(zhì)的總量降低到能達到預(yù)期治療效果所需要的最小量、這樣使患病處出現(xiàn)不希望的副作用的危險也降低了。
含最高達50mg活性組分的200mg微球體(用安瓿)的注射劑量被認(rèn)為是合理的。
某些配合的添加物至少在所涉及的應(yīng)用中對受體組織可以不是直接活性的，也不構(gòu)成球體結(jié)構(gòu)的主要成分。其配合物可以包括為改善這些活性物質(zhì)或其結(jié)構(gòu)整體的化學(xué)穩(wěn)定性或完整性而在制藥上又可采用的各種物質(zhì)表面活性劑、抗氧化劑、抗菌劑、緩沖劑等。尤其是，在降低熔點或抑制微球體生產(chǎn)過程中的分解反應(yīng)方面(例如熔融凝結(jié))可證明是有效的。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的純活性組分呈不規(guī)則微粒狀懸浮液相比，本發(fā)明的微球體具有粘合傾向低，皮下注射較易流動通過的優(yōu)點。另一方面，其微球體可根據(jù)它們的大小進行挑選與分離，要比不規(guī)則狀的微粒更純、更可靠。
本發(fā)明的草藥形式(蓋侖醫(yī)學(xué)形式)可以是在安瓿瓶中的微球體粉末，以備制成懸浮液，或者可以是在注射的安瓿瓶中或直接在注射器中已制成調(diào)好的懸浮液，以供人藥或獸藥使用。其懸浮介質(zhì)可以是水、鹽溶液;含緩沖液、表面活性劑、抗氧化劑的油，這些，藥物技術(shù)人員在注射的懸浮液中都可能使用，或者所有其他的物質(zhì)或其組合，這都不影響呈懸浮液的物質(zhì)的物理化學(xué)完整性，并且對于接受該油的組織都是適合的，如果人們希望避免在受體組織的內(nèi)部介質(zhì)中活性組分率開始的突然增高，在利用懸浮液的情況下，最好使用液體載體，其中所述的活性組分實際上是不可溶解的。在溫?zé)岬囊后w載體中部分可溶但在冷的載體中則不溶的活性物質(zhì)的情況下，在制藥廠最好在分別由粉末狀微球體與液體載體進行配方時避免生成沉淀(所述的“結(jié)塊”作用)，它們只應(yīng)在注射時進行混合。
在獸醫(yī)的應(yīng)用中，其中所要求的作用期限可能很長(例如成年母畜哺育期)，則可以使用直徑為幾百微米的微球體。如果為了病人舒適，人們希望限制注射針的直徑，最好限制微球體的直徑為300微米，100微米則更好。相反，對于作用期限很短(例如幾晝夜)，微球體的直徑則可以降到5微米。
對于人體藥物的大部分應(yīng)用(活性組分的作用期限在一個晝夜到一個月)，根據(jù)活性物質(zhì)/載體物質(zhì)的組合，最好使用微球體的直徑是5-100微米。
在利用已知方法生產(chǎn)時，可以根據(jù)微球體的直徑進行挑選例如，用旋風(fēng)分離器、采用空氣抽吸篩分或者在含水介質(zhì)中篩分。實際上，70%以上的微球體直徑達到指定直徑的70-130%就足夠了。如果需要，將一些各種不同直徑的適合微球體進行混合，就可以達到因使用需要所確定的理想溶解曲線。此外，不符合規(guī)格的微?？梢詫⑵湓傺h(huán)。
在現(xiàn)有的技術(shù)中，已知一些制備微球體狀固體產(chǎn)品的方法，例如機械研磨。其他方法，例如將融熔狀態(tài)的產(chǎn)品，在攪拌下以微滴的形式懸浮在液體載體中，所述的產(chǎn)品與液體載體是不可混的，接著使所述的產(chǎn)品固化。要制備本發(fā)明的微球體，最好研制一種方法，該法在于在壓力下和/或用熱氣體(可能有振動)使構(gòu)成球體的載體物質(zhì)(呈熔融狀態(tài))霧化，使藥理活性的物質(zhì)在上述載體物質(zhì)中分散，或者呈溶解狀，或者呈＜5μm的微粒狀，然后將這樣生成的霧快速凝固。然而，困難在于用霧化-凝固法生產(chǎn)直徑＜2μm、含有已包裹的固體微粒的微球體。
本發(fā)明的在藥效上無活性的載體物質(zhì)，其熔融溫度超過約70°，并且這些載體在高于其熔融溫度時它們也是或者可能是熱穩(wěn)定的，以便在制造過程中能經(jīng)受得住，上述的載體物質(zhì)能在低于環(huán)境溫度或在一般的環(huán)境溫度下制備穩(wěn)定的微球體(不軟化、不粘合)。
然而，在呈懸浮液的活性組分承受高溫而不分解的范圍內(nèi)，為避免因溫度偶然升高(運輸、儲藏)而造成微球體變壞的危險，最好選擇載體物質(zhì)的熔融溫度超過90℃。
在較為可取的載體物質(zhì)中，可構(gòu)成微球體結(jié)構(gòu)的無活性物質(zhì)列舉如下1、糞甾醇，它的熔點是101℃，是一種由甾醇代謝得到的產(chǎn)物，它參與生成甾族化合物和膽酸。
2、甘膽酸，其熔點是130℃，它構(gòu)成膽酸鹽的部分。
3、膽固醇，它的熔點是148-149℃，哺乳動物中的甾醇組份在人體器官的幾乎所有組織中都存在，以及膽固醇脂。
初看起來，往人體注射球形微粒膽固醇懸浮液是使人驚奇的，認(rèn)為它對某些心血管疾病起作用。然而，與生理介質(zhì)中游離態(tài)自然存在的5-10克相比，注射50-200mg的量是很小的。此外，它的相對代謝惰性可以認(rèn)為這些劑量在藥效上是無活性的。另一方面，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它的物理性質(zhì)使它成為一種優(yōu)良的載體物質(zhì)。
藥理上活性的，對于這種蓋侖醫(yī)學(xué)系統(tǒng)特別適合的物質(zhì)是1、在生物學(xué)流體中是可溶的(或可反應(yīng)的)，2、即使它們在很高溫度下，接近或超過它們的熔點時趨于分解，而在起結(jié)構(gòu)作用的非活性物質(zhì)的熔點時，它們在物理和化學(xué)上也還是穩(wěn)定的一個例子是Methoclopramide，一種在水中可自由溶解的止吐藥。
另一個例子是嗎啡堿，可引起麻醉的止痛劑，它的熔點是254-256℃，接近200℃時，在物理和化學(xué)上變得不穩(wěn)定，其嗎啡(1μm至5μm級的微粒，或更小)在液體膽固醇(TF＝148℃)中分散沒有分解的危險。將其混合物霧化，凝固成微球體。例如，以這種形式嗎啡可以根據(jù)每日注射(在醫(yī)院里)在200mg微球體/安瓿中含有50mg嗎啡來用藥(因個人對該嗎啡反應(yīng)不同，其劑量很不相同);對于流動的病人，最好采納每隔2-3天，注射一次，甚至每周注射一次的建議。
對于加到膽固醇中來說，活性物質(zhì)，具有足夠的熱穩(wěn)定性，它們可以游離態(tài)用藥同時又具有延緩作用，在生理介質(zhì)中極易溶解，這些活性物質(zhì)中尤其可列舉如下a)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)(安定藥，如LORAZEPAM、HALOPERIDOL，抗震顫麻痹藥，如BIPERIDEN，TRIHEXYPHENIDYL HCL，抗驚蕨藥，如CLONAZEPAM，麻醉藥，如MORPHINE BASE)b)對植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)(止吐藥，如METHOCLOPRAMIDE，MALEATE d′ ACEPROMAZINE，胃運動藥，如DOMPERIDONA)c)外周血管擴張藥，如VINCAMINE、NYLIDRINE HCL，F(xiàn)LUNARIZINE、PIZOTIFENE、DIHYDROERGOTAMINE、或支氣管血管擴張藥如BROMOHYDRATE、FENOTEROL、TOLBUTEROL、CLENBUTEROL、SALBUTAMOLd)抗組織胺的(ASTEMIZOLE、MALEATE de CHLORFENAMINE，AZATADINE)e)受體H2的拮抗物，F(xiàn)AMOTIDINEf)多種類固醇(DEXAMETHASONE，BETAMETHASONE同樣適用。
如消炎痛或萘普生之類的某些止痛劑本身有點溶解，這些止痛劑的溶解可以通過加入到膽固醇的結(jié)構(gòu)中而更加減緩溶解的優(yōu)點(這就能使注射有一定的間隔，同時要增加單次的劑量)。
通過附圖及其所說明的實施例就可很好地理解本發(fā)明，然而本發(fā)明不受這些實施方式的限制。
附圖的說明

圖1示出根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)膽固醇微球體的流程圖。
圖2示出膽固醇微球體的顯微照片(電子顯微鏡)。
圖3示出一部分膽固醇微球體的粒度分布(平均直徑15μm)。
圖4示出一部分膽固醇微球體的粒度分布(平均直徑25μm)。
圖5表示測定微球體溶解速率的實驗裝置。
圖6和7表明由膽固醇載帶的17-β-雌甾二醇的微球體溶解圖(圖6)，與17-β-雌甾二醇晶體溶解圖(圖7)對比。
圖8和9表明由膽固醇載帶的安定微球體的溶解圖，與安定晶體溶解圖對比。
圖10表明在分別注射溶液(曲線0)、懸浮晶體(曲線1)和安定/膽固醇微球體(曲線2)后所得到的血漿中的安定含量(在兔中)。
圖11、12、13表明在分別注射溶液、懸浮晶體和17-β-雌甾二醇/膽固醇后所得到的血漿中的17-β-雌甾二醇含量。
實施例1 膽固醇微球體的制備。
讓我們參看圖1。在霧化設(shè)備中，由進口管A1輸送處于壓力下的預(yù)熱氮氣，并在送到霧化器D之前，通到有溫度控制的加熱區(qū)B，其溫度達到160-190℃。其霧化器D由管道與加熱容器C相連，在容器中膽固醇保持在熔融狀態(tài)(T＝150℃)且處在氮氣壓力下(進口A2)。由氮氣流驅(qū)動并與其混合，以便由霧化器D的出口噴嘴霧化成霧，并進入霧化-凝固室F。罐E裝有待蒸發(fā)的液氮，由多根管道以極冷的氣體形式高速進入霧化-凝固室F，在此室其氮氣與膽固醇霧相遇。在由霧化器形成小滴后立刻被冰冷的氣流包圍，這使其小滴結(jié)晶成微球體，并在它們完全固化之前阻止它們接觸到器壁。霧化-凝固室出口溫度是-15℃至-50℃。利用這種室F制備的所有微球體都具有理想的球形。在這個室F的出口裝有兩個旋風(fēng)分離器G1和G2，它們呈串聯(lián)安裝。其微球體回收到收集容器H1和H2中;旋風(fēng)分離器出口的氣體經(jīng)過凈化過濾器Ⅰ，借助泵使凈化過濾器中的壓力稍低于第一臺旋風(fēng)分離器中的壓力。圖2示出所回收的部分膽固醇微球體的顯微照片(電子顯微鏡)。
實施例2粒度分布在上述操作條件下生產(chǎn)的膽固醇微球體分成許多部分。
圖3和圖4示出了分別以15μm和25μm為中心的那些部分的粒度分布。
實施例317-β-雌甾二醇/膽固醇微球體的制備。
使用17-β-雌甾二醇/膽固醇混合物，其重量比為1/9，利用實施例1的方法進行制備。
操作條件熔融149℃，于氮氣氛中。
霧化用閥，空氣壓力為2.5磅/平方英寸(200克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在含水的介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布用篩挑選。
實施例4 制備安定/膽固醇微球體利用實施例1的方法，安定/膽固醇混合重量比為1/2。
操作條件熔融138℃，于氦氣氛中霧化用閥，空氣壓力為1.5磅/平方英寸(100克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在水溶介質(zhì)情況下，根據(jù)粒度分布用篩挑選。
實施例5制備咖啡堿/膽固醇微球體利用實施例1的方法，咖啡堿/膽固醇混合，重量比為20∶80。
操作條件熔融165℃，在氦氣氛下霧化用閥，空氣壓力為2.0磅/平方英寸(140克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力為4公斤/厘米2回收旋風(fēng)分離器挑選在水溶介質(zhì)情況下，根據(jù)粒度分布用篩挑選在微球體形成前后，UV(紫外)與IR(紅外)分光光度對比分析。
必須驗證在熔融-凝固法的過程中，沒有發(fā)生物質(zhì)的任何化學(xué)降解作用，這種化學(xué)降解作用能改變它們的治療作用。采用UV與IR分光光度分析對初始材料(晶體)與用熔融-凝固法得到的微球體之間進行對比。在UV方面而通常都是在IR方面，其“前與后”的曲線圖總是應(yīng)該吻合的，當(dāng)在紅外曲線方面出現(xiàn)不同時，應(yīng)驗證這種差別是否未受多晶型現(xiàn)象的影響，同時要借助于帶二級管陣列的高分辨液相色譜，同樣也應(yīng)求助于熱譜，它不僅很好地圈定熔點，而且也能確定是否出現(xiàn)其吸熱或放熱，這種吸熱與放熱還可很好地表達出結(jié)構(gòu)的改變或多晶型，這可能對微球體生成過程產(chǎn)生影響，還能表達出因加熱而產(chǎn)生的化學(xué)降解作用。使用的紫外光譜儀帶光電二極管列陣的HewleH Packard型8452A，0.1cm束的石英管。
溶劑對17-β-雌甾二醇和膽固醇用乙醇;安定用0.1N HCl。
其結(jié)果沒有顯示其變化的跡象。
使用的紅外分光光度計Nicolet 205 FT-IR，分散介質(zhì)溴化鉀帶二極管陣列的高分辨液相色譜分析儀，商標(biāo)WATERS，帶光電二極管(矩陣探測器)，型號Waters 990和N.E.C Powermate 2 Workstation。
溫度記錄器SHIMADZU DSC-50量熱器和CR4A workstation.
其結(jié)果表明，在17-β-雌甾二醇和安定制成微球體后無任何變化。
按圖5所示出的那樣進行實驗安裝以便在玻璃試管中進行溶解試驗。由溶解介質(zhì)容器(攪拌)給裝有試樣的注槽(管)1供料;這兩件都裝在水浴3中。其介質(zhì)的光密度由分光光度計4記錄，并把該介質(zhì)集中到其容器中。氣泡捕集器5和蠕動泵完善了該循環(huán)回路。下述這些實施例說明同一種產(chǎn)品晶體與類似粒度分布的微球體溶解曲線的起始部分的對比重現(xiàn)性。使用的儀器是圖5那樣的儀器。用同一個蠕動泵使裝有相同試樣的多個(3-6個)測量回路(溶解槽與管道)并聯(lián)使用，并同時進行測量。
實施例5 17-β-雌甾二醇/膽固醇(1/9)的微球體溶解所用的儀器是圖5那樣的儀器。
所用的溶解介質(zhì)HPLC級H2O，含有0.01%Tween 80試樣50mg粒度分布50-100微米取樣間隔0、3、6、9、12、24小時分光光度測量的波長282nm(毫微米)其溶解曲線示于圖6(微球體)和7(晶體)實施例6安定/膽固醇微球體(1/2)的溶解所用的儀器是圖5那樣的儀器所用的溶解介質(zhì)HPLC級H2O，含0.01%Tween 80試樣50mg粒度分布50-100微米取樣間隔0、1、2、4、8小時分光光度測量波長286nm其溶解曲線示于圖8(微球體)和9(晶體)。
實施例7 配方配方117-β-雌甾二醇/膽固醇的微球體＊ 25mg聚乙二醇800 20mg
羧甲基纖維素鈉 1.66mgPolysorbate 80(多乙氧基醚) 2.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.14mgNaCl 1.2mgH2O cbp 1ml＊與2.5mg17-β-雌甾二醇等效配方2安定/膽固醇(33%)微球體 33.3mg聚乙二醇4000 3.0mgNaCl 8.5mg苯甲醇 9.0mg氫氧化鈉或HCl 足夠量(pH5-6)H2O cbp 1ml＊與10mg安定等量實施例817-β-雌甾二醇/膽固醇在兔血漿中含量的研究該研究包括腸胃道外施用，以油溶液(圖11)、雌甾二醇微粒含水懸浮液(圖12)、雌甾二醇/膽固醇(配方1)微球體含水懸浮液(圖13)形式的雌甾二醇產(chǎn)生的對兔血漿含量影響的對比評價。
10支平均重量為3.5公斤的新西蘭種母免一次肌肉注射劑量5mg雌甾二醇。
在20天里采樣間隔是1、2、4和24小時，然后每三天一次，直至到30天。
由靜脈抽取(venoponction)重量2ml，經(jīng)離心然后在20℃保存，直到進行放射兔疫分析。
實施例9以油溶液、晶體懸浮液和微球體懸浮液的安定在血漿中含量對比變化實驗對象年齡約5個月、平均重量3.7公斤的新西蘭種兔。
參照抽取樣是由心穿刺術(shù)得到的5ml血樣，接著將2ml試驗配方肌肉注射到右內(nèi)膜中(配方2)。作為對比的“晶體”是由安定/膽固醇(1∶2)熔融、再凍、磨碎的混合物構(gòu)成的。
在2小時內(nèi)按30分鐘間隔，再按60分鐘間隔直到6小時抽取待分析的量。在某些情況下，根據(jù)藥品的動力學(xué)特性，要補充采樣。
待分析的2ml樣，同樣由心穿刺術(shù)提取，將其樣放到Vacutainer中，補充肝素，以3000rpm離心10分鐘，然后在20℃冷凍管中分離和冷凍血漿，直到進行分析。
色譜分析的條件UV探測，220nm波長10微米Novapack C18柱移動相pH3.5磷酸鹽緩沖液/乙腈(acetonitryle)5941(v/v)流速1.6ml/分內(nèi)標(biāo)異丁苯丙酸(ibuprofen)圖10表明，在注射油溶液(曲線0)，實施例8的配方2的微球體懸浮液(曲線2)和晶體的相當(dāng)懸浮液(曲線1)分別得到的、在注射后最高達30小時的血漿含量的變化。已證明利用微球體除去了開始的血漿峰。
總之，上述的結(jié)果表明，在溶液的起始階段，藥學(xué)活性物質(zhì)以按大小分類的微球體試樣，比不規(guī)則狀的微粒具有重現(xiàn)性更好的數(shù)值和更有規(guī)律的溶解曲線。這樣可以更準(zhǔn)確地計算有效的藥學(xué)劑量。此外，溶解的起始峰的消失或者至少大大降低(與任何晶體或微粒相比)，以及溶解現(xiàn)象總的減緩與延長可以計算在較長時間間隔施用較大的單次劑量。
另一方面，上面的結(jié)果表明，利用這類結(jié)構(gòu)也特別適于制造作用期為幾小時至幾天這樣相對短的藥物(例如止痛劑)，對預(yù)料的作用期是幾個星期的物質(zhì)也適合。這些后面所述的物質(zhì)中，尤其可以列舉利用性荷爾蒙(如黃體酮和17-β-雌甾二醇)生產(chǎn)每月注射的避孕藥，或者尤其是婦女產(chǎn)后的避孕藥，還可生產(chǎn)長效期的、可注射的、用于防止絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的藥品。
上述的制備方法、球形結(jié)構(gòu)和所得到的配方，及其胃腸道外注射的應(yīng)用當(dāng)然不限于上述實施例中給出的物質(zhì)，而且可應(yīng)用于在微?；^程中藥理上活性的、在化學(xué)上穩(wěn)定的所有物質(zhì)，只要準(zhǔn)許微球體的藥物代謝動力學(xué)的變化(根據(jù)其直徑所決定的時間長短，血漿曲線的調(diào)節(jié))具有治療的優(yōu)點或便利的優(yōu)點，并且施用的劑量不超過一個合理的容量。人們可以根據(jù)其應(yīng)用，選擇施用方式，這些施用方式有皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
權(quán)利要求
1.無孔的、直徑為5-300μm的固體微球體，它包含有存在于至少由一種無藥理活性的載體物質(zhì)構(gòu)成的球形結(jié)構(gòu)中的至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)可通過哺乳動物胃腸道外注射施用，其特征在于，所述生成球形結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)在受體組織中自然存在，在溫度高達至少60℃，在受體的生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體，其特征還在于，在哺乳動物組織中，載體物質(zhì)的溶解動力學(xué)，比在同樣組織中活性物質(zhì)釋放動力學(xué)更緩慢些。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球體，其特征在于，所述微球體的直徑是10-100μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微球體，其特征在于它們組合物還包含藥學(xué)上可采用的添加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項權(quán)利要求所述的微球體，其特征在于，所述的載體物質(zhì)選自在熔融狀態(tài)時化學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)，藥學(xué)上活性物質(zhì)選自于在熔化的載體物質(zhì)中化學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)，其特征還在于，所述的微球體是將所述的藥學(xué)活性物質(zhì)分散到熔融態(tài)的載體物質(zhì)中，接著使得到的混合物霧化，在冷的氣體中小滴快速凝固而得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微球體，其特征在于載體物質(zhì)選自于糞甾醇、甘膽酸、膽固醇及其酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)，如安定藥，尤其是LORAZEPAM、HALOPERIDOL和DIAZEPAM，抗震顫麻痹藥，尤其是BIPERIDEN、TRIHEXYPHENIDYL HCL，抗驚蕨藥，尤其是CLONAZEPAM，麻醉藥，尤其是MORPHINE BASE和嗎啡的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于對植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用的物質(zhì)，如止吐藥，特別是METHOCLOPRAMIDE，MALEATE d′ACEPROMAZINE，如胃運動藥，尤其是DOMPERIDONA。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于外周血管擴張藥，尤其是VINCAMINE，NYLIDRINE，F(xiàn)LUNARIZINE、PIZOTIFENE、DIHYDROERGOTAMINE，和支氣管血管擴張藥，尤其是BROMOHYDRATE、FENOTEROL、TOLBUTEROL、CLENBUTEROL、SOLBUTAMOL。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于抗組織胺的，尤其是ASTEMIZOLE、MALEATE de CHLORFENAMINE、AZATADINE，選自于受體H2的拮抗物，尤其是FAMOTIDINE。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于類固醇，尤其是DESAMETHASONE、BETAMETHASONE、17-β-ESTRADIOL。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于，藥學(xué)活性物質(zhì)選自于止痛劑，尤其是INDOMETHACINE和NAPROXENE。
12.改善調(diào)節(jié)可注射藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物代謝動力學(xué)與藥理學(xué)性質(zhì)的方法，所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是能用哺乳動物胃腸道外注射方法施用的，該方法在于-使所述的物質(zhì)制成無孔、直徑為5-300μm的微球體狀，其中含有存在于至少由一種無藥學(xué)活性的載體物質(zhì)生成的球形結(jié)構(gòu)中的所述藥學(xué)活性物質(zhì)，所述生成球形結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)在哺乳動物組織中自然存在，在最高溫度達至少60℃、以及在所述哺乳動物受體生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體，在受體哺乳動物組織中載體物質(zhì)的溶解動力學(xué)，比在同樣組織中活性物質(zhì)的釋放動力學(xué)要更緩慢些，-將所述的微球體分離成按照其直徑分類的幾部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于分成許多部分是按照使70%以上的所述微球體的直徑是指定直徑的70-130%來進行的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中包括以下步驟a、活性物質(zhì)在載體物質(zhì)中分散并且載體物質(zhì)在惰性氣氛下熔融;b、在惰性氣體壓力下，熔融物質(zhì)霧化成小滴霧;c、在冷的氣氛下凝固;d、按粒度分布分級挑選。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14所述的方法，其特征在于載體物質(zhì)是膽固醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項權(quán)利要求所述的已分級的微球體應(yīng)用于制備供胃腸道外注射施用的配方。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于施用方式選自于皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的微球體是呈粉末狀的，以備在使用時，在從藥學(xué)上說可采用的液體載體中制成懸浮液，其液體載體選自于水溶液，尤其是鹽溶液和油。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的微球體是呈懸浮液狀的，在藥學(xué)上可采用的液體載體中，所述的活性物質(zhì)顯然是不溶解的。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供每月胃腸道外注射的避孕藥，其特征在于，所述的配方包含一些在膽固醇結(jié)構(gòu)中含有的17-β-雌甾二醇分級微球體。
全文摘要
由已分級的固體微球體(5-300μm)構(gòu)成的，由胃腸道外注射施用的延緩釋放配方，包含有存在于由一種或多種藥理上無活性的載體物質(zhì)(如膽固醇)形成的球形結(jié)構(gòu)中的一種藥學(xué)活性物質(zhì)(例如嗎啡)，這種載體物質(zhì)在受體組織中自然存在，它對施用所述蓋侖醫(yī)學(xué)形式的劑量是無藥效活性的，它的熔點超過60℃，在受體生理介質(zhì)中是穩(wěn)定的固體。這種蓋侖醫(yī)學(xué)形式可以延緩與延長在生理介質(zhì)中非?？焖偃芙獾幕钚晕镔|(zhì)的作用(對中樞神經(jīng)或植物神經(jīng)系統(tǒng)起作用，如血管擴張藥、抗組織胺、荷爾蒙、避孕……)。
文檔編號A61K9/52GK1057960SQ91104858
公開日1992年1月22日 申請日期1991年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月14日
發(fā)明者A·U·居安, G·F·瓊斯 申請人:藥物應(yīng)用合股公司