專利名稱：抗細(xì)菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍生物的制作方法
抗細(xì)菌感染的2-(脈啶-1 -基)-4-唑基-噻唑-5-羧酸衍
生物本發(fā)明涉及具有抗菌活性的化合物、制備它們的方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛荆撍幬镉糜谥委熤T如人的恒溫動(dòng)物的細(xì)菌感染。尤其是，本發(fā)明涉及可用于治療諸如人的恒溫動(dòng)物的細(xì)菌感染的化合物，更尤其是，這些化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療諸如人的恒溫動(dòng)物的細(xì)菌感染。對(duì)于抗菌素耐藥性的發(fā)展可能導(dǎo)致現(xiàn)行抗菌劑針對(duì)菌株不起作用，國(guó)際微生物團(tuán)體繼續(xù)表達(dá)嚴(yán)重關(guān)切。通常，細(xì)菌性病原體可以分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為針對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體均具有有效活性的抗菌化合物具有廣譜活性。 認(rèn)為本發(fā)明的化合物針對(duì)革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性病原體是有效的。革蘭氏陽性病原體(例如葡萄球菌，腸道球菌，鏈球菌和分支桿菌)是尤其重要的，這是由于抗性株的演變，一旦產(chǎn)生抗性株，其在醫(yī)院環(huán)境下是難以治療和難以根除的。 這種菌株的實(shí)例是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎鏈球菌，多重耐藥的腸球菌和耐多藥的結(jié)核分歧桿菌(MDR和 XDR TB)。優(yōu)選的臨床上有效的抗生素(用于治療這種耐革蘭氏陽性病原體的最后手段)是萬古霉素。萬古霉素是糖肽，并且與各種毒性(包括腎中毒)有關(guān)。此外，也出現(xiàn)了對(duì)萬古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。這耐性正在以穩(wěn)定速率增加，使得這些藥劑在治療革蘭氏陽性病原體方面越來越無效。現(xiàn)在也出現(xiàn)了對(duì)于藥劑例如β-內(nèi)酰胺、喹諾酮和用于治療上呼吸道感染的大環(huán)內(nèi)酯的耐性提高，這也是由包括嗜血桿菌(H. influenzae)和卡他莫拉氏菌(Mcatarrhalis)的革蘭氏陰性菌株所引起。因而，為了克服處理廣泛的多耐藥有機(jī)體，需要開發(fā)新抗生素，尤其是那些具有新的作用機(jī)理和/或包含新的藥效基團(tuán)的抗生素。脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓?fù)洚悩?gòu)酶的II型家族的成員，其可在細(xì)胞中控制 DNA 的拓?fù)錉顟B(tài)(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓?fù)洚悩?gòu)酶使用源于三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通過在DNA中引起短暫的雙鏈斷裂、通過斷裂促進(jìn)鏈的穿過和再密封DNA來改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。在細(xì)菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其將負(fù)超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓?fù)洚悩?gòu)酶之中是獨(dú)特的。該酶由兩個(gè)亞單元組成，由gyrA和gyrB編碼，形成AJ2四聚體復(fù)合物。促旋酶(GyrA)的A亞單元與DNA斷裂和再密封有關(guān)，并且包含保守的酪氨酸殘基，其在鏈穿過期間與DNA形成暫時(shí)的共價(jià)鍵。B亞單元(GyrB)催化ATP的水解，并且與A亞單元相互作用，以將源于水解的自由能轉(zhuǎn)移至酶中的構(gòu)型變化，使鏈穿過(strand-passage)和DNA再密封。在細(xì)菌中，另一種保守和必要的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶(稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)基本上負(fù)責(zé)分離在復(fù)制中所產(chǎn)生的連接關(guān)閉的環(huán)形細(xì)菌染色體。這種酶與DNA促旋酶密切相關(guān)，并且具有類似的與GyrA和GyrB同源的亞單元所形成的的四聚物結(jié)構(gòu)。在不同的細(xì)菌物種中， 在促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV之間的整個(gè)排序識(shí)別是高的。因此，靶向細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的化合物具有抑制細(xì)胞中兩個(gè)靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)的潛力；和現(xiàn)有喹諾酮抗菌藥物的情況一樣(Maxwell, Α. 1997，Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是充分驗(yàn)證的抗菌藥物的靶標(biāo)，包括喹諾酮和香豆素。喹諾酮(例如環(huán)丙沙星)是抑制酶的DNA斷裂和重聚活性的廣譜抗菌藥物，并且捕集與DNA共價(jià)復(fù)合的 GyrA 亞單元(Drlica, K.，和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。這種類別的抗菌藥物的成員也可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，結(jié)果這些化合物的主要靶標(biāo)在物種之中發(fā)生改變。盡管喹諾酮是成功的抗菌藥物，但在一些有機(jī)體(包括金黃色釀膿葡萄球菌(S. aureus)和肺炎鏈球菌)中，靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)中的突變所產(chǎn)生的耐受性變成越來越大的問題(Hooper, D. C. ,2002, The Lancet InfectiousDiseases 2 530-538)。此外，作為一種化學(xué)類別的喹諾酮具有毒副作用，包括關(guān)節(jié)病，這妨礙了它們?cè)趦和械氖褂?Lipsky，B. A. and Baker, C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。此外，已經(jīng)提到了 QT。間隔延長(zhǎng)所預(yù)示的心臟中毒的可能作為對(duì)喹諾酮毒性的關(guān)注。有一些已知的DNA促旋酶的天然產(chǎn)物抑制劑，其與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合GyrB亞單元 (Maxwell, A. and Lawson, D. Μ. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素是從鏈霉菌屬(Sti^ptomyces spp.)分離的天然產(chǎn)物，其實(shí)例是新生霉素、氯新生霉素和庫馬霉素Al。盡管這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，但它們的治療應(yīng)用性是有限的，這是由于其在真核生物中的毒性和在革蘭氏陰性細(xì)菌中的不良的滲透性(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亞單元的化合物的另一種天然產(chǎn)物類別是環(huán)噻啶類(cyclothialidines)，其是從菲律賓鏈霉菌(Streptomyces filipensis)分離的(ffatanabe, J.等人1994，J. Antibiot. 47 32-36) 盡管對(duì)DNA促旋酶具有有效的活性，但環(huán)噻啶類是不良的抗菌劑，其僅僅針對(duì)某些真細(xì)菌物種顯示活性(Nakada，N，1993， Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶的B亞單元和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的合成抑制劑在本領(lǐng)域是已知的。例如，專利申請(qǐng)WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，專利申請(qǐng)WO 02/060879描述了 5， 6-雙環(huán)芳香雜環(huán)化合物，專利申請(qǐng)WO 01/52845 (US 6, 608, 087)描述了吡唑化合物。阿斯利康(Astrakneca)也已經(jīng)公開了描述抗菌化合物的某些申請(qǐng)，尤其是WO 2006/087543.我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種新的化合物，其可用于抑制DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。根據(jù)本發(fā)明，提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a) R1 是 Cl，R2 是 Br,并且 R3 是 CH3 ；WR1 是 Br，R2 是 Cl 或 CN;c)R1是CN，R2是Br，并且R3是CH3 ；以及d)R1是CH3，并且R2和R3是Cl。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自氟、甲氧基、乙氧基和環(huán)丙基甲氧基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y選自 CH 禾口 N。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6選自 (V4烷基、(C1^4烷氧基)烷基和(c3_6環(huán)烷基)烷基。
6.用作藥物的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.用于治療的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.用于治療分支桿菌感染的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于抑制細(xì)菌DNA促旋酶的藥物中的用途。
10.在需要治療的諸如人類的溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和化療藥物，所述化療藥物選自i) 一種或多種另外的抗菌劑；和/或 ) 一種或多種抗感染劑；和/或iii)生物蛋白療法，例如抗體、細(xì)胞因子、殺菌/通透性增加蛋白(BPI)產(chǎn)品；iv)一種或多種在治療結(jié)核分支桿菌中使用的抗菌劑和/或 ν) 一種或多種流出泵抑制劑。
12.用于制備式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法(其中此1 2、1 3、1 4、1 5和1 6 如式(I)所定義)，所述方法包括(a)使式(II)化合物
全文摘要
描述了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了它們的制備方法、含有它們的藥物組合物，它們作為藥物的用途和它們?cè)谥委熂?xì)菌感染中的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102245603SQ200980151295
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者D·沃特森, 默罕默德 S·H·皮爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司