專利名稱：包含利卡西平的口服基質(zhì)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(本文也稱作“利卡西平”)作為藥物的藥物組合物。
當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語利卡西平指(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的外消旋混合物。
在本發(fā)明中可使用利卡西平、包含過量的兩種對映異構(gòu)體中的一種對映異構(gòu)體的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的混合物，或一種基本上純或純的利卡西平對映異構(gòu)體作為藥物，在下文全部稱作“本發(fā)明的化合物”。
根據(jù)文獻(xiàn)[參見，例如，Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]利卡西平(也被稱為MHD)是眾所周知的，可根據(jù)常規(guī)的方法例如，如US-3,637,661所述由奧卡西平起始合成進(jìn)行制備。
同樣利卡西平的純對映異構(gòu)體可以由外消旋體開始通過已知的方法獲得。例如，通過形成非對映異構(gòu)體可將外消旋體分離得到其對映異構(gòu)體，例如WO-02/092572所公開的，或者，備選地，通過與對映異構(gòu)體純的手性酸成鹽，或通過色譜法，例如通過HPLC使用具有手性配體的色譜底物將外消旋物分離成其對映異構(gòu)體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過實(shí)施例中描述的對映選擇性方法制備利卡西平的純對映異構(gòu)體。
已經(jīng)指出利卡西平適合于治療身心失調(diào)、癲癇、三叉神經(jīng)痛和腦痙攣。已經(jīng)證明利卡西平的外消旋體和其兩種純的對映異構(gòu)體具有同等的抗癲癇效力。本發(fā)明化合物發(fā)揮它們抗驚厥作用的機(jī)制尚未完全被了解，但它們的活性可能部分是由于穿過神經(jīng)元膜的離子流的影響。然而，本發(fā)明化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、吸收部位和作用機(jī)制還沒有被詳細(xì)了解。
利卡西平微溶于水(在25℃時(shí)為3.2mg/ml)。由于這種物理性質(zhì)，可以按例如EP-1 033 988所述制備利卡西平的腸胃外制劑。盡管已知腸胃外劑型的優(yōu)點(diǎn)，但仍需開發(fā)一種本發(fā)明化合物的有利的口服劑型。使用口服劑型可能存在的一個(gè)問題是重復(fù)施用時(shí)口服劑型可引起本發(fā)明化合物血液水平的波動(dòng)，這可能與副作用有關(guān)。
經(jīng)過充分試驗(yàn)后，現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了有利的口服控制釋放藥物組合物，該組合物可每天施用一次，具有特別好的耐受性，在廣泛的患者群體中具有良好的生物利用度。
因此，一方面，本發(fā)明涉及適合每天施用一次的包含至少一種本發(fā)明化合物的口服控釋藥物組合物(以下稱作“本發(fā)明的口服劑型”)，特別地對于更好的耐受性表現(xiàn)出低的波動(dòng)指數(shù)，具有足夠的Cmin(最低血漿濃度)值的持續(xù)癥狀控制，并且進(jìn)一步具有高的AUC(曲線下面積)和低的Cmax(最大血漿濃度)值的優(yōu)勢。
本發(fā)明的口服劑型可以表現(xiàn)出比其它口服劑型相當(dāng)大的優(yōu)勢，是因?yàn)樗鼈儗τ诨颊邅碚f使用更方便和/或更安全，增加了患者對治療的依從性?；颊呖梢悦刻靸H服用本發(fā)明的口服劑型一次。
當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語“每天一次”指每20至28小時(shí)一次，特別是每24小時(shí)一次。
優(yōu)選的本發(fā)明的口服劑型包括本發(fā)明的化合物，尤其是利卡西平，以及親脂性或親水性的物質(zhì)，優(yōu)選親水性、可膨脹的物質(zhì)。
在口服劑型中，以總的組合物的重量計(jì)，本發(fā)明的化合物，尤其是利卡西平，可以以55至80％，優(yōu)選地65至70％，例如以大約68％的量存在。
本發(fā)明的化合物，尤其是利卡西平，優(yōu)選地以細(xì)顆粒的形式使用，即具有大約20至大約50μm，優(yōu)選大約30至大約50μm，更優(yōu)選大約35至大約45μm，例如大約40μm的中值粒徑(x50)。
可使用通常在片劑制劑中使用的可膨脹物質(zhì)，并且適合的可膨脹物質(zhì)可參考很多文獻(xiàn)，特別是Fiedler的“Lexikon der Hilfsstoffe”，第4版，ECVAulendorf(1996)，下文稱作“LdH”，和“Handbook of PharmaceuticalExcipients”，Wade和Weller，第3版，(2000)，下文稱作“HoPE”，將其引入本文作為參考。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含至少一種親水性可膨脹物質(zhì)，其選自由天然的，或部分或完全合成的親水性樹膠，纖維素衍生物和蛋白水性物質(zhì)(protein aqueous substance)所組成的化合物的組，優(yōu)選選自由天然的或部分或全部合成的、陰離子的或優(yōu)選地非離子的親水性樹膠、改性纖維素物質(zhì)和蛋白水性物質(zhì)所組成的化合物的組，例如選自由阿拉伯膠、西黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、梧樹膠、瓊脂、peptin、角叉菜膠(carrageen)、可溶性或不溶性的海藻酸鹽、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和明膠所組成的化合物的組，優(yōu)選選自由纖維素物質(zhì)，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素所組成的化合物的組。尤其優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明使用的具有不同粘度的可膨脹物質(zhì)可按HoPE所公開的內(nèi)容進(jìn)行制備。
以總的組合物的重量計(jì)，可膨脹物質(zhì)可以以大約5至大約45％，優(yōu)選大約5至大約35％，更優(yōu)選大約10至大約15％，例如以大約13％的量存在。
可膨脹物質(zhì)與藥物，尤其是利卡西平的重量比可為大約1∶3至大約1∶10，優(yōu)選大約1∶4至大約1∶7，更優(yōu)選為大約1∶5至大約1∶6。
可膨脹物質(zhì)可以是2種或2種以上可膨脹物質(zhì)的混合物。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及包含利卡西平的口服控釋藥物組合物，其特征在于使用時(shí)在37℃在優(yōu)選地pH為約6.8的水性磷酸鹽緩沖液進(jìn)行常規(guī)的體外溶解試驗(yàn)，例如使用USP的裝置2(旋轉(zhuǎn)槳)以50轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)的攪拌速度進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)(以下稱作“本發(fā)明利卡西平的體外溶解試驗(yàn)條件”)時(shí)顯示500mg的劑型在大約8至大約12小時(shí)內(nèi)，釋放大約70至大約90％，優(yōu)選大約80至大約90％的所述利卡西平。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型包含片芯和包衣，片芯包含藥物，尤其是利卡西平，至少一種親水性的可膨脹纖維素醚，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，以及任選地填充劑。在該口服劑型中羥丙基甲基纖維素與藥物，尤其是利卡西平的重量比優(yōu)選地為大約1∶3至大約1∶10，優(yōu)選大約1∶4至大約1∶7，更優(yōu)選大約1∶5至大約1∶6。
可用常規(guī)的方式進(jìn)行臨床研究，例如生物利用度試驗(yàn)。例如，可使用500mg劑量的本發(fā)明化合物進(jìn)行7天或更多天臨床研究。方便地，使用至少6名，例如10名受試者。在此類研究中，可以確定本發(fā)明口服劑型的改良釋放特性、生物利用度、食物效應(yīng)、安全性、耐受性、Cmax、Cmin和/或AUC。
藥物的生物利用度取決于其理化特性例如溶解度，和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，例如吸收部位、速率和程度。更進(jìn)一步地，已知食物會(huì)誘發(fā)胃腸(GI)道生理機(jī)能的變化。這些變化尤其可以導(dǎo)致胃排空的延遲，刺激膽汁流動(dòng)和改變pH。食物還可以改變腔代謝并與藥物發(fā)生物理或化學(xué)相互作用。因此，食物也能夠影響藥物的生物利用度并不令人意外。當(dāng)在本文使用時(shí)術(shù)語“食物效應(yīng)”指進(jìn)食狀態(tài)的受試者的藥物的生物利用度不同于禁食狀態(tài)的受試者中該藥物的生物利用度。食物的影響是復(fù)雜并且難以預(yù)知，取決于例如，飲食的性質(zhì)，例如營養(yǎng)物的含量、液體體積、含熱量和溫度。只有在經(jīng)過充分試驗(yàn)后才能確定食物的存在與否對特定藥物的影響。
如果藥物的生物利用度隨患者是處于進(jìn)食還是禁食狀態(tài)的不同而不同，那么是不理想的。這種情況至少不利于不得不相對進(jìn)食而安排服藥時(shí)間的患者。
因此，令人驚奇地是，發(fā)現(xiàn)可以給患者施用利卡西平的口服劑型而不用考慮患者的狀況，即不論患者是處于進(jìn)食還是禁食狀態(tài)。
因此，在進(jìn)一步的方面本發(fā)明涉及當(dāng)給患者施用時(shí)沒有食物效應(yīng)的口服劑型。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明口服劑型和例如書面使用說明書的包裝，所述說明書規(guī)定進(jìn)食或處于禁食的患者均可以同樣方式服用該口服劑型。
更特別地，本發(fā)明涉及與例如書面說明書一起包裝的本發(fā)明口服劑型，所述說明書規(guī)定該口服劑型可以同樣方式與食物或不與食物一起服用。
可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法通過測定AUC和/或Cmax來對存在或不存在食物效應(yīng)進(jìn)行定量。通常，這類測定結(jié)果可通過定時(shí)采集生物體液樣品，并將藥物例如利卡西平的血清濃度對時(shí)間作圖來獲得。所獲得的值代表由整個(gè)患者群體的受試者獲得的許多值，因此表示為整個(gè)患者群體的平均值。通過比較平均AUC和/或Cmax值，可以確定藥物，例如利卡西平是否表現(xiàn)出食物效應(yīng)。
適合地，“進(jìn)食”的受試者可看作是在接受標(biāo)準(zhǔn)的FDA所認(rèn)可的高脂肪飲食前已禁食至少10個(gè)小時(shí)的受試者。在進(jìn)食完成后不久，例如5分鐘內(nèi)用水服用藥物，例如利卡西平。雖然在施用藥物例如利卡西平后例如2小時(shí)允許飲用少量的水，但優(yōu)選地，在施用藥物例如利卡西平后一段時(shí)間例如4個(gè)小時(shí)內(nèi)不進(jìn)食。
適合地，“禁食的”受試者可在禁食至少10個(gè)小時(shí)之后用水服用藥物，例如利卡西平。雖然在施用藥物例如利卡西平后例如2小時(shí)允許飲用少量的水，但此后一段時(shí)間例如4小時(shí)內(nèi)不進(jìn)食，當(dāng)在本文提及時(shí)，“標(biāo)準(zhǔn)的FDA所認(rèn)可的高脂肪飲食”可以包括預(yù)計(jì)因在胃腸道中存在食物而可產(chǎn)生最大程度的紊亂的任何飲食。上述的高脂肪飲食典型地可以在脂肪中包含其50％的熱值。代表性的實(shí)例可以為2個(gè)黃油煎蛋、2條熏肉、2片黃油吐司、4盎司油炸馬鈴薯和8盎司奶。
為了研究食物對藥物生物利用度的影響，可以使用本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)研究設(shè)計(jì)，例如隨機(jī)化、平衡單劑量、兩次處理、兩周期、兩階段(two-sequences)、交叉設(shè)計(jì)。該分析可使用來自SAS institute，Cary，NorthCarolina的軟件，例如SAS PROC GLM進(jìn)行。
用于測定本發(fā)明口服劑型的生物利用度，包括食物效應(yīng)的適宜的研究設(shè)計(jì)是隨機(jī)化的、標(biāo)簽公開、單口服劑量、交叉研究，其中可以比較包含本發(fā)明化合物的本發(fā)明口服劑型的生物利用度與本發(fā)明相同化合物的溶液，任選地還包括奧卡西平薄膜包衣片的生物利用度，并且評(píng)價(jià)處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)的健康男性受試者的食物效應(yīng)。
在一項(xiàng)研究中，其中用240ml的自來水給受試者施用藥物例如利卡西平、奧卡西平薄膜包衣片(600mg)和包含例如500mg利卡西平的本發(fā)明的口服劑型。以粉末形式遞送的利卡西平臨床適用形式(clinical serviceform)(500mg)必須在施用藥物前溶于自來水中。在需要禁食狀況的治療期間，在過夜禁食至少10個(gè)小時(shí)后施用單劑量的研究藥物。在需要進(jìn)食狀況的治療期間，要求每個(gè)受試者在施用藥物前30分鐘內(nèi)食用標(biāo)準(zhǔn)的FDA所認(rèn)可的高脂肪飲食。在需要禁食狀況的治療期間，在施用藥物前不提供早餐，并且在服藥后受試者必須繼續(xù)禁食4個(gè)小時(shí)。安全性和耐受性的監(jiān)測包括持續(xù)監(jiān)測不良事件、身體檢查、血壓和脈搏率測定，ECG記錄和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(血液化學(xué)、尿分析和血液學(xué))。
在第一個(gè)7天期間，在禁食狀態(tài)下給予受試者本發(fā)明的口服劑型，在第二個(gè)7天期間，在進(jìn)食狀態(tài)下給予受試者相同的處理。受試者在第一次服用本發(fā)明化合物之前的晚上過夜禁食至少10個(gè)小時(shí)(1期)。在例如早餐時(shí)服藥之后，可以在足夠的時(shí)間間隔例如施用后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小時(shí)抽取藥物動(dòng)力學(xué)血樣并用于測定。
可通過測定單劑量或穩(wěn)態(tài)時(shí)的AUC將本發(fā)明化合物的吸收曲線定量。
本發(fā)明化合物恒定的血漿水平表明，本發(fā)明化合物的血漿水平表現(xiàn)出低的波動(dòng)指數(shù)。本發(fā)明化合物的Cmin和Cmax值可以保持在很小的范圍內(nèi)。為了測量本發(fā)明化合物的Cmin和Cmax值之間的波動(dòng)，測定了穩(wěn)態(tài)時(shí)本發(fā)明化合物的血漿水平，并根據(jù)(Cmax-Cmin)/Cav(其中Cmax是最大濃度，Cmin是最小濃度，Cav是一定時(shí)間段例如穩(wěn)態(tài)24小時(shí)內(nèi)觀察到的平均濃度)來計(jì)算波動(dòng)指數(shù)。
Cmin和Cmax的低的波動(dòng)可以避免本發(fā)明化合物血漿水平峰值，該峰值對于患者是有毒的。較低的波動(dòng)性可以為對于使用本發(fā)明化合物治療的患者提供更好的耐受性和安全性。
因此，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及減少在口服利卡西平治療期間減少患者體內(nèi)的利卡西平生物利用度水平在受試者中變異的方法，所述的方法包括施用包含利卡西平作為藥物的本發(fā)明的口服劑型，當(dāng)不加區(qū)別地給處于進(jìn)食或禁食狀態(tài)的患者施用該口服劑型時(shí)，例如在任何時(shí)候施用時(shí)，該口服劑型沒有顯示出食物效應(yīng)。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及利卡西平在制備用于治療患有情感障礙的患者的藥物中的用途。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“情感障礙”包括但不局限于單相和雙相抑郁、雙相性精神障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、產(chǎn)后精神抑郁、絕經(jīng)后抑郁癥、神經(jīng)變性相關(guān)的抑郁癥狀、停止攝入精神興奮劑后發(fā)生的抑郁、需要行為穩(wěn)定化的精神病狀態(tài)，例如躁狂、精神分裂癥和過度心境不穩(wěn)。
可在標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物試驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究中觀察到本發(fā)明的口服劑型治療情感障礙的應(yīng)用，例如在雙相性精神障礙患者的臨床研究中，例如每天施用的利卡西平的劑量范圍為大約500至大約3000mg。
可以使用常規(guī)的方法通過混合各組分來制備本發(fā)明的口服劑型。所得的混合物可以是在常規(guī)的壓片機(jī)中壓制成片劑的粉末形式。
適合地，本發(fā)明的口服劑型可以通過使用常規(guī)的壓片方法將本發(fā)明的化合物與例如常規(guī)的壓片賦形劑壓制形成片芯，隨后將片芯進(jìn)行包衣來制備?？墒褂贸Ｒ?guī)的制粒方法例如濕法制粒或干法制粒，并隨后進(jìn)行壓制和包衣來制備片芯。制粒方法在例如R.Voigt，Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie，Verlag Chemie，第6版，第156-169頁中有記載。
可使用本身已知的方法，例如使用已知用于制備“聚集”顆粒或“粉碎”顆粒的濕法制粒方法來制備顆粒。
形成聚集顆粒的方法可以包括例如通過噴霧-干燥或噴霧-固化同時(shí)用制粒溶液噴霧制粒物料并干燥，例如在鼓式制粒機(jī)、盤型制粒機(jī)中、在圓盤制粒機(jī)上、在流化床中操作，或不連續(xù)操作，例如在流化床中、間歇式混合機(jī)(batch mixer)中或在噴霧干燥鼓中操作。
根據(jù)所使用的方法，制粒物料可以是預(yù)混合物料的形式或例如通過將本發(fā)明的化合物與一種或多種賦形劑混合得到。優(yōu)選地將濕顆粒干燥，例如通過托盤干燥或在流化床中進(jìn)行干燥。
除了本發(fā)明的化合物外，根據(jù)制劑的確切性質(zhì)，本發(fā)明的口服劑型可以含有常規(guī)的賦形劑。適合的賦形劑種類包括填充劑、潤滑劑、薄膜包衣劑、粘合劑、助流劑、助溶劑、表面活性物質(zhì)和崩解劑。
在文獻(xiàn)例如Fiedler′s″Lexikon der Hilfstoffe″，第4版，ECV Aulendorf和″Handbook of Pharmaceutical Excipients″，Wade and Weller，第三版(2000)中公開的賦形劑可在本發(fā)明藥物組合物中使用，將所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。適宜地，賦形劑占劑型重量的40％以下。
我們發(fā)現(xiàn)一些賦形劑在包含利卡西平的本發(fā)明的口服劑型中顯示出特別有趣的性質(zhì)，例如纖維素醚，例如i)羥丙基甲基纖維素，例如Methocel 60HG 4000CP，優(yōu)選地重量比為約1∶4至約1∶8，Methocel HG，其2％的水性粘度為大約4000mPas，甲氧基含量為26至30％，羥丙基含量為7至12％。
CR級(jí)Methocel E-4M，其2％的水性粘度為大約4,000mPas，算術(shù)平均分子量為大約90,000，甲氧基含量為28.0至30.0％，羥丙基含量為7.0至12.0％或相當(dāng)?shù)牧?，例如片劑?0-20％。
Methocel E-50Premium，其2％的水性粘度為大約50mPas，算術(shù)平均分子量為大約20,000，甲氧基含量為28.0至30.0％，羥丙基含量為7.0至12.0％或相當(dāng)?shù)牧?例如每片以重量計(jì)10-20％)。
在顆粒中和顆粒的外相中，總的羥丙基甲基纖維素與利卡西平的優(yōu)選的重量比為約1∶3至約1∶10。
羥丙基甲基纖維素(HPMC)聚合物可以單獨(dú)或與其它材料組合用作改變藥物釋放的基質(zhì)組分。含有HPMC聚合物的本發(fā)明的口服劑型在與胃部的含水介質(zhì)接觸時(shí)可通過形成膨脹的基質(zhì)來延長藥物的釋放，所形成的膨脹基質(zhì)防止或延遲了胃部的含水介質(zhì)進(jìn)入劑型中，由此防止了劑型的快速崩解。由于HPMC聚合物水合作用，可形成凝膠基質(zhì)。包含奧卡西平、賦形劑和HPMC組合的本發(fā)明的口服劑型在貯存期間可能發(fā)生無關(guān)緊要的不穩(wěn)定性問題。
優(yōu)選的用作基質(zhì)組分的賦形劑是纖維素醚產(chǎn)品，例如甲基纖維素和羥丙甲纖維素。此類羥丙甲纖維素產(chǎn)品可以制備得到，其中除了甲基氯外還使用氧化丙烯以得到纖維素中脫水葡萄糖結(jié)構(gòu)單元上的羥丙基取代。取代基-OCH2CH(OH)-CH3在2號(hào)碳上含有仲羥基，并且也可以視為形成纖維素的丙二醇醚。這些產(chǎn)品具有不同的羥丙基與甲基取代比，該因素會(huì)影響含水溶液的有機(jī)溶解性和熱膠凝溫度。
在20℃粘度優(yōu)選為100至120,000mPas。
此類產(chǎn)品包括Methocel產(chǎn)品，可由Dow Chemical company USA獲得?？蛇x的是乙基纖維素，例如Aquacoat，為30wt％的乙基纖維素分散體，可從FMC或Surelease獲得。
羥丙基甲基纖維素(如上所述)是優(yōu)選的賦形劑，例如Cellulose HPM603，粘度為約3mpa s，可例如以Pharmacoat603(Fiedler，loc.cit.，第1172頁)獲得。其可用作粘合劑。纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素的分子量優(yōu)選為10 000至1 500 000道爾頓。
ii)乙基纖維素，例如Ethocel Premium 7cps，其2％水性粘度為大約7cps，乙氧基含量為44.0至51.0％或相當(dāng)?shù)牧?，例?-10％。
ii)羥丙基纖維素，例如Klucel LF，其5％粘度為大約100cps，羥丙基的含量為大約54至77％或相當(dāng)?shù)牧?例如每片以重量計(jì)0.5-5％)，或羥乙基纖維素(HEC)。
羥丙基纖維素可以是例如羥丙基含量為5至16％重量并且分子量為80,000至1,150,000，更特別是140,000至850,000的羥丙基纖維素。
其它的粘合劑的實(shí)例包括淀粉，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉；例如分子量在30 000至120 000，聚乙烯吡咯烷酮，例如Povidone，尤其是平均分子量為大約1000并且聚合度為約500至2500的聚乙烯吡咯烷酮，和聚甲基丙烯酸酯，分子量為≥100 000道爾頓，例如丙烯酸或甲基丙烯酸酯共聚物，例如已知的Eudragit RL 30D(Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit.，第402頁)。
優(yōu)選地存在微晶纖維素。其可用作填充劑。實(shí)例包括Avicel型(FMCCorp.)，例如AVICEL PH101、102、105、RC581或RC 591型(Fiedler loc.cit.，第216頁)、Emcocel型(Mendell Corp.)、Elcema型(Degussa)、Filtrak型、Heweten型或Pharmacet型。優(yōu)選地微晶纖維素與本發(fā)明化合物的重量比為約1∶3至約1∶6，更優(yōu)選1∶4至1∶5。
另一優(yōu)選的填充劑是例如粉狀填充劑，尤其是任選地具有流動(dòng)性調(diào)節(jié)性質(zhì)的填充劑，包括碳水化合物，例如糖、糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麥淀粉或支鏈淀粉、磷酸三鈣或磷酸氫鈣。
優(yōu)選地存在聚乙烯基-聚吡咯烷酮。適宜地，其可用作崩解劑。優(yōu)選的實(shí)例是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如交聚維酮，例如PolyplasdoneXL(Fiedler loc.cit.，第1245頁)和KoltidonCL崩解劑。
其它的崩解劑的實(shí)例包括(i)天然淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等等，直接可壓縮淀粉，例如Sta-rx1500，改性淀粉例如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉鈉，可以Primojelt、Explotab、Explosol獲得，淀粉衍生物例如直鏈淀粉；(ii)交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，可以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX獲得；(iii)海藻酸和海藻酸鈉；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的鹽，例如AmberliteIRP-88，和vi)硅酸鎂鋁、膨潤土、藻酸和藻酸鹽。
優(yōu)選地存在膠體二氧化硅，例如Aerosil 200(Fiedler，loc.cit.，第117頁)。這些可用作助流劑。其它助流劑的實(shí)例包括二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和三代磷酸鈣。
硬脂酸鎂是優(yōu)選的賦形劑。其可用作潤滑劑。其它的潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉，也稱作硫酸單十二烷基酯的鈉鹽，礦物油和聚氧乙烯單硬脂酸酯。還可以使用潤滑劑的組合。
可將利卡西平顆粒進(jìn)行包衣。適宜的包衣材料包括在包衣片劑、粒劑等中使用的常規(guī)材料。在一組實(shí)施方案中，包衣是水溶性的。在另一組實(shí)施方案中，包衣可抵抗胃液，但是在腸液中可溶。
除非另外指明，所有百分?jǐn)?shù)均以重量計(jì)。
可將本發(fā)明的口服劑型與即時(shí)釋放系統(tǒng)組合。一種組合可以是雙層片劑，其包括本發(fā)明化合物例如利卡西平的即時(shí)釋放系統(tǒng)和基質(zhì)系統(tǒng)。雙層片劑可以包括兩種劑量的本發(fā)明化合物，一部分適合于提供持續(xù)釋放劑量，另一部分適合提供即時(shí)釋放劑量。對于包含利卡西平的片劑來說，即時(shí)釋放是指在本發(fā)明的利卡西平的體外試驗(yàn)溶解條件下在0.5小時(shí)內(nèi)釋放劑量的至少90％，在1.5小時(shí)內(nèi)釋放100％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地使用500mg劑量的利卡西平。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了●適合于每天施用一次的口服控釋藥物組合物，其包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和親水的可膨脹物質(zhì)；●口服施用10-羥基-10，11-二氫卡馬西平例如用于治療情感障礙的方法，所述方法包括給需要10-羥基-10，11-二氫卡馬西平治療的患者每天一次口服施用根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的藥物組合物。
以下僅通過實(shí)例對本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行描述。在實(shí)施例1中，使用了500mg的藥物(細(xì)顆粒藥物；x5040微米)。以相似的方法制備了包含750mg、250mg或125mg藥物的片劑。
縮寫Ac 乙?；鵤qu.水性的dansyl 5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC高壓液相色譜
Me甲基NMR 核磁共振RT室溫THF 四氫呋喃Ts甲苯磺?；鶎?shí)施例1基于HPMC基質(zhì)的改變釋放的利卡西平組合物制備含有利卡西平、微晶纖維素和纖維素HPM 603的預(yù)混合物。向預(yù)混合物中加入純化水，使用高剪切混合器(Collette 25)進(jìn)行制粒。使用Quadracomill將所得顆粒過篩，然后使用流化床干燥器(Aeromatic FielderMP1)進(jìn)行干燥。使用配備有1mm篩目的Frewitt研磨機(jī)將聚乙烯聚吡咯烷酮XL、微晶纖維素、Methocel 60HG 4000CP和Aerosil 200與干燥的顆粒一起過篩，然后使用箱式攪拌機(jī)(Turbula)進(jìn)行混合。將硬脂酸鎂通過手動(dòng)篩(0.8mm篩目)過篩并加入。使用箱式攪拌機(jī)(Turbula)將最終的混合物混合。
使用Korsch PH250壓片機(jī)壓制最終的混合物。片劑為橢圓形，彎曲的18.0mm長，7.1mm寬，沒有斷裂紋(breaking bar)。片劑重量為730.00mg。
配方片劑組分 (mg)利卡西平 500.00微晶纖維素 64.30纖維素HPM 60314.00微晶纖維素 44.00Methocel 60HG 4000CP 80.00聚乙烯聚吡咯烷酮 18.00Aerosil 2002.50
硬脂酸鎂7.20片劑重量730.00實(shí)施例2將10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-羧酸酰胺對映選擇性轉(zhuǎn)移氫化為R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃向CH2Cl2(15ml)中的10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對傘花烴，Aldrich，Switzerland)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物中滴加預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將澄清的溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使用CH2Cl2(20ml)進(jìn)行稀釋，使用NaHCO3水溶液進(jìn)行中和。在用鹽水進(jìn)行洗滌后，將該溶液減壓濃縮。將殘留物在硅膠上通過急驟層析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(對映異構(gòu)純度(ee)＞99％，在Chiracel OD上通過HPLC進(jìn)行測定，保留時(shí)間9.46min。[α]Dπ＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-數(shù)據(jù)參考Lit.Benes，J等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
實(shí)施例3將10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-羧酸酰胺對映選擇性轉(zhuǎn)移氫化為S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃向CH2Cl2(15ml)中的10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對傘花烴)(11mg，0.0173mmol)的混合物中分兩次加入預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并攪拌10分鐘。在加入甲酸后，將澄清的溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使用CH2Cl2(20ml)進(jìn)行稀釋，使用NaHCO3水溶液進(jìn)行中和。在用鹽水進(jìn)行洗滌后，將該溶液減壓濃縮。將殘留物在硅膠上通過急驟層析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(ee＞99％，在Chiracel OD上通過HPLC進(jìn)行測定)。保留時(shí)間12.00min。[α]Dπ＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-數(shù)據(jù)參考Lit.Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
備選制備方法在23℃向CH2Cl2(15ml)中的10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-羧酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-對-丹?；?NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對傘花烴)(8.5mg，0.012mmol)的混合物中滴加預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將澄清的溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使用CH2Cl2(20ml)進(jìn)行稀釋，使用NaHCO3水溶液進(jìn)行中和。在用鹽水進(jìn)行洗滌后，將該溶液減壓濃縮。將殘留物在硅膠上通過急驟層析使用6∶1的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑進(jìn)行純化得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
實(shí)施例4RuCl[(1S，2S)-對丹?；鵑CH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對傘花烴)的制備a)(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制備在0℃向THF中的(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)的溶液中滴加THF(2ml)中的丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)溶液。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘留物在二氯甲烷(20ml)中重新溶解。使用NaHCO3溶液(5ml)洗滌有機(jī)溶液，在Na2SO4上干燥，過濾后除去溶劑。通過急驟層析得到為黃色油狀物的(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，在真空中通過干燥結(jié)晶。M445.59。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-對-丹磺?；鵑CH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對傘花烴)的制備將在2-丙醇中的(S，S)-5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)，NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對傘花烴)]2(55mg，0.09mmol)在80℃加熱1小時(shí)。將溶劑除去，用水(2ml)洗滌暗紅色殘留物后。將固體在真空干燥，不進(jìn)行任何純化直接使用。M715.34。
權(quán)利要求
1.口服控釋藥物組合物，其包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(利卡西平)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含利卡西平和親水性或親脂性可膨脹物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中以總組合物的重量計(jì)，親水性可膨脹物質(zhì)以5至35％的比例存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含以總組合物的重量計(jì)55至80％的利卡西平。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含中值粒徑為20至50μm的利卡西平。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的藥物組合物，其由片芯和包衣組成，其中片芯包含利卡西平，任選地填充劑，以及至少一種為纖維素醚的親水性可膨脹物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的藥物組合物，其中使用羥丙基甲基纖維素作為親水性可膨脹物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中總的羥丙基甲基纖維素與利卡西平的重量比為約1∶3至約1∶10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含微晶纖維素。
10.包含利卡西平的口服控釋藥物組合物，其中在使用時(shí)在37℃在pH為6.8的水性磷酸鹽緩沖液中以50轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的體外溶解試驗(yàn)中，500mg的劑型在8至12小時(shí)內(nèi)釋放出70至90％的所述利卡西平。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的包含利卡西平的口服控釋藥物組合物，其中在使用時(shí)在37℃在pH為6.8的水性磷酸鹽緩沖液以50轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的體外溶解試驗(yàn)中，500mg的劑型在8至12小時(shí)內(nèi)釋放出80至90％的所述利卡西平。
12.適合每天施用一次的包含利卡西平和親水性可膨脹物質(zhì)的口服控釋藥物組合物。
13.在權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的利卡西平和賦形劑制備用于治療患有情感障礙的患者的藥物的用途。
14.口服施用利卡西平例如用于治療情感障礙的方法，所述方法包括給需要利卡西平治療的患者每天一次口服施用根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯并[b，f]氮雜－5－甲酰胺(也稱作“利卡西平”)作為藥物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1933819SQ200580008970
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者O·卡爾布, M-C·沃爾夫 申請人:諾瓦提斯公司