專利名稱：4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式⑴的4-取代的N-(卩比啶-3-基)甲酰胺，其可用作激酶抑制劑，更具體地，可用作Pim激酶(Pim-l、Pim-2和/或Pim_3)抑制劑，因此可用作癌癥治療藥物。本發(fā)明還涉及組合物，更具體地，包含這些化合物的藥物組合物和單獨(dú)或組合地使用這些化合物治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim_3編碼的三個(gè)高度相關(guān)的絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶的家族?；蛎Q來源于Anton Berns等人的尋找導(dǎo)致淋巴瘤的癌基因的開創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)，名稱衍生自短語莫洛尼前病毒插入(￡roviralInsertion, Moloney),因?yàn)樗鼈冏鳛槭竽迥岵《镜某Ｒ娬衔稽c(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中所述插入在轉(zhuǎn)基因Myc驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤模型(transgenic Myc-drivenlymphoma model)中導(dǎo)致Pim過表達(dá)和新生T-細(xì)胞淋巴瘤或腫瘤發(fā)生的顯著加速，不僅揭示與癌基因c-Myc的強(qiáng)協(xié)同作用，而且揭示在Pim激酶家族成員之中的功能豐余性，并暗示抑制Pim可具有治療益處。(Cuypers et al. Murineleukemia virus-induced T—cell lymphomagenesis: integration ofprovirusesin a distinct chromosomal region.Cell (1984)vol. 37(I)pp. 141-50;Selten etal.Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV inducedT—celllymphomas. EMBO J (1985)vol. 4 (7)pp. 1793-8;van der Lugt et al. Proviral taggingin E mu-myc transgenic mice lacking the Pim-Iproto-oncogeneleads tocompensatory activation of Pim-2. EMBO J (1995)vol. 14 (II)pp. 2536-44;Mikkerset al.High-throughput retroviral tagging to identifycomponents of specificsignaling pathways in cancer. Nature Genetics(2002)vol.32 (I)pp. 153-9;vanLohuizen et al.Identification of cooperating oncogenes in Emu-myc transgenicmice by provirus tagging. Cell (1991) vol. 65 (5) pp. 737-52)。鼠遺傳學(xué)表明，拮抗Pim激酶應(yīng)具有可接受的安全分布；Pim 1_/_、Pim_2-/-、Pim-3-/-鼠敲除可存活，盡管稍小于野生型同窩出生仔畜(Mikkers et al. Micedeficient for all PIM kinases display reduced body size and impairedresponsesto hematopoietic growth factors. Mol Cell Biol (2004)vol. 24(13)pp. 6104-154) 所述三種基因產(chǎn)生蛋白激酶結(jié)構(gòu)域無差別的六種蛋白同工型。具體地，它們沒有可識(shí)別的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。全部六種同工型為不需要活性的翻譯后修飾的組成性活性蛋白激酶，因此Pim激酶主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)(Qian et al. Structural basis of constitutive activityand a unique nucleotide binding mode ofhuman Pim-lkinase. J Biol Chem(2005)vol. 280 (7)pp. 6130-7)。Pim激酶表達(dá)可由細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體高度誘導(dǎo)以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接轉(zhuǎn)錄祀標(biāo)。例如，gp130-介導(dǎo)的Stat3增殖信號(hào)需要 Pim-1 (Aksoyet al. Self-renewal of murine embryonic stem cells issupported by theserine/threonine kinases Pim-Iand Pim-3. Stem Cells (2007)vol.25 (12)pp.2996-3004;Hirano et al. Roles of STAT3 in mediating the cellgrowth, differentiation and survival signals relayed through the IL_6familyof cytokinereceptors,Oncogene (2000)vol. 19(21)pp.2548-56;Shirogane etal. Synergisticroles for Pim-Iand c-Myc in STAT3_mediated cell cycle progressionandantiapoptosis. Immunity(1999)vol. 11(6)pp. 709-19)。已經(jīng)顯示，Pim激酶在細(xì)胞增殖和存 活途徑中平行于PI3K/Akt/mT0R信號(hào)傳遞軸起作用(Hammerman et al. Pim and Akt oncogenes are independentregulators ofhematopoietic cell growth and survival. Blood(2005)vol. 105 (11)pp. 4477-83)。實(shí)際上，PI3k軸的幾個(gè)磷酸化靶標(biāo)(包括Bad和eIF4E-BPl)是細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，并且也是 Pim 激酶的憐酸化革巴標(biāo)(Fox et al. Theserine/threonine kinase Pim-2 isa transcriptionally regulated apoptotic inhibitor.Genes Dev(2003)vol.17(15)pp. 1841-54;Macdonald et al. Pim kinasesphosphorylate multiple sites on Bad andpromote 14-3-3binding and dissociationfrom Bcl-XL(Cell Biol (2006)vol. 7pp. I)。通過在Serl 12看門位點(diǎn)(gatekeepersite)上磷酸化前凋亡Bad蛋白，Pim-I激酶促進(jìn)所述蛋白的失活，暗示Pim激酶在細(xì)胞存活中的角色，由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活性并因此促進(jìn)細(xì)胞存活(Aho et al BMC FEBS Letters (2004) vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburinietal.Protein synthesis is resistant to rapamycin and constitutes apromisingtherapeutic target in acute myeloid leukemia. Blood(2009)vol.114(8)pp. 1618-27)。同樣，通過mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E_BPl導(dǎo)致eIF4E的去阻抑，從而促進(jìn)mRNA翻譯和細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，已經(jīng)承認(rèn)Pim-I通過磷酸化⑶C25A、p21和Cdc25C促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展(Mochizuki et al. Physical andfunctional interactions between Pim-1kinase and Cdc25A phosphatase. Implications for the Pim-l—mediated activationof the c-Myc signaling pathway. JBiol Chem(1999)vol. 274(26)pp. 18659-66;Bachmannet al.The oncogenicserine/threonine kinase Pim-Idirectly phosphorylates andactivates the G2/Mspecific phosphatase Cdc25C. Int J Biochem Cell Biol (2006)vol. 38(3)pp. 430-43;Wang et al. Phosphorylation of the cell cycle inhibitorp21Cip 1/WAF Iby Pim-lkinase. Biochim Biophys Acta(2002)vol. 1593 (I)pp. 45-55)0Pim激酶已經(jīng)牽涉在多種人腫瘤學(xué)指征中。Pim激酶在轉(zhuǎn)基因鼠模型中顯示出與c-Myc-驅(qū)動(dòng)和Akt-驅(qū)動(dòng)腫瘤的強(qiáng)協(xié)同作用(Verbeek et al. Micebearing theE mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemiaprenatalIy.Mol Cell Biol (1991)vol. 11 (2)pp. 1176-9;Allen et al.Pim-2transgeneinduceslymphoid tumors, exhibiting potent synergy with c-myc. Oncogene(1997) vol. 15(10)pp. 1133-41;Hammerman et al. Pim and Aktoncogenes are independent regulators ofhematopoietic cell growth and survival. Blood (2005) vol. 105 (11) pp. 4477-83)。在急性髓樣白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel_Jak2)中識(shí)別的癌基因的轉(zhuǎn)化活性需要Pim激酶。這些癌基因在BaF3細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致Pim-I和Pim_2表達(dá)的強(qiáng)烈上調(diào)，從而導(dǎo)致IL-3非依賴性生長(zhǎng)，以及隨后的Pim抑制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生長(zhǎng)停止(Adamet al. Targeting PIM kinases impairs survival of hematopoietic cellstransformedby kinase inhibitor-sensitive and kinase inhibitor-resistant forms ofFms—liketyrosine kinase 3and BCR/AB L Cancer Research(2006)vol. 66(7)pp. 3828-35)。在許多造血系統(tǒng)癌癥中已經(jīng)注意到Pim過表達(dá)和失調(diào)為經(jīng)常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson et al. The human protooncogene productp33pim is expressed during fetalhematopoiesis and in diverse leukemias. ProcNatl Acad Sci USA(1989)vol. 86(22)pp. 8857-61);Cohen et al. Increasedexpression of the hPim-2 gene in human chroniclymphocytic leukemia andnon-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma (2004)vol. 45(5)pp.951-5;Hiittmannet al.Gene expression signatures separate B—cell chroniclymphocytic leukaemiaprognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expressionstatus. Leukemia(2006)vol. 20(10)pp. 1774-82)，以及多發(fā)性骨髓瘤(Claudio etal. Amolecular compendium of genes expressed in multiple myeloma. Blood(2002)vol. 100(6)pp. 2175-86)。在前列腺癌中，已經(jīng)顯示Pim-I過表達(dá)并與疾病進(jìn)展相關(guān)(Cibull etal. Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma.J ClinPathol (2006)vol. 59 (3)pp. 285-8;Dhanasekaran et al.Delineationof prognosticbiomarkers in prostate cancer, Nature(2001)vol.412 (6849)pp. 822-6)。在前列腺癌進(jìn)展的鼠模型中Pim I表達(dá)隨著疾病進(jìn)展增加(Kim etal. Cooperativity ofNkx3. land Pten loss of function in a mouse model ofprostate carcinogenesis,Proc Natl Acad Sci USA(2002)vol.99 (5)pp. 2884-9)0已經(jīng)報(bào)告Pim-1在具有c-Myc-驅(qū)動(dòng)的基因特征的人前列腺腫瘤樣品的亞類中是最高度過表達(dá)的 mRNA (El lwood-Yen et al. Myc-driven murine prostate cancershares mo Iecularfeatures with human prostate tumors. Cancer Cell (2003)vol. 4 (3)pp. 223-38) o已經(jīng)顯示Pim_3在胰腺癌和肝細(xì)胞癌中過表達(dá)和具有功能作用(Li et al. Pim-3, aproto-oncogene with serine/threonine kinase activity,isaberrantly expressed inhuman pancreatic cancer and phosphorylates bad toblock bad-mediatedapoptosis in human pancreatic cancer cell lines (CancerResearch (2006)vol. 66(13)pp. 6741-7;Fujii et al). Aberrant expression of serine/threonine kinasePim_3in hepatocellular carcinoma development and its role inthe proliferation ofhuman hepatoma cell lines (Int J Cancer(2005)vol.114(2)pp.209-18)o因此，存在多條證據(jù)支持Pim激酶抑制在腫瘤學(xué)中可能的治療價(jià)值。除了這些應(yīng)用之外，Pim激酶能夠在正常免疫系統(tǒng)功能中發(fā)揮重要作用以及Pim抑制對(duì)于一些不同免疫病理學(xué)可為治療性的，包括炎癥、自身免疫性病癥、過敏癥和免疫抑制，從而用于器官移植(Aho et al. Expression of humanpim family genes is selectivelyup-regulated by cytokines promoting T helpertype I,but not T helper type 2，celldifferentiation. Immunology (2005)vol.116 (I)pp.82-8)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般地涉及具有Pim激酶(Pim-l、Pim-2和/或Pim-3)抑制活性的具有式(I)的4-取代的N-(卩比啶-3-基)甲酰胺(和/或其溶劑化物、水合物和/或鹽)。本發(fā)明化合物可用作Pim激酶抑制劑。因此，本發(fā)明化合物及其組合物可用于治療過度增殖性疾病如癌癥。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽，其中
2.具有式(I’)的權(quán)利要求I的化合物
3.具有式(II)的權(quán)利要求I的化合物
4.具有式(III)的權(quán)利要求I的化合物
5.具有式(IV)的權(quán)利要求I的化合物
6.具有式(V)的權(quán)利要求I的化合物
7.權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選取代有1-3個(gè)R4基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中所述低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選取代有1-3個(gè)R4基團(tuán)，其中每個(gè)R4 獨(dú)立地為低級(jí)烷基、苯基、鹵素、-OCF3> -C(=0)N(R7)2, -OR7, -N(R7)2, -NR7C(=0) R7,以及其中每個(gè)R7獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基。
9.權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基、批咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、咪唑并[1，2]吡啶基或喹啉基，其中所述低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選取代有1-3個(gè)R4基團(tuán)，其中每個(gè)R4獨(dú)立地為低級(jí)烷基、苯基、鹵素、-0CF3、-C (=0) N (R7)2, -OR7, -N(R7)2 或-NR7C (=0) R7,以及其中每個(gè) R7 獨(dú)立地為 H 或低級(jí)燒基。
10.權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)的化合物，其中R2為H或NH2。
11.權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)的化合物，其中R3為鹵素或N(R4)2，其中所述兩個(gè)R4基團(tuán)形成具有另外0-2個(gè)選自0、S和N的雜原子的5-6元環(huán)，所述環(huán)任選取代有1-3個(gè)R7基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，其中R3為鹵素或N(R4)2，其中兩個(gè)R4基團(tuán)與所述連接的N原子一起形成具有另外0-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元環(huán)，所述環(huán)任選取代有1-3個(gè)R7基團(tuán)，其中每個(gè)R7獨(dú)立地為0H、鹵素、-N(H) 2或-NHC (=0) CF3。
13.權(quán)利要求I的化合物，其選自 (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (5-溴代-2-氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (5-溴代-2-氯代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (3-溴代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (4-氯代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (3-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌 啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2-(三氟代甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酰胺； 5-氨基-N- (4-氯代吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (5- ( 二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； ⑶-5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1，2_a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-苯基-IH-咪唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(( 二甲基氨基)甲基)噻唑_4_甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (5-氯代-2-氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； 5-氨基-2- (2，6- 二氟代苯基)-N- (4-(哌啶-I-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (3-乙氧基-2，6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (3-丙氧基-2，6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(3- 丁氧基-2，6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (3-異丙氧基_2，6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (4- (3-乙基脲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺；(S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-異丙基噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-環(huán)己基噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-芐基噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-鄰甲苯基噻唑-4-甲酰胺；(S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌唳-I-基)卩比唳-3-基)-2- (2，5- 二氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2,4-二氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌唳-I-基)卩比唳-3-基)-2- (2，3- 二氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S)-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2，6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (5- ( 二甲基氨基甲?；?~2~氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-2-節(jié)基-N- (4- (3- (2, 2, 2- 二氟代乙酰氨基)哌唳-I-基)卩比唳-3-基)噻唑-4-甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)卩比啶-3-基)-2- (1H-吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺； (3)-5-氨基-2-(2，6-二氟代苯基)4-(4-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑_4_甲酰胺； (R) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氟代-5-(異丙基氨基甲?；?苯基)噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2, 6-二甲基苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2- (2-氯代-6-氟代苯基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)卩比啶-3-基)-2- (1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺； ⑶-5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氯代苯基)噻唑_4_甲酰胺； ⑶-5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(丙-I-烯-2-基)噻唑_4_甲酰胺； (S) -5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-環(huán)戊基噻唑-4-甲酰胺；⑶-5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1，2_a]吡啶-6-基)噻唑-4-甲酰胺； 5-氨基-N- (4- ((3S, 5R) -3-氨基-5-氟代哌唳-I-基)批唳-3-基)~2~ (2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； 5-氨基-N- (4- ((3S, 5R) -3-氨基-5-氟代哌唳-I-基)批唳-3-基)~2~ (2, 6- 二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺； 5-氨基-N- (4- (3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-3-基)噻唑-4-甲酰胺； 5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺； (S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-2-(3-氟代吡啶_2_基)噻唑-4-甲酰胺。
14.具有式(VI)的權(quán)利要求I的化合物
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其還包含第二化學(xué)治療藥物。
17.制備藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)的化合物與可藥用載體組合。
18.抑制細(xì)胞中的PIM激酶活性的方法，其包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)的化合物接觸。
19.通過調(diào)節(jié)PIM激酶活性來治療病癥的方法，其包括向需要所述治療的患者給予有效量的權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求10的藥物組合物。
20.治療患者中的癌癥的方法,其包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)的式I化合物或權(quán)利要求15的藥物組合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述癌癥為選自以下的造血系統(tǒng)惡性腫瘤非何杰金淋巴瘤、彌漫性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML和MCL。
22.權(quán)利要求20的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的第二化學(xué)治療藥物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中將所述治療有效量的具有式I的化合物和所述治療有效量的第二化學(xué)治療藥物作為組合制劑給予。
24.權(quán)利要求22的方法，其中將所述治療有效量的具有式I的化合物和所述治療有效量的第二化學(xué)治療藥物交替給予。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二化學(xué)治療藥物選自式A和式B:
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述治療組合的給藥導(dǎo)致協(xié)同效果。
27.用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤的制品，其包括 a)權(quán)利要求I的化合物；和 b)使用說明書。
28.權(quán)利要求27的制品，其還包括選自式A和式B的第二化學(xué)治療藥物
29.權(quán)利要求1-14中的任ー項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的造血系統(tǒng)惡性腫瘤非何杰金淋巴瘤、彌漫性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髄瘤、AML和MCL。
30.權(quán)利要求1-14中的任ー項(xiàng)的化合物，其用于治療選自以下的造血系統(tǒng)惡性腫瘤非何杰金淋巴瘤、彌漫性大造血淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、AML和MCL。
31.權(quán)利要求29的用途，其還包括使用選自式A和式B的第二化學(xué)治療藥物
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其可用作激酶抑制劑，更具體地，可用作PIM激酶抑制劑，因此可用作癌癥治療藥物。本發(fā)明還涉及組合物，更具體地，包含這些化合物的藥物組合物和單獨(dú)或組合地使用這些化合物治療各種形式的癌癥和過度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。式(I)
文檔編號(hào)A61K31/427GK102625807SQ201080050398
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者小艾倫.J.埃本斯, 王曉晶 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司