專利名稱：：新穎的一級(jí)胺化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于式(I)的新穎化合物。本發(fā)明亦關(guān)于相關(guān)態(tài)樣，其包括用于制備該等化合物的方法、含有一或多種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物及尤其其作為腎素抑制劑在心血管事件及腎機(jī)能不全中的用途。
背景技術(shù)：
：在腎素-血管收縮素系統(tǒng)(RAS)中，藉由兩步機(jī)制生成生物活性血管收縮素II(Ang11)。高度特異性酶腎素使血管收縮素原分解為血管收縮素I(Ang1)，接著藉由較低特異性血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)將該血管收縮素I進(jìn)一步加工為AngII。已知AngII對(duì)至少兩種稱為AT,及AT2的受體亞型起作用。盡管AT,似乎傳遞AngII的大部分已知功能，但AT2的作用仍為未知。RAS的調(diào)節(jié)代表心血管疾病治療的主要進(jìn)展。己接受用ACE抑制劑及AT,阻斷劑來(lái)治療高血壓(WaeberB.等人，"Therenin-angiotensinsystem:roleinexperimentalandhumanhypertension",BirkenhagerW.H.,ReidJ.L.(eds》Hypertension,Amsterdam,ElsevierSciencePublishingCo,1986，489-519;WeberM.A.，Am.J.Hypertens.，1992,5，247S)。另外，ACE抑制劑可在預(yù)防充血性心臟衰竭(VaughanD.E.等人，Cardiovasc.Res.，1994,28，159;Fouad-TaraziF.等人，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)及心肌梗塞(PfefferM.A.等人，N.Engl.J.Med.,1992,327,669)中用于腎保護(hù)(RosenbergM.E.等人，KidneyInternational,1994,45,403;BreyerJ.A.等人，KidneyInternational,1994,45,S156)。開發(fā)腎素抑制劑的理論基礎(chǔ)為腎素的特異性(KleinertH.D.,Cardiovasc.Drugs,1995，9，645)。已知腎素的唯一基質(zhì)為血管收縮素原，其僅可由腎素所加工(在生理學(xué)條件下)。與此相反，除AngI的外，ACE亦可使緩激肽分解，且其可為凝乳酶(一種絲胺酸蛋白酶)所避開(HusainA.，J.Hypertens.,1993,11,1155)。為此，在患者中，ACE的抑制導(dǎo)致緩激肽積聚，引起咳嗽(5至20%)及潛在性危及生命的血管神經(jīng)性水腫(O.l至0.2%)(IsrailiZ.H,等人，AnnalsofInternalMedicine,1992，117，234)。ACE抑制劑并不抑制凝乳酶。因此，在用ACE抑制劑治療的患者中仍可能形成AngII。另一方面，AT,受體的阻斷(例如藉由洛沙坦(losartan))使其它AT受體亞型(例如AT2)過(guò)度暴露于AngII，后者濃度因AT,受體的阻斷而顯著增加?？偠缘?，期望腎素抑制劑展示關(guān)于阻斷RAS的功效及在安全性態(tài)樣中的不同于ACE抑制劑及AT,阻斷劑的醫(yī)藥學(xué)概況。由于歸因于腎素抑制劑的肽仿真特征(KleinertH.D.,Cardiovasc.Drugs,1995，9，645)的口服活性不足，因此僅建立了關(guān)于腎素抑制劑的有限臨床經(jīng)驗(yàn)(AziziM.等人，J.Hypertens.，1994,12,419;NeutelJ.M.等人，Am.Heart,1991,122，1094)。若干化合物的臨床開發(fā)已由于該問(wèn)題以及高商品成本而停止。僅一種含有四個(gè)手性中心的化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)(RahuelJ.等人，Chem.Biol"2000，7,493;MealyN.E.,DrugsoftheFuture,2001，26,1139)。因此，需要具有良好口服生物可用性及長(zhǎng)久作用持續(xù)時(shí)間的腎素抑制劑。最近，描述了第一種展示出高活體外活性的非肽腎素抑制劑(OefnerC.等人，Chem.Biol"1999,6,127;專禾!j申請(qǐng)案WO97/09311;MarkiH.P.等人，IIFarmaco，2001，56,21)。然而，該等化合物的開發(fā)狀態(tài)為未知。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明關(guān)于非肽性質(zhì)及低分子量的腎素抑制劑。描述式(I)的口服活性腎素抑制劑，其具有長(zhǎng)久作用持續(xù)時(shí)間且在超越血壓調(diào)節(jié)的適應(yīng)癥中具有活性，在該等適應(yīng)癥中組織腎素-凝乳酶統(tǒng)可被激活，導(dǎo)致病理生理改變的局部機(jī)能，諸如腎臟、心臟及血管的重塑，動(dòng)脈粥樣硬化，及可能的再狹窄。因此，本發(fā)明描述該等式(I)的非肽腎素抑制劑。詳言之，本發(fā)明關(guān)于式(I)的新穎化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>W表示經(jīng)對(duì)位取代的吡啶基或噻唑基，尤其諸如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-(^佳)、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-、-0-CH2-Q-(其中Q鍵結(jié)至式(I)的U基團(tuán))或較佳為下式的吡咯烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>U表示未取代芳基，尤其為苯基；單取代、二取代、三取代或四取代芳基(尤其為單取代、二取代、三取代或四取代苯基)，其中取代基獨(dú)立地選自由下列各物組成的群C,.7-烷基(尤其諸如甲基)、-CF3、鹵素及羥基-d-7-垸基(尤其諸如CH3CH(OH)-);或具有兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的五員雜芳基(較佳為吡唑基或異惡唑基)，其中該雜芳基視情況經(jīng)單取代、二取代或三取代，其中取代基獨(dú)立地選自由下列各物組成的群Cl7-院基、C,.7-烷氧基、-CF3、-OCF3及鹵素；Q表示具有兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)及N的雜原子的五員雜芳基；A及B彼此獨(dú)立地表示-O-或-S-，尤其為-O-;R'表示d.7-垸基或環(huán)垸基，較佳為環(huán)烷基，尤其諸如環(huán)丙基；W表示鹵素或C卜7-烷基，較佳為氯基或甲基；W表示氫、鹵素(尤其諸如氯基)、CL7-垸基(尤其諸如甲基)、C"7-垸氧基或-CF3;且R4表示氫；C卜7-垸基-0-(CH2)o-4-CH2-，尤其諸如CH3-0-(CH2)!,2-CH2-;CF3-O-(CH2)0.4-CH2-;R'2N-(CH2)。.4-CH2-，其中R'獨(dú)立地選自由下列各物組成的群氫、CL7-垸基(視情況但較佳地經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基-C,.7-烷基(視情況但較佳地經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)及-C^O)-R"，其中R"為C,.4-烷基、d.4-烷氧基、-CF3、-(:112畫€3或環(huán)丙基；或r5-C(:0)-(0)(m-(CH2)o.4-，其中RS為d.4-垸基、d.4-垸氧基或環(huán)丙基；其中R'及R"較佳為不同時(shí)表示氫；及其鹽。實(shí)施方式除非另外指出，否則上文及下文中所用的通用術(shù)語(yǔ)在本揭示案中較佳具有下列含義在對(duì)于化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及其類似者使用復(fù)數(shù)形式的情況下，此亦意欲意指單一化合物、鹽或其類似物。應(yīng)將對(duì)式(I)化合物的任何提及適當(dāng)且便利地理解為亦提及式(I)化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。術(shù)語(yǔ)d.7-烷基(單獨(dú)地或與其它基團(tuán)組合)意指具有一至七個(gè)、較佳一至四個(gè)碳原子(亦即C卜4-烷基)的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)。C卜7-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。較佳為甲基、乙基及異丙基，尤其較佳為甲基及乙基。術(shù)語(yǔ)C^-烷氧基(單獨(dú)地或與其它基團(tuán)組合)指R-0-基團(tuán)，其中R為d-7-垸基。C卜7-烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術(shù)語(yǔ)羥基-d-7-垸氧基(單獨(dú)地或與其它基團(tuán)組合)指HO-R-基團(tuán)，其中R為d.7-垸基。羥基-d.7-烷基的實(shí)例為HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2jCH3CH(OH)-。術(shù)語(yǔ)鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴。在本發(fā)明的一更佳實(shí)施例中，該術(shù)語(yǔ)鹵素意謂氟或氯。術(shù)語(yǔ)環(huán)垸基(單獨(dú)地或與其它基團(tuán)組合)意謂具有3至7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴環(huán)統(tǒng)，亦即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，較佳為環(huán)丙基。術(shù)語(yǔ)芳基(單獨(dú)地或與其它基團(tuán)組合)指苯基、萘基或二氫茚基，較佳為苯基。表述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包含與對(duì)于活有機(jī)體無(wú)毒性的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、丁二酸、三氟乙酸及其類似物)所形成的鹽，或在式(I)的化合物實(shí)質(zhì)上為酸性的情況下與諸如堿金屬堿或堿土金屬堿的無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似物)所形成的鹽。關(guān)于醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的其它實(shí)例，可參看"Saltselectionforbasicdrugs",Int.J.Pharm.(1986)，33,201-217。式(I)的化合物可含有不對(duì)稱碳原子。除非另外指出，否則雙鍵或環(huán)處的取代基可呈順式(Z-)或反式(=E-)的形式。式(I)的化合物因此可作為立體異構(gòu)體的混合物或較佳作為純立體異構(gòu)體而存在?？梢员旧砑褐姆绞?例如藉由管柱層析法、薄層層析法、HLPC或結(jié)晶法)將立體異構(gòu)體的混合物分離。本發(fā)明的化合物亦包括式(I)的亞硝化化合物，其經(jīng)一或多處亞硝化，諸如氧(羥基縮合)、硫(硫氫基縮合)及/或氮。本發(fā)明的亞硝化化合物可使用熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的習(xí)知方法來(lái)制備。例如，在美國(guó)專利第5,380，758號(hào)、第5,703,073號(hào)、第5，994，294號(hào)、第6,242，432號(hào)及第6,218,417號(hào)；WO98/19672及Oae等人，Org.Prep.Proc.Int.,15(3):165-198(1983)中描述用于將化合物亞硝化的已知方法。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中X表示CH或N;且R4表示氫；C,.7-烷基-0-(CH2)o.4-CH2-;CF3-O-(CH2)0_4-CH2-;或R'2N畫(CH2)0-4-CH2-，其中R'獨(dú)立地選自由下列各物組成的群氫、C卜7-烷基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基-d.7-垸基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)及-C(=0)-R"，其中R"為d.4-烷基、-CF3、-(3112-03或環(huán)丙基。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中X表示CH或N+-CT。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中A及B均表示-O-。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中R'表示環(huán)丙基。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中W表示本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中V表示-0-CH2CH2-0-、畫CH2-CH2-0-(其中-CH2-CH2-0-的-CH2部分鍵結(jié)至式(i)的w基團(tuán))、-0-<:&-()-或本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(i)的化合物，其中v表示隱0-CH2CH2-0-或-0-CH2-Q-。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中V-W表示本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中U表示本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(i)的化合物，其中u表示本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中Q表示異惡唑基或惡二唑基。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中Q表示異惡唑基，尤其為如下所示連接至式(I)分子的其余部分的異惡唑基本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中^表示Cl，且R3表示氫。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中W表示CH3國(guó)0畫(CH2)2.3畫或CH3-C^O)-NH-CH2-CH2-。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中R"表示-CH2CH2CH2-0-CHj-CH2CH2-0-CH3。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中W表示-CH2CH2-0-CH3。本發(fā)明的一較佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其中在一特別較佳的實(shí)施例中，本發(fā)明關(guān)于式(I)的化合物，g中X表示CH或N;W表示經(jīng)對(duì)位取代的吡啶基或噻唑基；v表示-0-(:112(:112-0-或下式的吡咯烷基u表示二取代、三取代或四取代苯基，其中取代基獨(dú)立地選自由下列各物組成的群C"7-垸基、鹵素及羥基-d.7-烷基；Ri表示環(huán)丙基；RS表示鹵素或CL7-烷基；W表示氫、鹵素或C,.7-烷基；且R4表示氫或C"7-垸基-0-(CH2)o.4-CH2-。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)的化合物，其中如式(I)或式(I)的較佳部分表示下列可能基團(tuán)中之實(shí)施例中所定義的取代基及符號(hào)中的一或多者的含義由如本文中所定義的其較佳含義(諸如上述較佳實(shí)施例中所定義的彼等含義)所代替。本發(fā)明的一極佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其選自由下列各物組成的群-(R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-2-(2-[2-(2-氯基-3,6-二氟基-苯氧基)-乙氧基卜噻唑-5-基甲基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2,6-二氯基-苯氧基)-乙氧基]_噻唑-5_基甲基)-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基)-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]_噻唑_5_基甲基卜N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-{2-[2,6-二氯基-4-(1-羥基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-3-胺基-2-(2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基卜N-環(huán)丙基-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(11)-3-胺基->^-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基卜N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-噻唑_5_基}_丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2,6-二氯基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3,4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-3-口-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-噻唑-5-基卜N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-3-(2-UR)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-3-(2-UR)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-l-基卜噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-3-(2-[(R)-3-(3-氯基-2,6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-噻唑-5-基)-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2,6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯浣-l-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺。本發(fā)明的另一極佳實(shí)施例關(guān)于式(I)的化合物，其選自由下列各物組成的群(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[(11)-3-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-1-基〗-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺。式(I)的化合物可用于治療及/或預(yù)防諸如或關(guān)于下列者的疾病高血壓、充血性心臟衰竭、肺循環(huán)血壓過(guò)高、腎機(jī)能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心機(jī)能不全、心肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌癥、絲球體腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起的并發(fā)癥(諸如腎病、血管病及神經(jīng)病)、青光眼、高眼壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、血管或心臟手術(shù)的后的并發(fā)癥、勃起功能障礙、高醛固酮癥、肺纖維化、硬皮病、焦慮癥、認(rèn)知病癥、使用免疫抑制劑的治療的并發(fā)癥及與腎素-血管收縮素系統(tǒng)相關(guān)的其它疾病。式(I)的化合物尤其可用于治療及/或預(yù)防下列疾病高血壓、充血性心臟衰竭、肺循環(huán)血壓過(guò)高、腎機(jī)能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心機(jī)能不全、心肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌癥、由糖尿病引起的并發(fā)癥(諸如腎病、血管病及神經(jīng)病)。在一實(shí)施例中，本發(fā)明關(guān)于一種用于治療及/或預(yù)防與腎素-血管收縮素系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)的疾病的方法，尤其關(guān)于一種用于治療及/或預(yù)防上述疾病的方法，該等方法包含向患者投與醫(yī)藥學(xué)上有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一方面關(guān)于包含式(I)化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑材料的醫(yī)藥組合物。該等醫(yī)藥組合物可用于治療及/或預(yù)防上述疾病。該等醫(yī)藥組合物可用于經(jīng)腸、非經(jīng)腸或局部投藥。舉例而言，其可經(jīng)由以下方式投與經(jīng)口，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質(zhì)及軟質(zhì)明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式；經(jīng)直腸，例如以栓劑的形式；非經(jīng)腸，例如以注射液或輸液的形式；或局部，例如以軟膏、乳膏或油的形式。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)化合物用于制備用于治療及/或預(yù)防上述疾病的醫(yī)藥組合物的用途。可以熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所熟悉的方式(例如參看MarkGibson,Editor,PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood,CO，USA,2001;Remington,77^Scfewceawd/Vac〃ceo/戶Aar附ac;/，第20版，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience),藉由使所述式(I)化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(視情況結(jié)合其它具有治療價(jià)值的物質(zhì))與合適、無(wú)毒性、惰性、治療兼容的固體或液體載劑材料及(必要時(shí))常用醫(yī)藥佐劑一起形成草本制劑投藥形式，從而實(shí)現(xiàn)該等醫(yī)藥組合物的制造。式(I)的化合物或上述醫(yī)藥組合物亦與其它醫(yī)藥活性化合物結(jié)合使用，諸如ACE抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、血管舒張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)抑制劑、P-腎上腺素拮抗劑、a-腎上腺素拮抗劑、11|3-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑、可溶鳥苷酸環(huán)化酶活化劑及/或有益于預(yù)防或治療上述疾病的其它藥物。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)化合物的前藥，其在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為如此的式(I)化合物。因此，應(yīng)將對(duì)式(I)化合物的任何提及適當(dāng)且便利地理解為亦提及式(I)化合物的相應(yīng)前藥。式(I)化合物可藉由下文概述的方法、藉由實(shí)例中所述的方法或藉由類似方法來(lái)制造。如流程l中所述，可使A型芳基溴化物或雜芳基溴化物(其中U、V及W如式(I)中所定義)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的B型醛?！?oeve"/mge/縮合得到C型化合物。雙鍵還原得到D型化合物。酰胺偶合得到E型化合物，且腈的最終還原得到式(I)化合物。流程1d》W一v+NCCH2C02HU-V-W-Br片段有時(shí)無(wú)法如此制備，或不適合于該后續(xù)化學(xué)反應(yīng)。在此情況下，可制備如流程2中所述的F型片段Va-W-Br，其中Va表示V-取代基的前驅(qū)體。接著可隨合成而將該V、取代基改質(zhì)。與流程1中所述相同的化學(xué)反應(yīng)分別得到G型、H型、J型及K型化合物。完成U-V-W片段得到E型化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>如流程3中所示，亦可使K型化合物還原為L(zhǎng)型化合物。使用保護(hù)基PG的保護(hù)得到M型化合物。完成U-V-W片段得到N型化合物。最終脫去保護(hù)基得到式(I)化合物。流程3必須獨(dú)立地制備用于制備A型或F型化合物的U-V-W-或Va-W-片段。在專利申請(qǐng)案WO2003/093267、WO2004/002957、WO2004/096769、WO2004/096803、WO2004/096799及WO2004/096366中描述若干該等取代基的制備。另外，如流程4中所述，可藉由銅或鈀催化偶合使吡咯烷取代基附著于芳環(huán)上。在某些情形下，并不必需過(guò)渡金屬來(lái)催化該反應(yīng)。受保護(hù)的吡咯垸衍生物(其中PG'表示合適保護(hù)基)將轉(zhuǎn)化為F型化合物(其中X'表示N)。若式(I)中的W表示噻唑基，則亦可應(yīng)用相同化學(xué)處理。若V表示-0-CH2-Q-，則藉由環(huán)加成制備異惡唑基部分。該環(huán)加成可在K型化合物中的W-Va片段上實(shí)現(xiàn)，得到E型化合物，此如流程2中所述。另外，如(例如)流程5中所述可獨(dú)立地進(jìn)行該環(huán)加成。使用通常市售的醛在F型化合物上的環(huán)加成得到A型化合物。當(dāng)然，醛部分可建構(gòu)于W-Va片段上，且可構(gòu)成U-CCH形式的化合物，從而在環(huán)加成后得到另一異惡唑基部分。使用文獻(xiàn)中所述的方法，相同的原理可用于制備惡二唑基部分。亦可自流程3中所提及的醛及炔丙醇來(lái)制備羥甲基異惡唑(流程6)。偶合至苯基或雜芳基衍生物(其中X"通常表示-OH、-Br或-I)得到A型化合物。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>如實(shí)例(見下文)中特定描述，用于該等酰胺偶合的胺必須獨(dú)立地制備。對(duì)映異構(gòu)純化合物始終可(例如)使用手性固體載體藉由相應(yīng)外消旋體的層析分離而獲得。下列實(shí)例用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。然而，其并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范疇。實(shí)驗(yàn)部分縮寫(如本文中所用)AcOH乙酸ADDP偶氮二甲酸二哌啶Ang血管收縮素aq-水溶液或含水Boc第三丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白Bu丁基BuLi正丁基鋰Cy環(huán)己基dba二亞芐基丙酮DDQ2，3-二氯基-5，6-二氰基DIPEA二異丙基乙胺DMAP4-N,N-二甲基胺基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜dppp1，3-雙(二苯膦基)丙烷EDC.HC1乙基-N，N-二甲基胺基丙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽EIA酶免疫檢定ELSD蒸發(fā)光散射偵測(cè)ES電噴霧ES+電噴霧，正電離Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FC急驟層析法h小時(shí)HATU六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲鐵HOBt羥基苯并三唑HPLC高效液相層析LC-MS液相層析-質(zhì)譜分析Me甲基MeOH甲醇min》牽中MS質(zhì)譜分析org.有機(jī)p對(duì)PG保護(hù)基rt室溫sat.飽和sol.溶液TBAF氟化四丁基銨TBME第三丁基甲基醚TBDMS第三丁基二甲基硅烷tBu第三丁基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層層析法tR以分鐘為單位表示的滯留時(shí)間(在LC-MS或HPLC中)UV紫外光Vis可見光xantphos4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃HPLC或LC-MS條《牛(若未另外指出)分析購(gòu)自AgilentTechnologies的Zorbax59SBAqua柱，4.6x50mm。溶離劑A:乙腈；B:H2O+0.5%TFA。梯度經(jīng)2min，90%B~>5%B。流速1mL/min。偵測(cè)UV/Vis+MS。制備購(gòu)自AgilentTechnologies的ZorbaxSBAqua柱，20x500mm。溶離劑A:乙腈；B:1120+0.05%氫氧化銨(25%水溶液)。梯度經(jīng)6min，80%B—10%B。流速40mL/min。偵觀!j:UV+MS或UV+ELSD。手性，分析a)RegisWhelk柱，4.6x250mm，10,。溶離齊!jA:EtOH+0.05%Et3N。溶離劑B:己烷。流速lmL/min。b)ChiralPakAD，4.6x250mm,5,。溶離齊[JA:EtOH+0.050/oEt3N。溶離劑B:己烷。流速lmL/min。c)ChiralCelOD，4.6x250mm,10(im。溶離劑A:EtOH+0.1%Et3N。溶離劑B:己烷。流速0.8mL/min。手性，制備-a)RegisWhelk01柱，50x250mm且流速100mL/min。溶離劑A:EtOH+0.05%Et3N。溶離劑B:己烷。b)ChiralCelOD，20拜，50mmx250mm，流速IOOmL/min。溶離劑A:EtOH+0.1%Et3N。溶離劑B:己烷。Mitsunobn偶合的一般條件(一般程序A)在(TC下制備所要醇(O.lmmol)、所要酚(0.12mmol)、ADDP(0.2mmol)及PBu3(0.4mmol)于甲苯(2mL)中的混合物。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，在回流下攪拌3小時(shí)，且接著再在室溫下隔夜攪拌。在減壓下移除溶劑，且藉由HPLC將殘余物純化。Boc-保護(hù)基分解的一般條件(一般程序B)在0'C下將HC1(4M于二惡烷中，1mL)添加至起始物質(zhì)于CH2Ch(1mL)中的溶液中。將該混合物在0。C下攪拌1小時(shí)，且添加1MNaOH水溶液(4mL)。藉由Isolute②過(guò)濾該混合物，且在減壓下蒸發(fā)有機(jī)層。藉由HPLC純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。2-溴基-5-氯基-吡啶-4-甲醛在-5°。下向經(jīng)攪拌的二異丙胺(20.9mL，148mmol)于無(wú)水THF(350mL)中的溶液中逐滴添加BuLi(1.6M于己烷中，89.5mL，143mmol)，且將所得溶液在-5°C下攪拌30分鐘。允許將該溶液冷卻至-70°C，且在-70°C下經(jīng)15分鐘逐滴添加2-溴基-5-氯基吡啶(25.0g，130mmol)于THF(100mL)中的溶液，以便使內(nèi)部溫度不超過(guò)-65'C。將該混合物在-70。C下攪拌30分鐘。經(jīng)20分鐘逐滴添加DMF(10.52mL，136mmo1)，以便使內(nèi)部溫度不超過(guò)-70'C。將該橙色混合物在-7(TC下攪拌40分鐘。允許將該混合物加熱至室溫，且將其傾倒于水(200mL)與1MNaOH水溶液(50mL)的混合物上。用EtOAc萃取該混合物(2次)，且將組合有機(jī)萃取物用lMNaOH水溶液回洗(2次)。將有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:9—1:8—1:6—1:4—1:2—1:l)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(21.55g，72%)。LC-MS:tR-0.74分鐘；ES+:295.01。2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-吡啶在室溫下向2-溴基-5-氯基-卩比啶-4-甲醛(43.9g，199mmol)于MeOH(800mL)中的溶液中連續(xù)添加原甲酸三甲酯(65.3mL，597mmol)及對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.90g，10.0mmol)。接著將該反應(yīng)混合物加熱至回流，歷時(shí)3小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘余物溶解于CH2Cl2中，且用10%K2C03水溶液洗滌該混合物。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。在高真空下干燥得到標(biāo)題化合物(51.7g，97°/。)。LC-MS:t^0.92分鐘；ES+:309.06。5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶向Mg(911mg，37.5mmol)及碘(單一晶體)于無(wú)水THF(30mL)中的懸浮液中逐滴添加5%總量的l-溴基-3-甲氧基丙垸(4.59g，30.0mmol)。借助于空氣加熱槍將該混合物加熱至回流，直至格林納(Grignard)形成開始。緩慢添加其余l(xiāng)-溴基-3-甲氧基丙垸，同時(shí)放熱反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。在添加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌20分鐘，且允許冷卻至室溫。在0°C下將該格林納溶液(lM于THF中，23.5mL，23.5mmol)逐滴添加至2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-卩比啶(2.50g，9.38mmol)與Ni(dppp)Cl2(495mg，0.938mmol)于THF(50mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，且接著加熱至回流，歷時(shí)2小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，且使用EtOAc將其溶解。使用飽和NaHC03水溶液洗滌該混合物。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(庚烷—EtOAc/庚烷l:l)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(1.51g，62%)。LC-MS:^=0.80分鐘；ES+:260.15。5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-甲醛將5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶(25.5g，98.2mmol)溶解于1MHC1水溶液(500mL)中，且將該混合物加熱至8(TC歷時(shí)2小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，且添加EtOAc。將該混合物冷卻至0"，且用2.5MNaOH水溶液將其堿化直至達(dá)到pHM0。將層分離，且將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。在高真空下將殘余物干燥得到粗制標(biāo)題化合物(98.1mmol，99%)，其無(wú)需純化即作進(jìn)一步使用。LC-MS:^=0.62分鐘；ES+:246.12。[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基卜環(huán)丙基-胺將5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-甲醛(21.0g，98.2mmol)與環(huán)丙胺(13,8mL，196mmol)于MeOH(450mL)中的混合物在室溫下隔夜攪拌。在(TC下添加NaBH4(4.83g，128mmol)，且將混合物在室溫下隔夜攪拌。添加冰，且將混合物在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于EtOAc中，且用lMNaOH水溶液洗滌該混合物。用EtOAc反萃取水層。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:5—1:4—1:3—1:1—3:1—EtOAc)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(11.8g)及[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基亞甲基]-環(huán)丙基-胺(10.7g)。將該未反應(yīng)亞胺溶解于MeOH(20mL)中，且將該溶液冷卻至0。C。添加NaBH4(3.20g，84.6mmol)，且將混合物在室溫下隔夜攪拌。再次添加NaBH4(3.20g，84.6mmo1)，且將混合物攪拌3天。將冰添加至反應(yīng)混合物中，且在減壓下將混合物濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于EtOAc中，且用1MNaOH水溶液洗滌所得混合物。用EtOAc反萃取水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:3—1:2—1:1—EtOAc)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(9.4g)。將標(biāo)題化合物的溶離份混合在一起(21.2g，85%)。LC-MS:t^0.55分鐘；ES+:296.16。5-溴基-2-氯基-N-環(huán)丙基芐酰胺瓶中添加甲苯(80mL)中的5-溴基-2-氯苯甲酸(IO.Og,42.5mmol)及DMF(3.9mL，51,0mmo1)。將溶液冷卻至0°C，且經(jīng)l小時(shí)逐滴添加乙二醯氯(4.4mL，51.0mmo1)。將所得混合物在0'C下攪拌2小時(shí)，且接著將揮發(fā)物移除。將所得粗制反應(yīng)混合物溶解于CH2Cl2(100mL)中，且在冰浴中冷卻至0。C。經(jīng)l小時(shí)逐滴添加環(huán)丙胺(4.5mL，63.7mmol)，繼而添加DIPEA(11.8mL，85.0mmo1)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入含有l(wèi)MHC1水溶液(600mL)的lL分液漏斗中。用CH2Ch(6x250mL)萃取混合物。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。將產(chǎn)物自己烷/CH2Cl2中結(jié)晶，且藉由過(guò)濾而分離，以得到標(biāo)題化合物(8.24g，71%)。N-(5-溴基-2-氯基芐基)環(huán)丙胺在N2下將5-溴基-2-氯基-N-環(huán)丙基芐酰胺(12.0g，43.7mmol)于THF(100mL)中的溶液置于裝配有磁力攪拌棒的250mL圓底燒瓶中。藉由逐滴添加BHrMe2S(13.1mL，131mmol)處理該溶液，且將所得懸浮液在室溫下攪拌l小時(shí)。將該混合物加熱至回流，歷時(shí)1小時(shí)，將其冷卻至室溫，且藉由逐滴添加lMHC1水溶液(25mL)緩慢中止。將懸浮液再次回流l小時(shí)，冷卻至室溫，且用1MNaOH水溶液堿化至pH:lO-ll。將混合物倒入含有l(wèi)MNaOH水溶液(350mL)的500mL分液漏斗中。用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物胺直接用于下一步驟。用環(huán)丙胺將經(jīng)取代苯甲醛還原胺化的一般程序?qū)⒔?jīng)取代苯甲醛(17.8mmol，l.Oeq.)、環(huán)丙胺(3.13mL，44.5mmol，2.5eq.)及氰基硼氫化鈉(1.34g，21.4mmol，1.2eq.)于MeOH(100mL)中的溶液用逐滴添加的冰AcOH(3.06mL，53.4mmol，3.0eq.)進(jìn)行處理。將所得溶液在室溫下隔夜攪拌16小時(shí)。藉由逐滴添加飽和NaHC03水溶液將反應(yīng)混合物中止，且在減壓下濃縮，以移除MeOH。將粗制殘余物倒入含有飽和NaHC03水溶液(150mL)的250mL分液漏斗中，且使用EtOAc(3x50mL)進(jìn)行萃取。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC進(jìn)行純化得到苯扎明(benzamine)產(chǎn)物。環(huán)丙基苯扎明的Boc保護(hù)的一般程序?qū)h(huán)丙基苯扎明(43.7mmol、1.0eq.)于CH2C12(50mL)與lMNaOH水溶液(50mL)的兩相混合物中的溶液用Boc20(15.1mL，65.6mmol，1.5eq.)進(jìn)行處理。將混合物在室溫下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物倒入含有H20(300mL)的500mL分液漏斗中，且使用CH2Cl2(3x100mL)進(jìn)行萃取。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC進(jìn)行純化得到Boc保護(hù)的胺。經(jīng)Boc保護(hù)的環(huán)丙基苯扎明烯丙基化的一般程序在N2下向火焰干燥的圓底燒瓶或Schlenk管中添加Pd[PCy3]2(0.05eq.)、CsF(2.0eq.)及相應(yīng)芳基溴化物(1.0eq.)。若將芳基氯化物用作起始物質(zhì)，則使用(Pd[PtBii3]Br)2二聚體(0.025eq.)代替Pd[PCy3]2催化劑。將燒瓶在減壓(O.lmmHg)下抽空，且用N2再填充(重復(fù)3次)。將所得固體溶解于無(wú)水THF或二惡垸(0.15M溶液)中，且添加三-正丁基烯丙基錫(1.5eq.)，且使所得混合物回流8至16小時(shí)，直至TLC顯示起始物質(zhì)完全耗盡為止。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且經(jīng)由燒結(jié)玻璃漏斗上的硅膠墊過(guò)濾，用Et20洗滌。將濾液濃縮且藉由FC純化，以得到相應(yīng)烯丙基芐酰胺衍生物。烯丙基苯扎明的硼氫化/氧化的一般程序向裝配有磁力攪拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中添加烯丙基苯扎明(l.Oeq.)及無(wú)水THF(0.3M溶液)。將溶液冷卻至O°C，且經(jīng)20分鐘逐滴添加BH3'Me2S(1.1eq.)。將該溶液在O"C下攪拌1小時(shí)，接著允許加熱至室溫，且另外攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻至OT，且逐滴添加1MNaOH水溶液(注意-放熱反應(yīng))，繼而逐滴添加30%1€202水溶液。允許將混合物加熱至室溫，且攪拌2小時(shí)。將混合物倒入含有H20的分液漏斗中，且用Et20萃取(3次)。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC純化得到所要醇產(chǎn)物。烯丙基苯扎明的氧化分解/還原的一般程序?qū)⑾┍皆?l.Oeq.)于CH2Cl2(0.4M溶液)中的溶液冷卻至-78'C，且使用氣體分散管將03氣體引入該溶液中。引入臭氧氣體直至所有起始物質(zhì)耗盡為止(如藉由TLC測(cè)定)，且反應(yīng)混合物保持略微的藍(lán)色。將反應(yīng)物在-78'C下攪拌20分鐘，接著添加EtOH(0.5M溶液)及NaBEU(2.5eq.)。允許將混合物隔夜加熱至室溫(16小時(shí))。藉由逐滴添加飽和NH4C1水溶液(5mL)將反應(yīng)混合物中止，且倒入含有飽和NH4C1水溶液的分液漏斗中。用Et20萃取該混合物(3次)。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC純化得到所要醇。芳族伯醇與碘代甲烷的醚化反應(yīng)的一般程序?qū)⒉?l.Oeq.)于THF(0.25M溶液)中的懸浮液冷卻至0°C，且用NaH(60%于油中，2.0eq.)進(jìn)行處理。將所得混合物在0t:下攪拌30分鐘，且接著再在室溫下攪拌30分鐘。將該懸浮液重新冷卻至OX:，且接著以單份添加MeI(8.0eq.)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘，且接著加熱至回流，歷時(shí)4小時(shí)直至所有起始物質(zhì)耗盡為止(如藉由TLC測(cè)定)。將冷卻的反應(yīng)混合物用逐滴添加的飽和NH4C1水溶液中止，且倒入含有飽和NH4C1水溶液的分液漏斗中，且用EtOAc萃取(3次)。將組合有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC純化得到甲醚。經(jīng)Boc保護(hù)的環(huán)丙基苯扎明脫保護(hù)的一般程序向經(jīng)Boc保護(hù)的環(huán)丙基苯扎明(1.0eq.)于CH2C12(0.1至0.5M溶液)中的溶液中添加二惡烷中的4MHC1(5.0eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌8至16小時(shí)，直至TLC顯示起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化為止。將反應(yīng)物倒入含有1MNaOH水溶液的分液漏斗中，且用CH2Cl2萃取(3次)。藉由FC純化得到相應(yīng)游離胺。2，6-二氯基-4-羥甲基酚在0。C下將BH3(1M于THF中，250mL，250mmol)逐滴添加至經(jīng)冷卻的3,5-二氯基-4-羥基苯甲酸(20g，96.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌13小時(shí)。將乳狀混合物冷卻至Or，且逐滴添加MeOH(150mL)，接著逐滴添加水(IOOmL)。進(jìn)一步將混合物在0'C下攪拌15分鐘，且接著在室溫下攪拌5小時(shí)。接著將混合物在減壓下部分濃縮。將EtOAc(200mL)及水(50mL)添加至殘余物中，并將相震蕩且分離。用EtOAc進(jìn)一步萃取水相。將組合有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/CH3OH,100:1)純化得到呈淺米色固體的標(biāo)題化合物(17.86g，96%)。LC-MS:tR-0.69分鐘。3，5-二氯基-4-羥基苯甲醛將2，6-二氯基-4-羥甲基酚(3.56g，18.4mmol)溶解于二惡垸中，且添加DDQ(4.19g，18.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下隔夜攪拌。在減壓下移除溶劑。將殘余物用CH2Cl2稀釋，且將混合物過(guò)濾。將濾液經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。自EtOAc中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.77g，22%)。LC-MS:t^0.82分鐘。(外消旋)-2，6-二氯基-4-(l-羥基乙基)酚將3,5-二氯基-4-羥基苯甲醛(1.635g，8.56mmol)于Et20(30mL)中的溶液冷卻至-78。C。經(jīng)18分鐘將MeMgBr(3M于Et20中，7.15mL，21.5mmol)逐滴添加至經(jīng)冷卻反應(yīng)混合物中。在添加MeMgBr期間再次添加Et20(20mL)。在-78'C下持續(xù)攪拌1小時(shí)，且接著允許經(jīng)1小時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至室溫。將混合物冷卻至0。C，且逐滴添加飽和NH4C1水溶液(10mL)。允許將混合物加熱至室溫，且添加額外的飽和NH4C1水溶液(35mL)及水(35mL)。接著將相分離，且用Et20萃取水相。接著將組合有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下濃縮。藉由FC(EtOAc/庚垸，l:l)純化得到標(biāo)題化合物(1.68g，95%)。LC-MS:^=0.74分鐘。(外消旋)-2-(第三丁基二甲基硅垸氧基)-5-[l-(第三丁基二甲基硅垸氧基)乙基-l，3-二氯基苯向(外消旋)-2,6-二氯基-4-(l-羥基乙基)酚(100mg，0.483mmol)于DMF(5.5mL)中的溶液中添加TBDMS-C1(175mg，1.16mmol)及咪唑(145mg，2.42mmol)。將該溶液在室溫下隔夜攪拌。將該溶液冷卻至0'C，且添加飽和NH4C1水溶液。用庚烷/Et20(1/1，4x)萃取混合物。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2C12)純化得到標(biāo)題化合物(188mg，90%)。(外消旋)-4-[l-(第三丁基二甲基硅垸氧基)乙基-2，6-二氯基酚將(外消旋)-2-(第三丁基二甲基硅垸氧基)-5-[l-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-l,3-二氯基苯(188mg，0.432mmol)及Cs2C03(76.2mg，0.126mmol)于DMF(0.50mL)及水(50pL)中的溶液在室溫下隔夜攪拌。添加Et20(75mL)。將該溶液用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Ch)純化得到標(biāo)題化合物(122mg，88%)。LC-MS:tR-1.15分鐘。2，6-二氯基-3，4-二甲基酚向3，4-二甲基酚(3.00g，24.6mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加S02Ch(4.98mL，61.3mmol)。將所得溶液加熱至50°C，歷時(shí)4小時(shí)。將混合物倒入冰水中。添加CH2Ch(200mL)，將層分離，且將有機(jī)層用水洗滌，接著用飽和NaHCCh水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷，l:4)純化得到標(biāo)題化合物(1.17g，25%)。2-2-(第三丁基二甲基硅垸氧基)乙氧基噻唑使NaH(油中的50%懸浮液，2.98g，62.1mmol)懸浮于己垸中，且用己烷洗滌兩次。接著添加THF(20mL)，繼而經(jīng)30分鐘添加2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙醇(McDougal，P.G.，Rico，J.G.,Oh,Y.I.,Condon,B.D.,丄C/2亂，1986，51,3388，9.49g，53.8mmol)于THF(30mL)中的溶液。接著將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。接著逐滴添加2-溴基噻唑(6.79g，41.4mmol)，且接著將反應(yīng)混合物在回流下攪拌20小時(shí)。小心地添加飽和NH4C1水溶液，且用Et20萃取產(chǎn)物(3次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(Et20/庚垸5:95)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(3.80g，35%)。(S)-l-噻唑-2-基-吡咯垸-3-醇將2,5-二溴基噻唑(15.0g，59.9mmol)、(S)-3-羥基卩比咯烷(6.00mL，71.9mmol)及DIPEA(13.3mL，77.9mmol)于二惡烷(875mL)中的混合物在8(TC下攪拌17小時(shí)。在減壓下移除溶劑。添加飽和NaHC03水溶液，且用CH2Ch萃取混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。粗制標(biāo)題產(chǎn)物(12.2g)無(wú)需純化即用于下一反應(yīng)。LC-MS:tf0.54分鐘；ES+:249.06。(S)-2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑?qū)?S)-l-噻唑-2-基-卩比咯烷-3-醇(12.2g，48.9mmol)、TBDMS-C1(8.84g，58.7mmol)及咪唑(8.30g，122mmol)于DMF(150mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水(150mL)，且用庚烷萃取混合物(3次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(庚垸/EtOAc14:1—13:1—12:1—10:1)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(11.3g，52%，經(jīng)2步)。LC-MS:tR二1.10分鐘；ES+:363.14。2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺在(TC下將HATU(6.51g，17.1mmol)添加至氰基-乙酸(1.46g，17.1mmol)、環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺(藉由還原胺化自2，3-二甲基-苯甲醛及環(huán)丙胺制備；3.00g，17.1mmol)及DIPEA(5.86mL，34.2mmol)于DMF(15mL)中的溶液中。將混合物在0'C下攪拌1.5小時(shí)，且用EtOAc稀釋。將所得混合物用1MHCl水溶液洗滌(2次)且用飽和NaHC03水溶液洗滌(1次)。用EtOAc反萃取組合水相(l次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:3—1:2—1:1)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(3.36g，81%)。LC-MS:tR-0.93分鐘；ES+:243.22。2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-乙酰胺在0。C下將HATU(4.47g，11.8mmol)添加至氰基-乙酸(1.00g，11.8mmo1)、環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺(藉由還原胺化自2，3-二氯基-苯甲醛及環(huán)丙胺制備；2.54g，11.8mmo1)及DIPEA(4.03mL，23.5mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。將混合物在0'C下攪拌1小時(shí)，且在室溫下攪拌1.5小時(shí)。添加EtOAc，且將該混合物用lMHC1水溶液洗滌(2次)且用飽和NaHC03水溶液洗滌(l次)。用EtOAc反萃取組合水相(l次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷l:l)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.58g，78%)。IX-MS:tR二0.94分鐘；ES+:324.09。(E)-3-(2-[2-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-乙氧基卜噻唑-5-基}-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙烯酰胺將2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺(3.36g，13.9mmo1)、化合物Bl(3.99g，13.9mmol)及吡啶(5小滴)于甲苯(100mL)中的混合物加熱至12(TC歷時(shí)2天。允許將該混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在高真空下干燥。將所得黃色晶體用庚烷濕磨且過(guò)濾。在高真空下干燥該等晶體得到標(biāo)題化合物(4.86g，69%)。LC-MS:t^l.21分鐘；ES+:512.37。(E)-(S)-3-(2-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑_5_基}_2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙烯酰胺將2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-乙酰胺(2.13g，7.52mmol)、化合物B2(2.35g，7.52mmol)及吡啶(5小滴)于甲苯(100mL)中的混合物加熱至120°C，歷時(shí)2天。允許將該混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。將殘余物在高真空下干燥，且溶解于EtOAc與庚烷的混合物中。在減壓下移除溶劑，且將所得固體用庚烷濕磨。在高真空下干燥該固體得到標(biāo)題化合物(3.76g，86%)。LC-MS:tj^l.24分鐘；ES+:577.02c(外消旋)-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-乙氧基卜噻唑-5-基甲基卜2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-乙酰胺使(E)-3-(2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙烯酰胺(4.17g,8.15mmol)懸浮于MeOH(50mL)中，且添加THF直至獲得澄清溶液(約80mL)。將混合物冷卻至0。C，且添加CeCl3.7H20(6.20g，16.3mmol)。小心地分批添加NaBH4(1.61g，40.7mmol)。將混合物在0°C下攪拌30分鐘，且添加CH2Ch(100mL)。添加lMNaOH水溶液，且將混合物有效地?cái)嚢鐸O分鐘。將相分離，且用CH2Ch萃取水相。將組合有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下移除溶劑。在高真空下干燥殘余物得到標(biāo)題粗制化合物(4.47g，定量)，其無(wú)需純化即作進(jìn)一步使用。LC-MS:t^l.20分鐘；ES+:514.43。(2R)-3-(2-[(3S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基卜噻唑-5-基)-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺與(2S)國(guó)3-(2-[(3S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-1\-環(huán)丙基-]>[-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺的混合物使(E)-(S)-3-(2-[3-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基)-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙烯酰胺(4.35g，7.53mmol)懸浮于MeOH(65mL)中，且添加THF直至獲得澄清溶液(約30mL)。將混合物冷卻至0°C，且添力口CeCl3'7H20(5.70g，15.1mmol)。小心地分批添加NaBH4(2.97g，75.3mmol)。將混合物在(TC下攪拌2小時(shí)。添加0^2(:12(300mL)、MeOH(15mL)及1MNaOH水溶液(200mL)，且將混合物有效地?cái)嚢?小時(shí)。將相分離，且將有機(jī)層用1MNaOH水溶液及鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。在高真空下干燥殘余物得到粗制標(biāo)題化合物混合物(4.50g，定量產(chǎn)量)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即加以使用。LC-MS:^=1.01分鐘；ES+:579.20。2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙醇在裝配有氣體小液滴計(jì)數(shù)器及有效冷卻統(tǒng)的三頸燒瓶中，將2,6-二氯基-對(duì)甲酚(20.0g，113mmol)、[1，3]二氧戊環(huán)-2-酮(9.95g，113mmol)及咪唑(115mg，1.70mmol)的混合物加熱至160'C，歷時(shí)25小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫。藉由FC(Et20/庚烷1:1)純化得到標(biāo)題化合物(18.7g，75%)。LC國(guó)MS:tR-0.88分鐘。(R)-l-(5-溴基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇將2，5-二溴基吡啶(4.00g，16.4mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇(1.11g，12.6mmol)溶解于甲苯中。添力口tBuONa(1.87g，18.9mmol)、Pd2(dba)3(231mg，0.252mmol)及xantphos(451mg，0.756mmol)，且使用氮?dú)鈱⒒旌衔锩摎?。將該混合物?5'C下攪拌4小時(shí)，且允許冷卻至室溫。添加EtOAc，且用水洗滌混合物(2次)。用EtOAc反萃取組合有機(jī)層(l次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:30，具有1%Et3N)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.57g，84%)。LC-MS:tf0.44分鐘；ES+:243.07。(R)-5-溴基-2-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜吡啶(A1)將化合物F1(3.38g，13.9mmol)、2,6-二氯基-對(duì)甲酚(3.69g，20.9mmol)、ADDP(5.26g，20.9mmol)及PBu3(85%，10.3mL，35.4mmol)于甲苯(200mL)中的混合物加熱至回流，歷時(shí)2小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，且用庚烷稀釋。將該混合物過(guò)濾，用庚烷洗滌，且將濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用CH2Cl2稀釋，且將該混合物用lMNaOH水溶液洗滌(2次)。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/庚垸4:1—CH2Ch)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(5.46g，98%)。LC-MS:tR-0.91分爭(zhēng)中；ES+:403.00。5隱溴基-2誦[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)畫乙氧基陽(yáng)吡啶(A2)將2-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙醇(18.6g,84mmol)于THF(360mL)中的溶液冷卻至(TC。分批添加NaH(約55%于油中，6.60g，約153mmo1),且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加2，5-二溴基吡啶(18.0g，76.3mmol)于THF(60mL)中的溶液，且將混合物加熱至回流，歷時(shí)90分鐘。允許將混合物冷卻至室溫，且小心地添加冰。在減壓下部分移除溶劑，且將殘余物用EtOAc稀釋。使用飽和NH4C1水溶液洗滌該混合物。用EtOAc反萃取水層(2次)。將組合有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(EtOAc/庚烷3:97)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(22.7g，79%)。LC-MS:t一.13分鐘；ES+:378.08。(S)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜吡啶(A3)將(R)-l-(5-溴基-吡啶-2-基)-吡咯垸-3-醇(2.56g，10.5mmol)、2，6-二氯基-對(duì)甲酚(3.88g，21.1mmol)、ADDP(4.07g，15.8mmol)及PBu3(85%,9.17mL，26.8mmol)于甲苯(150mL)中的混合物在80°C下攪拌1小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，且用庚烷稀釋。將沉淀用庚烷徹底洗滌，且將濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用CH2Cl2稀釋，且將所得混合物用lMNaOH水溶液洗滌(2次)。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:7)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.88g，68%)。LC-MS:^=0.93分鐘；ES+:402.89。2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-甲醛(Bl)在-78。C下將BuLi(9.95mL，15.6mmol)添加至2-[2畫(第三丁基二甲基硅垸氧基)乙氧基]噻唑(4.00g，15.4mmol)于THF(25mL)中的溶液中。添加DMF(1.29mL，16.7mmol)且將混合物攪拌4小時(shí)，同時(shí)允許將混合物加熱至室溫。添加水，且用EtOAc萃取混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物用鹽水洗滌(1次)，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下移除溶劑。在高真空下干燥殘余物得到粗制標(biāo)題化合物(4.35g，98°/。)，其無(wú)需純化即作進(jìn)一步使用。LC-MS:tj^l.08分鐘；ES+:288.22。(S)-2-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑-5-甲醛(B2)在-78。C下將BuLi(1.6M于己烷中，2.27mL，3.63mmol)添加至(S)-2-[3-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-吡咯垸-l-基〗-噻唑(1.00g，3.52mmol)于THF(6.00mL)中的溶液中。將混合物在-78。C下攪拌IO分鐘，且添加DMF(0.294mL，3.81mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫。添加水，且用EtOAc萃取混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。粗制標(biāo)題化合物(1.10g，定量產(chǎn)量)無(wú)需進(jìn)一步純化即加以使用。丄C-MS:^=1.08分鐘；ES+:313.18。(R)-6-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-吡啶-3-甲醛(B3)在-78。C下將BuLi(1.6M于己烷中，9.80mL，16.3mmol)添加至化合物A1(5.46g，13.6mmol)于THF(280mL)中的溶液中。將混合物在-78。C下攪拌20分鐘，且添加DMF(1.57mL，20.3mmol)。將該混合物在-78°C下攪拌2.5小時(shí)，且添加飽和NH4C1水溶液(120mL)。允許將該混合物加熱至室溫，且用TBME萃取(2次)。將組合有機(jī)萃取物用飽和NH4C1水溶液洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:4—2:3)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.97g，62%)。LC陽(yáng)MS:^=0.89分鐘；ES+:351.12。6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基卜吡啶-3-甲醛(B4)在陽(yáng)78。C下將BuLi(1.6M于己烷中，9.53mL，15.3mmol)添加至化合物A2(5.00g，13.3mmol)于THF(280mL)中的溶液中。將混合物在-78。C下攪拌l小時(shí)，且添加DMF(1.54mL，19.9mmo1)。將該混合物在-78°C下攪拌2.5小時(shí)，且再次添加DMF(1.00mL，12.9mmol)。將該混合物隔夜攪拌同時(shí)加熱至室溫。添加飽和NH4C1水溶液(120mL)，且用TBME萃取混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚垸l:4)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.94g，45%)。LC-MS:t^l.06分鐘；ES+:326.02。(S)-6-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基-吡啶-3-甲醛(B5)在-78。C下將BuLi(1.6M于己烷中，5.15mL，8.24mmol)添加至化合物A3(2.88g，7.16mmol)于THF(150mL)中的溶液中。將混合物在-78。C下攪拌10分鐘，且添加DMF(0.832mL，10.7mmo1)。將該混合物在-78°C下攪拌2.5小時(shí)，且添加飽和NH4C1水溶液(120mL)。允許將該混合物加熱至室溫，且用TBME萃取(2次)。將組合有機(jī)萃取物用飽和NH4C1水溶液洗滌，經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(EtOAc/庚烷l:4—2:3)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.55g，6"/c0。IX-MS:t^0.90分鐘；ES+:351.14。(E)-2-氰基-3-{6-[(11)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基}-丙烯酸(<:1)將化合物B3(2.97g，8.46mmol)及氰基乙酸(719mg，8.46mmol)溶解于甲苯(85mL)中，且添加哌卩定(20小滴)。將該混合物加熱至回流，歷時(shí)4小時(shí)，且允許冷卻至室溫。停止攪拌，且隔夜緩慢地形成晶體。在0'C下繼續(xù)結(jié)晶。將晶體過(guò)濾，且用冷庚垸洗滌。由母液自極少CH2Cl2/庚垸中獲得第二批晶體。在高真空下干燥兩批晶體得到標(biāo)題化合物(4.06g，95%)。LC-MS:^=0.93分鐘；ES+:418.09。(E)-2-氰基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸(C2)將化合物B4(3.40g，10.4mmol)、氰基乙酸(887mg，10,4mmol)及哌啶(20小滴)于甲苯(96mL)中的混合物加熱至回流，歷時(shí)3小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，同時(shí)沉淀出產(chǎn)物。將該沉淀過(guò)濾、用冷庚烷洗滌及干燥得到標(biāo)題化合物(4.01g，98%)。LC-MS:^=1.03分鐘；ES+:393.07。(E)-2-氰基-3-{6-(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基1-吡啶-3-基}-丙烯酸(03)將化合物B5(1.55g，4.40mmol)及氰基乙酸(374mg，4.40mmol)溶解于甲苯(40mL)中，且添加哌啶(20小滴)。將該混合物隔夜加熱至回流，且允許冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/AcOH二20:0.5:0.05)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.24g，67%)。LC-MS:tj^0.94分鐘；ES+:418.14。(R)-2-氰基-3-(6-(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基}-丙酸與(8)-2-氰基-3-{6-[(11)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基}-丙酸的混合物(01)將化合物C1(3.32g，7.94mmol)溶解于MeOH(156mL)中，且添加水(78mL)及NaHC03(567mg，5.56mmo1)。將混合物冷卻至(TC，且經(jīng)30分鐘分批添加NaBH4(1.80g，47.7mmol)。允許將該混合物加熱至室溫，且添加1MHC1水溶液直至達(dá)到pH:4。在減壓下部分移除溶劑，且用CH2Cl2萃取殘余物(3次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。在高真空下干燥得到粗制標(biāo)題化合物混合物(2.10g，63%)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即加以使用。LC-MS:tf0.80分鐘；ES+:420.10。(外消旋)-2-氰基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基卜吡啶-3-基卜丙酸(D2)將NaHC03(599mg，7.13mmol)及水(100mL)添加至化合物C2(4.01g，10.9mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中。將混合物冷卻至0。C，且添加NaBH4(2.31g，61.1mmo1)。將該混合物在0。C下攪拌75分鐘，且在室溫下攪拌4.5小時(shí)。添加lMHCl水溶液直至pH值為4，且在減壓下部分移除溶劑。用CH2C12萃取殘余物水溶液(3次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgSCU干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。使用甲苯共沸移除溶劑得到粗制標(biāo)題化合物(2.60g，65%)，其無(wú)需進(jìn)一步純化艮卩力口以使用。LC-MS:tR二0.97分鐘；ES+:395.09。(R)-2-氰基-3-{6-[(8)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基-吡啶-3-基)-丙酸與(S)-2-氰基-3-(6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基卜吡啶-3-基}-丙酸的混合物(03)將化合物C3(1.24g，2.95mmol)溶解于MeOH(100mL)中，且添加水(37mL)及NaHC03(322mg，3.84mmo1)。將混合物冷卻至(TC，且經(jīng)4小時(shí)分批添加NaBH4(1.78g,45.2mmol)。允許將該混合物加熱至室溫，且添加1MHC1水溶液直至達(dá)到pH-4。在減壓下部分移除溶劑，且用CH2Ch萃取殘余物(3次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。在高真空下干燥得到粗制標(biāo)題化合物混合物(1.18g，95%),其無(wú)需進(jìn)一步純化即加以使用。LC-MS:tr0.78分鐘；ES+:420.10。(R)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基卜2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[(1^-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜吡啶國(guó)3-基卜丙酰胺與(S)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[(11)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基卜丙酰胺的混合物(El)將化合物D1(700mg，1.67mmol)、DMAP(50.8mg，0.416mmol)、HOBt(270mg，2.00mmol)、DIPEA(114mL，6.66mmol)及EDC.HCl(798mg，4.16mmol)fCH2Cl2(35mL)中的混合物在室溫下攪拌75分鐘。添力Q[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基-胺(634mg，2.50mmo1)，且將混合物攪拌3天。用CHCl3溶解混合物，且將所得混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCl3反萃取組合水層，且將組合有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:99，具有0.1%E^N)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物混合物(436mg，40%)。LC-MS:tR=0.98分鐘；ES+:656.96。(R)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基卜2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[(11)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基卜丙酰胺與(S)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(E2)將化合物D1(700mg，1.67mmol)、DMAP(50.8mg，0.416mmol)、HOBt(270mg,2.00mmol)、DIPEA(1.14mL，6.66mmol)及EDC.HCl(798mg，4.16mmol)TCH2Cl2(35mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-環(huán)丙基-胺(637mg，2.50mmo1)，且將混合物攪拌3天。添力nCHCh，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCl3反萃取組合水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N20:0.4:0.04)純化殘余物得到標(biāo)題化合物混合物(796mg，73%)。LC-MS:tR=0.91分牽中；ES+:657.97。(外消旋)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基}-丙酰胺(E3)將化合物D2(600mg，1.52mmol)、DMAP(46.4mg，0.380mmol)、HOBt(246mg，1.82mmo1)、DIPEA(1.04mL，6.07mmol)及EDC.HCl(727mg，3.08mmol)于CH2Cl2(26mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添力Q[2-氯基-5-(3-甲氧基-乙基)-芐基]-環(huán)丙基-胺(546mg，2.28mmol)，且將混合物攪拌3天。添加CHCl3，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCh反萃取組合水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N25:0.2:0.05)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(550mg，59%)。LC-MS:U-1.19分鐘；ES+:616.46。(外消旋)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基}-丙酰胺(E4)將化合物D2(800mg，2.02mmol)、DMAP(61.8mg，0.506mmol)、HOBt(328mg，2.43mmo1)、DIPEA(1.39mL，8.10mmol)及EDC.HCl(970mg，5.10mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基-胺(771mg，3.04mmo1)，且將混合物攪拌3天。添加CHCl3，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCl3反萃取組合水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N25:0.2:0.02)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(860mg，67%)。LC-MS:tR-1.09分鐘；ES+:630.35。(R)-N-2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基卜2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-(10-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜吡啶國(guó)3-基卜丙酰胺與(S)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基卜丙酰胺的混合物(E5)將化合物D1(350mg，0.833mmol)、DMAP(25.4mg，0.208mmol)、HOBt(135mg，1.00mmol)、DIPEA(0.570mL，3.33mmol)及EDC.HCl(399mg，2.08mmol)于CH2Cl2(18mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-乙基)-芐基]-環(huán)丙基-胺(300mg，1.25mmol)，且將混合物攪拌3天。添加CHCl3，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCl3反萃取組合水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgSCU干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N20:0.3:0.05)純化殘余物得到標(biāo)題化合物混合物(461mg，86%)。LC-MS:t^0.99分鐘；ES+:642.93。(夕卜消旋)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基卜2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酰胺(E6)將化合物D2(800mg，2.02mmol)、DMAP(61.8mg,0.506mmol)、HOBt(328mg，2.43mmol)、DIPEA(1.39mL，8.10mmol)及EDC.HCl(970mg，5.10mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-環(huán)丙基-胺(515mg，2.02mmo1)，且將混合物攪拌3天。添力QCHCl3，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌(2次)。用CHCl3反萃取組合水相。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N20:0.3:0.02)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(680mg，53%)。LC-MS:tR=1.11分鐘；ES+:632.97。(R)-N-2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-{6-[(8)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜吡啶-3-基}-丙酰胺與(8)-1^-2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基-2-氰基-N-環(huán)丙基-3-(6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-1-基-吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(￡7)將化合物D3(540mg，1.29mmol)、DMAP(39.2mg，0.321mmol)、HOBt(208mg，1.54匪ol)、EDC'HC1(616mg，3.21mmol)及DIPEA(1.10mL，6.43mmol)TCH2Cl2(27mL)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-乙基)-吡啶-4-基甲基]-環(huán)丙基-胺(532mg，1.93mmol)，且將混合物隔夜攪拌。添加CH2Cl2，且將混合物用1MHC1水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N-20:0.3:0.05)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物混合物(483mg，59%)。LC-MS:tj^0.99分鐘；ES+:641.16。(S)-l-(5-溴基-卩比啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(Fl)將2，5-二溴基吡啶(28.6g,121mmol)與(S)-3-羥基吡咯烷(10.0g，115mmol)于無(wú)水甲苯(150mL)中的混合物在回流下攪拌20小時(shí)。允許將該混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。將殘余物用EtOAc溶解，且將所得混合物用10%K2C03水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH99:1—98:2—97:3—96:4—95:5—94:6—93:7)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(15.39g，55%)。LC-MS:tj^0.45分鐘；ES+:245.11。(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基卜N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺(LI)將(外消旋)-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]_噻唑_5_基甲基}_2_氰基_環(huán)丙基-N-(2,3-二甲基-芐基)-乙酰胺(4.19g，8.15mmol)與CoCl2(108mg，0.815mmol)于MeOH(90mL)中的混合物冷卻至0°C，且分批添加NaBH4(1.28g，32.6mmol)。將該混合物在0°C下攪拌30分鐘，且再次添加NaBH4(642mg，16.3mmol)。將該混合物在0。C下攪拌30分鐘，且再次添加NaBH4(642mg，16.3mmo1)。將該混合物在0。C下攪拌2小時(shí)，且添力[]NaBH4(642mg，16.3mmol)及MeOH(30mL)。將該混合物在0°C下攪拌2小時(shí)，且經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，且將殘余物在CH2Cl2與1MNaOH水溶液的間分溶。將有機(jī)層經(jīng)由Na2S04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。在高真空下干燥殘余物得到粗制標(biāo)題化合物(4.18g，99%)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即加以使用。LC-MS:tR-0.95分鐘；ES+:518.46。(R)-2-胺基甲基-3-。-(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑-5-基卜N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-3"2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-l-基卜噻唑-5-基卜N-環(huán)丙基-N-(2，3-=氯基-芐基)-丙酰胺的混合物(L2)將(R)-3-(2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-吡咯垸國(guó)l-基]-噻唑-5-基)-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺與(S)-3-(2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-丙酰胺(3.66g，6.31mmol)及CoCl2(83.6mg，0.631mmol)于MeOH(50mL)中的混合物冷卻至0。C，且分批添加NaBH4(746mg，18.9mmo1)。將該混合物在0°C下總共攪拌6小時(shí)的時(shí)間，而每2小時(shí)添加NaBH4(498mg，12.6mmol)。在最后一次添加后，將該混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，且經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。在減壓下縮減濾液，且將其在CH2Cl2與lMNaOH水溶液的間分溶。將有機(jī)層經(jīng)由Na2S04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:15)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物混合物(1.71g，46%)。LC-MS:tf0.79分鐘；ES+:583.31。(外消旋)-{3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-乙氧基-噻唑_5_基}_2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲酰基卜丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(M1)在(TC下將Boc20(2.70g，12.1mmol)添加至化合物L(fēng)l(4.18g，8.07mmol)與DIPEA(2.82mL，16.1mmol)于CH2C12(150mL)中的溶液中。將混合物攪拌3天，同時(shí)加熱至室溫。將該溶液冷卻至0"C，且用1MHC1水溶液洗滌(2次)且用飽和NaHCO;j水溶液洗滌(1次)。用CH2C12&萃取組合水相(1次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:66)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(2.14g，43%)。LC-MS:^=1.20分鐘；ES+:618.56。(外消旋)-{2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?3-[2-(2-羥基-乙氧基)-噻唑-5-基-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(M2)在0。C下將TBAF(1M于THF中，6.90mL;6.90mmol)添加至化合物M1(2,14g，3.46mmol)于THF(50mL)中的溶液中。將混合物在0'C下攪拌60分鐘，且添加飽和NH4C1水溶液。用Et20萃取該混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:45~>1:40—l:35)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(1.18g，68%)。LC-MS:tR-0.95分鐘；ES+:504.44。(R)-(3-(2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-l-基卜噻唑_5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯與(S)-{3-{2-(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯垸-1-基-噻唑-5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基-丙基r胺基甲酸第三丁基酯的混合物(M3)在0。C下將Boc20(979mg，4.39mmol)添力Q至化合物L(fēng)2(1.71g，2.93mmol)與DIPEA(1.02mL，5.86mmol)于CH2C12(50mL)中的溶液中。將混合物隔夜攪拌，同時(shí)加熱至室溫。添加冰，且將該混合物用冷lMHC1水溶液洗滌(2次)且用飽和NaHCCb水溶液洗滌(1次)。用CH2Ch反萃取組合水層(1次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:19)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物混合物(1.85g，93%)。LC匿MS:tj^l.03分鐘；ES+:683.37。(R)-(2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-[2-((S)-3-羥基-卩比咯垸-1-基)-噻唑-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯與(S)-(2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-[2-((S)-3-羥基-卩比咯烷-1-基)-噻唑-5-基-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(M4)在0。C下將TBAF(1M于THF中，5.4mL;5,4mmol)添加至化合物M3(1.85g，2.71mmol)于THF(40mL)中的溶液中。將混合物在0'C下攪拌60分鐘，且添加飽和NH4C1水溶液。用EhO萃取該混合物(2次)。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:45">1:40~>1:35)純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物混合物(1.48g，96%)。LC-MS:tR-0.85分鐘；ES+:569.37。(夕卜消旋)-(2-環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?3-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基}-丙基卜胺基甲酸第三丁基酯(N1)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基-對(duì)甲酚制得。LC-MS:t^l.20分鐘；ES+:662.36。(外消旋)-{3-{2-2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基卜噻唑-5-基}-2-環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲酰基-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(N2)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及2-氯基-3，6-二氟基酚制得。LC-MS:tR-1.13分鐘；ES+:650.41。(外消旋)-(2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?3-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N3)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基酚制得。LC-MS:U-1.17分鐘；ES+:648.33。(外消旋)-(2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N4)根據(jù)一般程序A,自化合物M2及2,6-二氯基-3,4-二甲基酚帝ij得。LC-MS:U-1.22分鐘；ES+:676.39。(外消旋)-{3-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；繁鶀-胺基甲酸第三丁基酯(N5)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及2-氯基-6-氟基-3-甲基酚制得。LC-MS:t^l.l8分鐘；ES+:646.40。(外消旋)-(R"-。-2-(2-KR"-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅垸氧基)-乙基-2，6-二氯基-苯氧基}-乙氧基)-噻唑-5-基-2-環(huán)丙基-(2,3-二甲基-芐基)-胺甲?；?丙基}-胺基甲酸第三丁基酯與(外消旋)-(R""3-[2-(2-KS"-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基卜2，6-二氯基-苯氧基}-乙氧基)-噻唑-5-基-2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N6)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及(外消旋)-4-[l-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基卜2,6-二氯基酚制得。LC-MS:^=1.31分鐘；ES+:808.47。(外消旋)-{3-{2-2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基1-噻唑-5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(N7)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及3-氯基-2,6-二氟基酚制得。LC-MS:tR-1.16分鐘；ES+:650.39。(外消旋)-(2-環(huán)丙基-(2，3-二甲基-芐基)-胺甲?；?3-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基卜噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N8)根據(jù)一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基-4-氟基酚制得。LC-MS:tR-1.18分鐘；ES+:666.38。((R)-2-環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基卜3-。-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯與((S)-2-[環(huán)丙基-(2,3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N9)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及2,6-二氯基-對(duì)甲酚制得。LC-MS:^=1.04分鐘；ES+:729.18。((R)-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-噻唑-5-基卜丙基)-胺基甲酸第三丁基酯與((S)-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(1\10)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及2,6-二氯基酚制得。LC-MS:t^l.02分鐘；ES+:715.28。((R)-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-(2-(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基卜噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯與((S)-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(Nll)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及2,6-二氯基-3,4-二甲基酚帝lj得。LC-MS:tR-1.06分鐘；ES+:741.37。((R)-3-(2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基p噻唑-5-基卜2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；繁鶀-胺基甲酸第三丁基酯與((S)-3-(2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基卜噻唑-5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；繁鶀-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N12)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及2-氯基-6-氟基-3-甲基酚審ij得。LC國(guó)MS:tR二1.02分鐘；ES+:713.32。((R)-3-[2-((R)-3-KR)-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基卜2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基-2-環(huán)丙基-(2，3-二氯基-節(jié)基)-胺甲?；?丙基}-胺基甲酸第三丁基酯、((R)-3-2-((R)-3-KS)-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯垸-1-基)-噻唑-5-基-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-節(jié)基)-胺甲?；繁鶀-胺基甲酸第三丁基酯、((S)-3-[2-((R)-3-KR)-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?丙基卜胺基甲酸第三丁基酯及((S)-3-[2-((R)-3-((S)-4-[l-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯垸-1-基)-噻唑-5-基卜2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N13)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及(外消旋)-4-[l-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2，6-二氯基酚制得。LC-MS:^=1.15分鐘；ES+:873.44。{(11)-3-{2-[(11)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯垸-1-基-噻唑_5_基}_2-[環(huán)丙基-(2,3-二氯基-芐基)-胺甲酰基-丙基}畫胺基甲酸第三丁基酯及{(S)-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-噻唑-5-基}-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基l-丙基卜胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N14)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及3-氯基-2,6-二氟基酚制得。LC-MS:ti^l.01分鐘；ES+:717.35。((R)-2-[環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲?；?3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯與((S)-2-環(huán)丙基-(2，3-二氯基-芐基)-胺甲酰基卜3-"-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N15)根據(jù)一般程序A，自化合物M4及2,6-二氯基-4-氟基酚制得。LC-MS:^=1.02分鐘；ES+:733.32。實(shí)例實(shí)例l(外消旋)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基卜N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N1制得。LC-MS:t^0.94分鐘；ES+:562.33。實(shí)例2(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基卜噻唑_5_基甲基—N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺.根據(jù)一般程序B，自化合物N2制得。LC-MS:t「0.89分鐘；ES+:550.30。實(shí)例3(外消旋)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N3制得。LC-MS:t^0.92分鐘；ES+:550.26。實(shí)例4(外消旋)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基卜N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N4制得。LC-MS:t^0.97分鐘；ES+:576.32。實(shí)例5(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N5制得。LC-MS:t^0.92分鐘；ES+:546.26。實(shí)例6(夕卜消旋)-(R*)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-((R*)-l-羥基-乙基)-苯氧基-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺及(外消旋)-(R*)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-((S*)-l-羥基-乙基)-苯氧基-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N6制得。LC-MS:t^0.87分鐘；ES+:592.31。實(shí)例7(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5—基甲基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N7制得。LC-MS:t^0.92分鐘；ES+:550.25。實(shí)例8(外消旋)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基-噻唑-5-基甲基卜N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺根據(jù)一般程序B，自化合物N8制得。LC-MS:t^0.93分鐘；ES+:566.36。實(shí)例9(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-噻唑-5-基卜丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N9制得。LC-MS:t^0.84分鐘；ES+:629.18。實(shí)例IO(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜噻唑-5-基}-丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-]>[-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N10制得。LC-MS:t^0.82分鐘；ES+:613.19。實(shí)例ll(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3"2-(R)-3-(2，6-二氯基-3,4-二甲基-苯氧基)-吡咯垸-1-基卜噻唑-5_基}_丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N11制得。LC-MS:t^0.86分鐘；ES+:643.09。實(shí)例12(R)-2-胺基甲基-3-{2-(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基-噻唑-5-基}-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-3"2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜噻唑-5-基卜N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N12制得。LC-MS:t^0.82分鐘；ES+:611.21。實(shí)例13(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-KR)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-((R)-3-(R)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基1-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-KR)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(1-羥基-乙基)-苯氧基-吡咯垸-1-基}-噻唑-5-基)國(guó)丙酰胺及(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-KR)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基-吡咯垸-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N13制得。LC-MS:t^0.78分鐘；ES+:659.23。實(shí)例14(R)-2-胺基甲基-3-(2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑-5-基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-3-{2-[(議)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基-噻唑-5-基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N14制得。LC-MS:t^0.82分鐘；ES+:617.24。實(shí)例15(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2,6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑-5-基〉-丙酰胺與(S)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜噻唑_5-基}-丙酰胺的混合物根據(jù)一般程序B，自化合物N15制得。LC-MS:tj^0.83分鐘；ES+:633.22。實(shí)例16(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基-N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基-吡啶-3-基}-丙酰胺在0。C下將CoCl2(17.3mg，0.133mmol)添加至化合物E1(436mg，0.665mmol)于MeOH(8.00mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(101mg，2.66mmo1)。將混合物攪拌90分鐘，且添加CH2Cl2及1MNaOH水溶液。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾該混合物，且將相分離。將有機(jī)相用1MNaOH水溶液、水及鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:20，具有0.1%EtsN)純化粗產(chǎn)物得到與其相應(yīng)(S，R)-非對(duì)映異構(gòu)體混合的標(biāo)題化合物(241mg，55°/。)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10pm，50mx250mm，120mL/min，自EtOH/己垸25:75(具有0.15%Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15。/。EhN)經(jīng)30分鐘的梯度)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物。LC-MS:tj^0.98分鐘；ES+:656.22。手性，制備RegisWhelk01柱^=25.9分鐘。實(shí)例17(R)-2-胺基甲基-N-[S-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基-N-環(huán)丙基-3-(6-(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-1-基-吡啶-3-基}-丙酰胺將CoCl2(41.9mg，0.323mmol)添力Q至化合物E2(796mg，1.21mmol)于MeOH(13mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(183mg，4.85mmol)，且將混合物在0°C下攪拌4小時(shí)。將該混合物用CH2Ch及l(fā)MNaOH水溶液稀釋。經(jīng)由硅藻土過(guò)濾該混合物，且將相分離。將有機(jī)層用1MNaOH水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)由MgS04千燥，過(guò)濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N25:1.0:0.1)純化殘余物得到與其相應(yīng)(S,R)-非對(duì)映異構(gòu)體混合的標(biāo)題化合物。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10(im，50mx250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15%Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15%EtsN)經(jīng)30分鐘的梯度)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物。LC-MS:tR:0.78分鐘；ES+:660.21。手性，制備RegisWhelk01柱tR-27.9分鐘。實(shí)例18(R)-2-胺基甲基-1^-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基卜吡啶-3-基}-丙酰胺在0。C下將CoCl2(23.1mg，0.178mmol)添加至化合物E3(550mg，0.891mmol)于MeOH(11mL)中的溶液中。分批添加NaBHU(135mg，3.57mmo1)，且將混合物攪拌30分鐘。添加CH2Ch，且將混合物用1MNaOH水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N=25:1:0.l)純化粗產(chǎn)物得到外消旋標(biāo)題化合物(236mg，43%)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10fam，50mx250mm，120mL/min，自EtOH/己'烷25:75(具有0.15°/。Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15Q/。Et3N)經(jīng)30分鐘的梯度)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物(73mg，37%)。LC-MS:tf0.93分鐘；ES+:619.94。手性，審'J備RegisWhelk01柱t^l6.6分鐘。實(shí)例19(R)-2-胺基甲基-]\-2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基-N-環(huán)丙基-3-{6-2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基}-丙酰胺在(TC下將CoCl2(35.4mg，0.273mmol)添加至化合物E4(860mg，1.36mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(306mg，5.45mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加CH2C12，且將混合物用1MNaOH水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N=25:1:0.1)純化粗產(chǎn)物得到外消旋標(biāo)題化合物(453mg，52%)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10pm，50mx250mm，120mL/min，等梯度條件EtOH/己垸40:60，具有0.1%Et3N)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物(100mg，23%)。LC-MS:tR:0.96分鐘；ES+:636.43。手性，制備RegisWhelkOl柱tR-14.3分鐘。實(shí)例20(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基卜N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基卜吡啶-3-基}-丙酰胺在0。C下將CoCl2(18.7mg，0.144mmol)添加至化合物E5(461mg，0.718mmol)于MeOH(8.6mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(109mg，2.87mmo1)，且將混合物攪拌30分鐘。添加CH2Cl2，且將混合物用1MNaOH水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N二25:l:0.1)純化粗產(chǎn)物自化合物E5得到與標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合的標(biāo)題化合物(229mg，50%)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10pm，50mx250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15%Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15。/。Et;jN)經(jīng)30分鐘的梯度)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物(62mg，27%)。LC-MS:tR-0.96分鐘；ES+:636.43。手性，制備RegisWhelkOl柱^=25.9分鐘。實(shí)例21(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基-吡啶-3-基}-丙酰胺在(TC下將CoCl2(20.0mg，0.154mmol)添加至化合物E6(470mg，0.744mmol)于MeOH(8.0mL)中的溶液中。分批添力口NaBH4(200mg，3.17mmo1)，且將混合物攪拌30分鐘。添加CH2Cl2，且將混合物用1MNaOH水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N=20:1:0.l)純化粗產(chǎn)物得到外消旋標(biāo)題化合物(275mg，58%)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10pm，50mx250mm，120mL/min，等梯度條件EtOH/己烷40:60，具有0.1%Et3N)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物(93mg，28%)。LC-MS:tR二0.87分鐘；ES+:636.99。手性，制備RegisWhelkOl柱tR-17.0分鐘。實(shí)例22(R)-2-胺基甲基-N-2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基卜N-環(huán)丙基-3-(6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基卜吡啶-3-基}-丙酰胺在0。C下將CoCl2(19.6mg，0.151mmol)添加至化合物E7(483mg，0.753mmol)于MeOH(9.3mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(114mg，3.02mmo1)，且將混合物攪拌30分鐘。添加CH2Cl2，且將混合物用1MNaOH水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)由MgS04干燥，過(guò)濾，且在減壓下將溶劑移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N:20:l:0.1)純化粗產(chǎn)物得到連同其(S,S)-非對(duì)映異構(gòu)體一起的標(biāo)題化合物(300mg，62%)。藉由HPLC使用手性固定相(RegisWhelk柱，10pm，50mx250mm，120mL/min，等梯度條件EtOH/己烷40:60，具有0.1%Et3N)將該混合物分離而得到標(biāo)題化合物(75mg，25%)。LC-MS:tR=0.82分鐘；ES+:645.20。手性，制備RegisWhelkOl柱tR=29.1分鐘。生物學(xué)檢定1.用于評(píng)估Angl積聚及腎素抑制的酶免疫檢定(EIA)1.1AngI-BSA共扼物的制備將1.3mg(1pmol)Angl[1-10(Bachem,H-1680)]及17mg(0.26nmol)BSA(Fluka，05475)溶解于4mL0.1M磷酸鹽緩沖液中(pH7.4)，在此的后逐滴添加2mL于H20中的1:100戊二醛稀釋液(SigmaG-5882)。在4°C下將該混合物隔夜培養(yǎng)，接著在室溫下相對(duì)于2公升0.9%NaCl將其透析兩次，歷時(shí)4小時(shí)，繼而在室溫下相對(duì)于2公升PBS1X進(jìn)行隔夜透析。接著用0.45lim針筒過(guò)濾器(Nalgene，目錄號(hào)194-2545)將溶液過(guò)濾?？捎?'C下將共扼物在聚丙烯管中于0.05%疊氮化鈉中儲(chǔ)存至少12個(gè)月。1.2經(jīng)BSA-AngI涂布的MTP的制備在4。C下將微量滴定盤(MPT384，MaxiSorpTM,Nunc)與80pl以1:100,OOO稀釋于鐵氟龍燒杯中的PBS1X中(準(zhǔn)確稀釋視共扼物的批量而定)的AngI(l-10)/BSA共扼物一起隔夜培養(yǎng)，排空，用90pl阻斷溶液填充，且在室溫下培養(yǎng)至少2小時(shí)或在4'C下隔夜培養(yǎng)。將96孔MTP(MaxiSorpTM，Nunc)用200pl共扼物涂布，且用250pl上述阻斷溶液阻斷，只是該阻斷溶液含有3%BSA。可將該等盤于4'C下儲(chǔ)存在阻斷溶液中1個(gè)月。1.3在384孑LMTP中的AngI-EIA將經(jīng)AngI(l-10)/BSA涂布的MTP用洗滌緩沖液(PBSIX，0.01%Tween20)洗滌3次，且用75pl于檢定緩沖液(PBSIX，1mMEDTA，0.1%BSA，pH7.4)中稀釋至1:100,000的最終濃度的初級(jí)抗體溶液(抗-AngI抗血清，在馬血清中1:10預(yù)稀釋)填充。將5pl腎素反應(yīng)物(或檢定緩沖液中的標(biāo)準(zhǔn)物)(參看下文)添加至該初級(jí)抗體溶液中，且將該等盤在4"C下隔夜培養(yǎng)。在培養(yǎng)的后將該等盤用洗滌緩沖液洗滌3次且將其與二次抗體[抗兔IgG，連接至辣根過(guò)氧化物酶(AmershamBioscience,NA934V)，在洗滌緩沖液中以l:2，000稀釋]一起在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)。將該等盤用洗滌緩沖液洗漆3次，且接著在室溫下與基質(zhì)溶液[1.89mMABTS(2，2'-次偶氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯))](RocheDiagnostics,102946)及2.36mMH202[30%，(Fluka，95300)]—起在基質(zhì)緩沖液(0.1M乙酸鈉，0.05M磷酸二氫鈉，pH4.2)中培養(yǎng)1小時(shí)。以微量盤讀數(shù)器(購(gòu)自BMG的FLUOStarOptima)讀取盤在405nm下的吸光值(OD)。藉由將樣品的OD與Angl(l-10)的標(biāo)準(zhǔn)曲線的OD值(平行量測(cè))進(jìn)行比較來(lái)量化Angl在腎素反應(yīng)期間的產(chǎn)量。2.初級(jí)腎素抑制檢定ICso于緩沖液中，384孔MTP該腎素檢定根據(jù)先前所述的檢定(FischliW.等人，//;^eWews/o",1991,18:22-31)修改而來(lái)，且由兩個(gè)步驟組成在第一步中，將重組人類腎素與其基質(zhì)(市售人類十四肽腎素基質(zhì))一起進(jìn)行培養(yǎng)，以得到產(chǎn)物血管收縮素I(Angl)。在第二步中，藉由免疫學(xué)檢定(酶免疫檢定，EIA)量測(cè)積聚的AngI。該檢定的詳細(xì)描述見于下文。EIA非常靈敏且很適于在緩沖液或血漿中的腎素活性量測(cè)。由于該檢定中所用的腎素的低濃度(2fmol/檢定管或10pM)，因此有可能在該低至低pM濃度的初級(jí)檢定中量測(cè)抑制劑親和力。2.1方法在4T下將檢定緩沖液(PBSIX,1mMEDTA,0.1%BSA,pH7.4)中的重組人類腎素(3pg/pl)、人類十四肽(1-14)基質(zhì)(Bachem,M-1120)[5pM于10mMHC1中]、羥基喹啉硫酸鹽(Fluka，55100)[30mM于H20中]及檢定緩沖液以100:30:10:145的比率預(yù)先混合。將47.5pl/孔的該預(yù)混物轉(zhuǎn)移至聚丙烯盤(MTP384，Nunc)中。將測(cè)試化合物溶解且稀釋于100。/。DMSO中，且添加2.5pl至預(yù)混物，接著在37。C下培養(yǎng)3小時(shí)。在培養(yǎng)時(shí)段末尾，將5Hl腎素反應(yīng)物(或檢定緩沖液中的標(biāo)準(zhǔn)物)轉(zhuǎn)移至EIA檢定(如上文所述)中，且量化由腎素所產(chǎn)生的Angl。計(jì)算各濃度的化合物的腎素抑制劑(Angl減少)的百分比，且測(cè)定抑制酶活性50%的腎素抑制的濃度(IC5())。該等實(shí)例的化合物的IC5o值小于100nM。此外，該等化合物展示極佳生物可用性且相較于先前技術(shù)化合物而言代謝穩(wěn)定性更佳。抑制實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物式(I)，其中X表示CH、N或N+-O-；W表示經(jīng)對(duì)位取代的吡啶基或噻唑基；V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-，-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-、-O-CH2-Q-(其中Q鍵結(jié)至式(I)的U基團(tuán))或下式的吡咯啶基U表示未取代芳基；單取代、二取代、三取代或四取代芳基，其中取代基獨(dú)立地選自由下列各物組成的群C1-7-烷基、-CF3、鹵素及羥基-C1-7-烷基；或具有兩個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧及硫的雜原子的五員雜芳基，其中該雜芳基視情況經(jīng)單取代、二取代或三取代，其中取代基獨(dú)立地選自由下列各組成的群C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3及鹵素；Q表示具有兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)及N的雜原子的五員雜芳基；A及B彼此獨(dú)立地表示-O-或-S-；R1表示C1-7-烷基或環(huán)烷基；R2表示鹵素或C1-7-烷基；R3表示氫、鹵素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或-CF3；且R4表示氫；C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；R′2N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′獨(dú)立地選自由下列各物組成的群氫、C1-7-烷基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基-C1-7-烷基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)及-C(＝O)-R＂，其中R＂為C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或環(huán)丙基；或R5-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R5為C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或環(huán)丙基；及其鹽。2.如權(quán)利要求l的化合物，其中X表示CH或N;且R4表示氫;C卜7-烷基-0-(CH2)o.4-CH2-;CF3-O-(CH2)0—4-CH2-;或R'2N-(CH2)o.4-CH2-，其中R'獨(dú)立地選自由下列各物組成的群氫、C卜7-烷基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)、環(huán)丙基-C,.7-烷基(視情況經(jīng)一至三個(gè)氟原子取代)及-C(-O)-R"，其中R"為C卜4-烷基、-CF3、-CH2-CF3或環(huán)丙基；或該化合物的鹽。3.如權(quán)利要求1的化合物，其中X表示CH或>^+-0'或該化合物的。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A及B均表示-O-或該化合物的鹽。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R'表示環(huán)丙基或該化合物的鹽。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的鹽。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中V表示-0-CH2CH2-0-、畫CH2-CH2-0-(其中-CH2-CH2-0-的-CHb部分鍵結(jié)至式(I)的W基團(tuán))、-0-CH2-Q-，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的鹽。8.如權(quán)利要求7的化合物，其中V表示-0-CH2CH2-0-或-0-CH2-Q-，或該化合物的鹽。9.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中V-W表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的鹽。10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中U表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的鹽。11.如權(quán)利要求10的化合物，其中U表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或該化合物的鹽。12.如權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示異惡挫基或惡二唑基，或該化合物的鹽。13.如權(quán)利要求12的化合物，其中Q表示異惡唑基，或該化合物的鹽。14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中I^表示C1，且R3表示氫，或該化合物的鹽。15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示CH3-0-(CH2)2-3-或CH3-C(=0)-NH-CH2-CH2-，或該化合物的鹽.16.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中I^表示-CH2CH2CH2-0-CH3或-CH2CH2-0-CH3，或該化合物的鹽。17.如權(quán)利要求16的化合物，其中R4表示-CH2CH2-0-CH3，或該化合物的鹽。18.如權(quán)利要求1及4至13中任一項(xiàng)的化合物，其中或該化合物的鹽。19.如權(quán)利要求l的化合物，其中X表示CH或N;W表示經(jīng)對(duì)位取代的吡啶基或噻唑基；v表示-0-(:112(:1^2-0-或下式的吡咯烷基部分表示下列可能基團(tuán)中的一者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>u表示二取代、三取代或四取代苯基選自由下列各物組成的群C"7-烷基、其中取代基獨(dú)立地鹵素及羥基-CL7-烷W表示環(huán)丙基；RS表示鹵素或C卜7-烷基；W表示氫、鹵素或Cw-烷基且R4表示氫或C卜7-烷基-0-(CH2)o.4-CH2-;或該化合物的鹽。20.如權(quán)利要求1的化合物，其選自由下列各物組成的群:R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧l-乙氧基]-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、:R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧噻唑-5-基甲基)-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2,6-二氯基-苯氧基)-乙氧-噻唑-5-基甲基)-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰胺、R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2,6-二氯基-3，4-二甲基-苯基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺胺胺R)-3-胺基-2-(2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧-噻唑-5-基甲基)-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二甲基-芐基)-丙酰R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-(1-羥基-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2-丙酰胺、R)-3-胺基-2-{2-[2-(3-氯基-噻唑-5-基甲基J-N-環(huán)丙基甲基乙芐2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰R)-3-胺基-N-環(huán)丙基-2-{2-[2-(2,6-二氯基-4-氟基-苯氧-乙氧基]-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基〗一噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-口-[(R)-3-(2,6-二氯基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-3-(2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基)-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-3-(2-((R)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(l-羥基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-l-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-(2-UR)-3-[(S)-2,6-二氯基-4-(1-羥基-乙基)-苯氧基卜吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(11)-3-(3-氯基-2,6-二氟基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-噻唑-5-基)-N-環(huán)丙基-N-(2,3-二氯基-芐基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-環(huán)丙基-N-(2，3-二氯基-芐基)-3-{2-[(11)-3-(2,6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑_5_基}_丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及該等化合物的鹽。21.如權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各物組成的群(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2,6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-環(huán)丙基-3-(6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-芐基]-N-環(huán)丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯垸-l-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及該等化合物的鹽。22.—種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑材料。23.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其用作藥物。24.—種如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其可用于制備用于治療及/或預(yù)防選自下列者的疾病的醫(yī)藥組合物高血壓、充血性心臟衰竭、肺循環(huán)血壓過(guò)高、腎機(jī)能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心機(jī)能不全、心肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌癥、絲球體腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起的并發(fā)癥(諸如腎病、血管病及神經(jīng)病)、青光眼、高眼壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、血管或心臟手術(shù)的后的并發(fā)癥、勃起功能障礙、高醛固酮癥、肺纖維化、硬皮病、焦慮癥、認(rèn)知病癥、使用免疫抑制劑的治療的并發(fā)癥及與腎素-血管收縮素系統(tǒng)相關(guān)的其它疾病。全文摘要本發(fā)明關(guān)于新穎一級(jí)胺衍生物及其作為活性成份在醫(yī)藥組合物的制備中的用途。本發(fā)明亦關(guān)于相關(guān)方面，其包括用于制備該等化合物的方法、含有一或多種該等化合物的醫(yī)藥組合物及尤其是其作為腎素抑制劑的用途。文檔編號(hào)A61K31/4436GK101395135SQ200780007573公開日2009年3月25日申請(qǐng)日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2006年3月3日發(fā)明者丹尼爾·比爾,奧利維爾·考民伯伊夫,奧利維爾·貝曾康,尤博斯·雷門,托馬斯·韋勒,考里納·格里索斯托米,西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司