專利名稱：：西格瑪受體抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，更具體地說，涉及一些吡唑衍生物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，包括該化合物的藥物以及它們在疾病(特別是精神疾病)治療和預(yù)防上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：近年來，對與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子結(jié)構(gòu)的了解的加深有助與尋找到新的治療藥劑。這些蛋白質(zhì)中，較為重要的一種就是西格瑪(CJ)受體，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，該受體與阿片(opioids)引起的煩躁感、幻覺和強(qiáng)心劑作用有關(guān)。對西格瑪受體的生物學(xué)和功能研究表明，西格瑪受體配合物可用于治療神經(jīng)和運(yùn)動障礙，如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征有關(guān)的運(yùn)動障礙和帕金森病中的運(yùn)動障礙(Walker,J.M.etal,尸力a/772aco/c^/ca/iew'ews，1990，42,355)。已有報(bào)道指出，已知的西格瑪受體配合物林卡唑(rimcazole)的臨床應(yīng)用顯示出其在精神疾病的治療中的功效(Snyder,S.H.,Largent,B丄.J.Neuropsychiatry1989，1，7)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對某些阿片鎮(zhèn)痛藥(opiatebenzomorphan)例如(+)SKF10047、(+)環(huán)唑辛和(+)戊唑辛的右旋異構(gòu)體，以及發(fā)作性睡病藥物例如氟哌丁苯，具有優(yōu)先親禾口性(preferentialaffinity)。該西格瑪受體具有至少兩個亞型，而這兩個亞型可由藥代活性藥物(pharmacoactivedrug)的立體選擇性單體來區(qū)分。SKF10047對西格瑪1(ci-l)位點(diǎn)具有納摩爾親和性，并且對西格瑪2(cj-2)位點(diǎn)具有微摩爾親和性。氟哌丁苯對這兩種亞型具有相同的親和性。雖然孕酮被認(rèn)為是一種內(nèi)生西格瑪配合物，但并未有任何內(nèi)生西格瑪配合物是已知的。西格瑪-位點(diǎn)-介導(dǎo)藥效可包括谷氨酸受體功能、神經(jīng)傳遞素響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)(Quirion，R.etal.7e/wfei%,aco/1992,13:85-86)。大多數(shù)研究表明西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號傳導(dǎo)通路的質(zhì)膜基礎(chǔ)。已被報(bào)道的可作為選擇性西格瑪配合物的藥物可看作是安定藥(Hanner,M.etal.尸roc.A^/XcaJ.5t/:,1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在西格瑪受體，表明了西格瑪受體在這三種系統(tǒng)中充當(dāng)聯(lián)系作用的可能性。鑒于西格瑪受體的興奮劑或拮抗劑的可能的治療應(yīng)用，因此對尋找到選擇性配合物做出了巨大努力。這樣，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的西格瑪受體配合物。國際專利申請WO91/09594—般性地公開了多種西格瑪受體配合物，其中包括4-苯基哌啶類化合物、-四氫-嘧啶類化合物或-哌嗪類化合物，這些化合物的環(huán)上N原子均具有可代替的芳基或雜環(huán)芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或垸氧基垸基取代基。術(shù)語芳基和雜環(huán)芳基是指多種涉及的取代基。歐洲專利申請EP0414289Al公開了一種1,2,3,4-四氫-螺環(huán)[萘-1,4，-哌啶]和1，4-2氫-螺環(huán)[萘-l，4'-哌啶;i衍生物，這些衍生物的哌啶環(huán)上的N原子被烴基所取代，該專利申請聲稱該取代可使其具有選擇性西格瑪受體拮抗活性。該專利申請中的術(shù)語烴基包括所有可能的直鏈、環(huán)鏈、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，只公開了那些具有苯甲基、苯乙基、環(huán)烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低級烷基(loweralkyl)或炔基作為哌啶環(huán)上氮原子的烴基取代基的化合物。并且說明了這些化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylg腿idine，DTG)的效力高于200nM。1'-苯甲基-1,2,3,4-四氫-螺環(huán)[萘-1,4'-哌啶]是特別優(yōu)選的化合物。歐洲專利申請EP0445974A2公開了相應(yīng)的螺環(huán)[茚-l,4'-哌啶]和螺環(huán)[苯環(huán)庚烯-5,4，-哌啶]衍生物。在此，僅說明了該化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。歐洲專利申請EP0431943A涉及更多種的哌啶環(huán)上的N原子被取代的螺環(huán)哌啶化合物，并主張這些化合物可用于抗心律不齊和心泵功能受損。所述申請列出了幾種化合物，這些化合物中的大多數(shù)在其螺環(huán)體系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一極性取代基，該取代基附著在螺環(huán)核(spironucleus)上，和/或該化合物在其哌啶N-原子上的取代基內(nèi)具有某些極性取代基。該發(fā)明申請并未給出西格瑪受體的化合物的功效的介紹或是暗示。專利申請EP518805A和WO02/102387介紹了具有哌啶或螺環(huán)哌啶結(jié)構(gòu)的西格瑪受體配合物。關(guān)于該發(fā)明中示出的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有一些文獻(xiàn)公開了吡唑衍生物，這些吡唑衍生物的特征在于吡唑基上的不同位置被氨基垸氧基取代。美國專利US4337263公開了l-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-lH-吡唑，其中該氨基基團(tuán)可以由N-環(huán)基團(tuán)組成，如嗎啉、哌啶或吡咯垸基團(tuán)。其可用作低脂肪血治療劑(hypolipemiant)或是低膽固醇治療劑(hypocholesteroleminant)。法國專利FR2301250公開了類似的上述化合物，如1,4-二芳基-3-氨基烴氧基(aminoakoxy)吡唑，其中氨基基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、羥基哌啶、嗎啉或哌嗪衍生物。美國專利申請US2003/0144309涉及其位點(diǎn)3被二甲氨基乙氧基取代、位點(diǎn)4為氯嘧啶基團(tuán)(pirimidinegroup)的吡唑。這些吡唑可用作JNK3、Lck或Src激酶活性的抑制劑。國際專利申請WO02/092573公開了作為SRC和其他蛋白質(zhì)激酶的抑制劑的替代化合物。國際專利申請WO2004/017961公開了一種吡唑化合物，其位點(diǎn)3被與環(huán)酰氨基直接結(jié)合的環(huán)氧基基團(tuán)取代，該化合物可用于治療和/或預(yù)防病人的性激素相關(guān)的病理狀況。美國專利US6492529公開了一種吡唑衍生物，其可用于炎癥疾病治療。該化合物的位點(diǎn)5為尿素基團(tuán)，在某些情況下，該尿素基團(tuán)可與嗎啉乙氧基基團(tuán)相連。國際專利申請WO04/016592涉及限制蛋白質(zhì)異戊烯基化作用的吡唑化合物，該化合物的位點(diǎn)5為烴氧基，該烴氧基直接與環(huán)醯氨基相結(jié)合。然而，這些文獻(xiàn)并未示出這些化合物在西格瑪受體上的作用。仍然需要找到一種對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，該化合物需要是有效的并且具有選擇性，還需要有較好的"可藥性(drugability)"，也就是，較好的服用、分散、代謝和排泄有關(guān)的制藥學(xué)性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)一族結(jié)構(gòu)上不同的吡唑衍生物，其特別具有西格瑪受體的選擇抑制性。該化合物具有吡唑基團(tuán)，其特征為該基團(tuán)的位點(diǎn)3被與氮直接結(jié)合的烷氧基基團(tuán)取代。本發(fā)明的一個方面涉及通式為(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Ri選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)Rs、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N=CR8R9或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)垸基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、^=018119或卣素；Y選自取代的或未取代的苯基或萘基，取代的或未取代的、有支鏈或是直鏈的Cw-垸基，取代的或未取代的C3-8-環(huán)垸基，取代的或未取代的雜環(huán)基團(tuán)；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)「Rs、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、~^=018119或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是l、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物R4選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)院基、-COR8、-C(O)ORg、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-NK:R8R9或卣素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的其中:或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)rR8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、畫NK:RgR9或鹵素；Y選自取代的或未取代的、有支鏈或是直鏈的d-6-烷基，取代的或未取代的C3—8-環(huán)烷基，取代的或未取代的雜環(huán)基團(tuán)；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N-CRsR9或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是1、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物Rj選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)^中取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)「R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、"NNCRgR9或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)垸基、-COR8、-C(O)ORg、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、^<^8!19或鹵素；Y選自取代的或未取代的、有支鏈或是直鏈的Cl6-院基，取代的或未取代的<:3.8-環(huán)烷基；115和&分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、^=018119或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是l、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(I)其中Ri選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N二CRsR9或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)垸基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、GN、_OR8、-OC(0)R8、-S(0)t—R8、—NR8R9、-NR8CXO)R9、—N02、-N=CR8R9或鹵素；Y選自叔丁基或環(huán)己基；Rs和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)垸基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-NK:RsR9或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是1、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(IB)的化合物(IB)其中Ri選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)(aromaticheterocyclyl)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、~^=018119或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(O)ORs、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-NK:R8R9或卣素；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(O)t-Rg、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、^=0^19或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是l、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(IC)的化合物F4選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、一CN、-OR8、-OC(0)R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、其中:^=018119或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)垸基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(O)ORg、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N=CRgR9或鹵素；Rs和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、甲N二CRsR9或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是l、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的R,選自H、鹵素、-CORs或取代的或是未經(jīng)取代的垸基，優(yōu)選H、Cl、甲基或乙?；?。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的R!是H。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的R2選自H、芳基、C(O)ORs或垸基，優(yōu)選甲基、異丙基、苯基、C(0)0-C2H5或H。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的n選自2、3或4，優(yōu)選2。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的尺5和R6選自氫原子、取代的或是未取代的烷基，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基。在一個實(shí)施例中，通式(I)或(IB)的R5和R6與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；優(yōu)選形成取代的或未取代的環(huán)內(nèi)含5或6個原子的雜環(huán)基團(tuán)，且環(huán)內(nèi)的1C原子可被選自N、S或O的雜環(huán)原子取代；更優(yōu)選形成取代的或是未取代的哌啶、吡咯垸、哌嗪或嗎啉，特別是未取代的哌啶、吡咯烷或嗎啉。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施例選自-l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶；-4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；--2-(1-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；-l-叔-丁基-3-[2-(吡咯垸-l-基)乙氧基]-lH-吡唑；—4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)嗎啉；—l-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；-2-(1-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基乙胺；1_環(huán)乙基-3-(2-(吡咯垸-1-基)乙氧基)-1H-吡唑；4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉；一(4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；1-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-卩比唑-3-基氧基)-N，N二乙基乙胺；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯浣-l-基)乙氧基)-lH-吡唑；1-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉；l一(4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；4-(1-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基；1-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(批咯烷-l-基)丁氧基)-lH-吡唑；l-環(huán)乙基-3-(4-(吡咯垸-l-基)丁氧基)-lH-吡唑；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；"(4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；—1-[2-(1-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶草酸鹽；--4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉草酸鹽；-2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基乙胺草酸鹽；—l-叔-丁基-3-[2-吡咯烷-l-基]乙氧基-lH-吡唑草酸鹽；—4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽；—l-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；-2-(1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺草酸鹽；1-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷-l-基)乙氧基)-lH-吡唑草酸鹽；4-(2-(1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽；"(4—(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；1-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶草酸鹽；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺草酸鹽；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-lH-吡唑草酸鹽；l-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；"(4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽;4-(1-環(huán)乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(吡咯垸-l-基)丁氧基)-lH-吡唑草酸鹽；l-環(huán)乙基-3-0K吡咯垸-l-基)丁氧基)-lH-吡唑草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌淀草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；或丄-(4-(4-(l—環(huán)乙基—lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮草酸鹽；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施例的子集選自-l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶；--4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；—2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基乙胺；--1-叔-丁基-3-[2-(吡咯烷-l-基)乙氧基]-lH-吡唑；—l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶草酸鹽；--4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉草酸鹽；—2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基乙胺草酸鹽；—l-叔-丁基-3-[2-吡咯垸-l-基]乙氧基-lH-吡唑草酸鹽；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施例的又一子集選自—4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)嗎啉-l-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；—2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；l-環(huán)乙基-3-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-lH-吡唑；4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉l-(4一(2—(l-環(huán)乙基—lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；1-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-lH-吡唑；l-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉；4-(2-(1-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉；1_(4-(2-(1-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮;4-(1-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(吡咯烷-l-基)丁氧基)-lH-吡唑；l-環(huán)乙基-3-(4-(吡咯垸-l-基)丁氧基)-lH-吡唑；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉；4-(4-(1-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基-2,6-二甲基嗎啉；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮;l一(4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；—4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽；—1-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；-2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺草酸鹽；1-環(huán)己基-3-(2-吡咯垸-1-基)乙氧基)-1H-吡唑草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽；l-(4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；1-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶草酸鹽；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺草酸鹽；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯垸-l-基)乙氧基)-lH-吡唑草酸鹽；l-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；L(4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；1-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(吡咯垸-l-基)丁氧基)-lH-吡唑草酸鹽；1-環(huán)乙基-3-(4-(吡咯垸-1-基)丁氧基)-1H-吡唑草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡哇-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；或l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及用于制備通式(I)的化合物或其鹽、異構(gòu)體、或溶劑化物的方法。本發(fā)明的另一方面涉及一種包括上述定義的化合物或其生理可接受鹽、200780007482.1說明書第17/37頁對映結(jié)構(gòu)體、藥物前體或溶劑化物以及生理學(xué)可接受載體、佐劑或賦形劑的藥物。本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面涉及通式(I)或(IB)在西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或病理狀況的治療或預(yù)防的應(yīng)用。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，上述定義的化合物可用于制備用于治療腹瀉，脂蛋白失調(diào)，代謝失調(diào)；用于治療甘油三酯水平過高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特別是混合性高脂血癥，多膽固醇血，卩脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)，高甘油三酸酯，包括散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)和家族性(繼承性)高甘油三酯血癥，偏頭痛，肥胖，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律不齊，潰瘍，學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)退行性疾病，脫髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，缺血性腦卒中，癲癇癥，中風(fēng)，憂郁，受壓，精神狀況疾病，精神分裂癥；用于治療炎癥，自體免疫疾病或癌癥；用于食物攝取失調(diào)，調(diào)節(jié)食欲，降低、增加或維持體重，預(yù)防和/或治療肥胖、易餓病、厭食、惡病體質(zhì)或II型糖尿病，特別是肥胖引起的II型糖尿??；或用作工具藥、抗焦慮藥或免疫抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。可結(jié)合上述參考文獻(xiàn)和實(shí)施例以提供更進(jìn)一步的優(yōu)選化合物或使用。具體實(shí)施方式本發(fā)明的典型化合物可有效地和選擇性地抑制西格瑪受體。在說明書中，下列術(shù)語具有以下含義"烷基"是指直鏈的或是有支鏈的碳?xì)滏溁鶊F(tuán)，包括碳原子和氫原子，包括不飽和碳?xì)滏溁鶊F(tuán)，具有l(wèi)-8個碳原子，并且通過單鍵與分子的其它部分相連，舉例來說，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、n-戊基等。烷基基團(tuán)可由一個或多個下列取代基取代芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、氨基、硝基、巰基、硫代烷基等。如果是由芳26基取代，那么得到芳垸基，如苯甲基或苯乙基。"烯基"是指具有至少2個C原子和一個或多個不飽和鍵的烷基基團(tuán)。"環(huán)烷基"是指穩(wěn)定的3至10元單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和的或部分飽和的，可僅由碳原子和氫原子組成，如環(huán)己烷或金剛烷。然而除特別說明外，術(shù)語"環(huán)垸基"是指包括可由一個或多個取代基如芳基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等基團(tuán)取代的環(huán)垸基。"芳基"是指單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，所述多環(huán)基團(tuán)包含單獨(dú)的和結(jié)合的芳基基團(tuán)。典型的芳基基團(tuán)包括l-3個單獨(dú)的或是結(jié)合環(huán)，和6-18個碳環(huán)，如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基。該芳基基團(tuán)可以由一個或多個取代基取代，如羥基、氫硫基、鹵素、烷基、苯基、垸氧基、鹵代垸基、氰基、硝基、二烷基氨基、氨基烷基、?；?、烷氧羰基等。"雜環(huán)基團(tuán)"是指穩(wěn)定的3-到15元環(huán)，由括碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜環(huán)原子組成，優(yōu)選具有一個和多個雜環(huán)原子的4-到8-元環(huán)，最佳為具有一個和多個雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)。其可以是芳香族或者是非芳香族。根據(jù)本發(fā)明，雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系，可包括結(jié)合環(huán)體系(flisedringsystem)，并且雜環(huán)基團(tuán)中的氮、氧或硫原子可以是氧化態(tài)的，氮原子可以是季銨化的，且雜環(huán)基團(tuán)可以是部分或全部飽和的或者是芳香族的。這樣的雜環(huán)基團(tuán)包括但不限于吖庚因類(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、噴哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。"雜環(huán)烷基"是指通過"垸基"鏈與"雜環(huán)基團(tuán)"相連的基團(tuán)。"垸氧基"是指分子式為-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上所定義的垸基基團(tuán)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。"氨基"是指分子式為-NH2、-NHRa或-NHRaRb的基團(tuán)，并且可以是季銨化的。"卣素"或"鹵代"是指鹵素原子，如溴、氯、碘或氟。在此提及的本發(fā)明的化合物的被取代基團(tuán)是指在一個或多個可用的位點(diǎn)可被一個或多個合適的基團(tuán)取代的特定部分，舉例來說，這些合適的基團(tuán)可以是鹵素原子，如氟、氯、溴、碘；氰基；羥基；硝基；氨基；疊氮化物；酯，如碳酸酯等；(CO)基團(tuán)，如乙酰基、丙酰基等；烷基基團(tuán)，包括具有1-12個碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選l-6個碳原子，最佳為l-3個碳原子；烯基和炔基基團(tuán)，包括具有一個或多個不飽和鍵和2到12個碳原子、或2-6個碳原子的基團(tuán)；烷氧基基團(tuán)，具有一個或多個氧鍵和1到12個碳原子、或1-6個碳原子；芳氧基，如苯氧基；硫代烷基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1-12個碳原子、或1-6個碳原子的那些硫代垸基；垸基亞磺酰基團(tuán)，包括具有一個或多個亞磺酰鍵和1-12個碳原子或1-6個碳原子的那些基團(tuán)；烷基磺酰基團(tuán)，包括具有一個或多個磺酰鍵和1-12個碳原子或1-6個碳原子的那些基團(tuán)；氨基垸基基團(tuán)，如具有一個或多個N原子和1-12個碳原子或1-6個碳原子的那些基團(tuán)；具有6個或更多碳原子的碳環(huán)芳基(carbocylicaryl)，特別是甲基或萘基和芳烷基，如苯甲基。除特別指出外，被取代基團(tuán)可在每個可取代位點(diǎn)各有一個取代基，并且每個取代基相互獨(dú)立。除特別聲明外，本發(fā)明的化合物還包括那些區(qū)別僅在于出現(xiàn)一個或多個同位素濃縮原子(isotopicallyenrichedatom)的化合物。例如，除了氫原子被氘或氳取代，或是碳元素被。C-或"C-濃縮碳原子或"N濃縮氮原子取代外，其他結(jié)構(gòu)跟本發(fā)明相同的化合物也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。術(shù)語"生理可接受鹽、溶劑化物、藥物前體"涉及任何生理可接受鹽、酯、溶劑化物、或任何其他的化合物，此處描述的這些化合物可供給(直接或間接)接受者服用。然而，可易理解，那些可用于制備生理可接受鹽的非生理可接受鹽也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍?？刹捎帽绢I(lǐng)域己知的方法制備本發(fā)明的化合物的鹽、藥物前體和衍生物。例如，在此可采用傳統(tǒng)的化學(xué)方法從含有堿性和酸性部分的親本化合物生成本發(fā)明提出的生理可接受鹽。例如，可將這些化合物的以自由基或堿的形式在水、有機(jī)溶劑或它們的混合物中與合適化學(xué)劑量的堿或酸反應(yīng)來制得鹽。通常，優(yōu)選非水合媒介，如酯、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽(acidadditionsalt)的例子包括無機(jī)酸加成鹽，如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽和p-甲苯磺酸鹽。堿加成鹽包括無機(jī)堿加成鹽，如鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁和鋰鹽，和有機(jī)堿加成鹽，如乙撐二氨基、乙醇胺、N,N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿式氨酸鹽。特別優(yōu)選的衍生物或藥物前體是那些在向病人給藥時可增加本發(fā)明的化合物的生物藥效率(舉例來說，允許口服給藥更容易被血液吸收)或可提高親本化合物向與其相關(guān)的生物器官釋放率(舉例來說，腦或淋巴系統(tǒng))的化合物。通式(I)或(IB)的化合物的藥物前體均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。術(shù)語"藥物前體"是取其廣義，并包括本發(fā)明的這些化合物的在體轉(zhuǎn)換的衍生物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些衍生反應(yīng)是易于發(fā)生的并且取決于分子中的功能性基團(tuán)，這些衍生物可包括但不限于本發(fā)明的化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，生成給定活性化合物的藥物前體的方法是眾所周知的，并且可在文獻(xiàn)中找到(Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis,April2002)。本發(fā)明的化合物可以是以晶體形式作為游離化合物或是作為溶劑化物，這兩種形式都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。在本領(lǐng)域中，溶劑化方法是眾所周知的。合適的溶劑化物是生理可接受溶劑化物。在一個特定的實(shí)施例中，該溶劑化物是水合物。通式(I)和(IB)的化合物或他們的鹽或溶劑化物優(yōu)選是生理可接受或完全的純凈的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受級別的純度，并不包括藥物添加劑，如稀釋劑和載體，并且不包括在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平被認(rèn)為具有毒性的材料。藥物材料的純度級優(yōu)選高于50%，更佳地高于70%,最佳地高于90°/。。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)禾n(IB)的化合物或他們的鹽、溶劑化物或藥物前體的純度高于95%。本發(fā)明的化合物可由上述通式(I)或(IB)表示，包括取決于手性中心的對映結(jié)構(gòu)體或取決于出現(xiàn)的多鍵(例如，Z,E)的異構(gòu)體。單體異構(gòu)體、對映結(jié)構(gòu)體或非對映結(jié)構(gòu)體以及它們的混合物均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍?？刹捎门c專利US4337263或FR2472564中類似的制備過程來制備上述通式(I)或(IB)的化合物。例如，可通過將通式(II)的化合物和通式(III)的化合物CI-(CH2)n-\Re(III)縮合來制得通式(I)或(IB)的化合物，通式(II)中，Ri、R2和Y如上述通式(I)中所定義，通式(III)中，R5、R6和n如上述通式(I)中所定義。通式(II)的化合物與通式(III)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在60到12(TC的溫度范圍下執(zhí)行，優(yōu)選但不限于在疏質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，如含無機(jī)堿(如K2C03)的二甲基甲酰氨基(DMF)。合成化合物(n)、(I)或(IB)的通用方案合成的通用方案萬案l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案III:可采用參考文獻(xiàn)(參見L.F.Tietzeetal.,Synthesis,(11),1079-1080,1993;REffenbergerandW.Hartmann,Chem.Ber.，102(10),3260-3267，1969，均在此結(jié)合引用，以作參考)來制備中間化合物(11)。也可采用傳統(tǒng)方法，如本發(fā)明申請合成實(shí)施例中的方法來制備。通式(m)的化合物是可以購得的，也可采用傳統(tǒng)方法來制備。如果需要的話，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用傳統(tǒng)方法來純化獲得的u:反應(yīng)產(chǎn)物，例如，色譜分析法或重結(jié)晶法。在此，上述制備本發(fā)明的化合物的方法會形成立體異構(gòu)體的混合物，可采用傳統(tǒng)的方法(如色譜分析法)來分離這些異構(gòu)體。如果該化合物具有手性中心，可以外消旋的形式分離該化合物，或者可采用對映選擇性合成法或分解法來分離各對映結(jié)構(gòu)體。配藥學(xué)優(yōu)選可接受的形式是結(jié)晶形式，包括藥物學(xué)組分中的這種形式。在鹽和溶劑化物的例子中，附加離子和溶劑基團(tuán)必須是無毒性的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多態(tài)性，本發(fā)明意欲包括所有的形式。本發(fā)明的又一方面涉及治療或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要進(jìn)行治療的病人提供治療有效劑量的上述化合物或其藥物合成物?？芍委煹奈鞲瘳斒荏w介導(dǎo)的疾病包括腹瀉，脂蛋白失調(diào)，代謝失調(diào)；甘油三酯水平過高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特別是混合性高脂血癥，多膽固醇血，(3脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)，高甘油三酸酯，包括散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)和家族性(繼承性)高甘油三酯血癥，偏頭痛，肥胖，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律不齊，潰瘍，學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)退行性疾病，脫髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，缺血性腦卒中，癲癇癥，中風(fēng)，憂郁，受壓，精神狀況疾病，精神分裂癥；炎癥，自體免疫疾病或癌癥；食物攝取失調(diào)，調(diào)節(jié)食欲，降低、增加或維持體重，預(yù)防和/或治療肥胖、易餓病、厭食、惡病體質(zhì)或II型糖尿病，特別是肥胖引起的II型糖尿病。本發(fā)明的化合物還可用作工具藥、抗焦慮藥或免疫抑制劑。術(shù)語"工具藥(pharmacologicaltool)"是指本發(fā)明的化合物的特性，通過該特性這些化合物是西格瑪受體的選擇性配合物，這表明本發(fā)明中的通式(I)的化合物可用作測試其它作為西格瑪配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的測試型，并可用作與西格瑪受體相關(guān)的生理活動的建模。本發(fā)明的進(jìn)一步提供了一種藥物合成物，包括本發(fā)明的化合物、或其生理可接受鹽、衍生物、藥物前體或立體異構(gòu)體，以及制藥學(xué)可接受的載體、佐劑或賦形劑，以便于向病人給藥。該藥物合成物的實(shí)施例可包括用于口服、局部給藥或是注射給藥的任何固體(片劑、丸狀、膠囊、粒狀)或液體(溶液、懸浮液或乳狀液)合成物。一個優(yōu)選實(shí)施例中，該藥物合成物可以口服形式的，是固體或是液體。合適的口服形式可以是片劑、膠囊、糖漿(syrops)或是溶液，并且可包括本領(lǐng)域的傳統(tǒng)賦形劑，例如黏合劑，如糖漿、阿拉伯樹膠、凝膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充物，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或糖膠；崩解劑(disintegmnts)，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或生理可接受的加濕劑，如月桂醇硫酸鈉。可采用傳統(tǒng)方法，如混合、填充或片劑壓制，來制備固體(優(yōu)選為液體)口服合成物?？刹捎枚鄠€漏斗重復(fù)混合的方法將活性試劑均勻分配到這些合成物中。例如，可采用制藥學(xué)實(shí)踐中眾所周知的方法將濕潤或干燥顆粒制備成片劑并可覆蓋上膜，特別是腸膜。該藥物合成物也適合注射給藥，如以合適的劑量在無菌溶液、懸浮液或凍干產(chǎn)物給藥。可使用適當(dāng)?shù)馁x形劑，如膨脹劑、緩沖劑或表面活性劑。可使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備上述配方，如西班牙和美國藥典和類似參考文獻(xiàn)中所述的方法。本發(fā)明的化合物或合成物的給藥可采用任何合適的方法，如靜脈內(nèi)灌流、口服制劑和腹膜內(nèi)或是靜脈內(nèi)給藥。由于便于病人服用和對慢性疾病的治療，優(yōu)選口服給藥。本發(fā)明的化合物的通用有效劑量取決于選擇的化合物的相對功效，治療的失調(diào)病癥的嚴(yán)重程度和病人的體重。然而，活性化合物一般一天給藥一次或多次，例如l、2、3或4次，其每日劑量范圍為0.1到1000mg/kg/天。本發(fā)明的化合物和合成物可與其他藥物一起使用，以提供結(jié)合治療。該其他藥物可形成同一合成物的一部分，或作為單獨(dú)的合成物同時、或不同時間給藥。下面的實(shí)施例僅用于進(jìn)一歩說明本發(fā)明。實(shí)施例化學(xué)方面根據(jù)本發(fā)明的下列化合物是根據(jù)方案I(所有的)、方案II(實(shí)施例l-4)和方案III(實(shí)施例5-7)合成的。實(shí)施例l:4-(2-(l-叔-丁基-lH-卩比唑-3基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽的合成方案1-步驟1B:合成l-叔-丁基-lH-吡唑-3氧基HM,2pt-BuOK十.HCI+-^《)N、OEtt-BuOHN在室溫下，在干氮?dú)夥罩袑-丁基肼氫氯化物(4.5g，35.7mmol)懸浮在t-丁醇(35ml)中。將該混合物加熱到35°C，加入乙烯丙炔酸(3.85g,39.3mmol)，在冰凍之后，緩慢少量加入t-丁氧基鈉(13.8g,107mmol)。將獲得的混合物在室溫下攪拌整夜。在真空中蒸發(fā)溶劑，在殘留物中加入水，并采用二氯甲烷(dichlorometane)萃取。加入醋酸使得酸化水合相，在真空中蒸發(fā)干燥，并采用乙酸乙酯多次萃取殘留物。在硫酸鈉上干燥結(jié)合的有機(jī)相，過濾、并蒸發(fā)干燥獲得53mg淺褐色固體l-叔-丁基-lH-吡唑-3氧基。畫R-(DMSO-d6)Sppm:9.5(s,1H),7.4(d,J=2.3Hz,1H),5.4(d,J=2.3Hz,1H),1.4(s,9H)。步驟2B:合成4-(2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽1)MeONa八OH廣O^\^v0CJ'0在干氮?dú)夥罩校瑢⒑琹-叔-丁基-lH-吡唑-3氧基(0.15g,l.llmmol)的甲醇(2ml)和4-(2-氯乙基)嗎啉氫氯化物(0.23g,1.22mmol)添加到溶解在甲醇(4ml)中的85。/。的甲醇鈉(0.21g,3.33mmol)溶液中。整夜加熱回流該混合物。在真空蒸發(fā)溶劑之后，將獲得的殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分離。使用乙酸乙酯萃取幾次水合相，在硫酸鈉上干燥結(jié)合的有機(jī)相，過濾、并蒸發(fā)干燥。采用層析柱在硅膠(乙酸乙酯/甲醇9/1)上純化粗制殘留物，獲得105mg的1-(2-(1-叔-丁基-lH-吡唑-3基氧基)乙基)嗎啉。^-NMR國(DMSO-d6)5ppm:7.5(d，J=2.4Hz，1H),5.6(d，J=2.4Hz，1H)，4,1(t，J=5.8Hz,2H)，3.55(t,J=4.6Hz，4H)，2.6(t，J=5.8Hz,2H),2,4(m,4H),1.4(s，9H)。可采用下列步驟制備其草酸鹽將在先獲得的自由基化合物溶解在丙酮(0.5ml)中，再加入溶解了草酸(40mg，0.44mmol)的丙酮(0.5ml)溶液，將獲得的混合物保持在室溫，產(chǎn)生120mg白色固體，即對應(yīng)的草酸鹽。M.p.=146-150°C。^-畫R-(DMSO-d6)5ppm:7.6(d，J=2.4Hz,1H)，5.65(d，J=2.4Hz,1H)，4.25(t，J=5.2Hz,2H),3.7(t，J二4.6Hz，4H),3.05(m,2H)，2.85(m,4H),1.45(s,9H)。下列實(shí)施例2-7由實(shí)施例1中的相同合成步驟來制備。白色油狀物。M.p.=123-126°C。!H畫畫R-(DMSO畫d6)Sppm:7.6(d,J=2.4Hz，1H)，5.7(d，J=2.4Hz,1H)，4.3(tJ=4.8Hz,2H),3.3(t，J=4.8Hz，2H),3.15(m,4H),1.7(m,4H),1.5(m，2H),1.4(s，9H)。實(shí)施例3:2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺草酸鹽實(shí)施例2:l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶草酸鹽白色油狀物。M.p.=96-98°C。'H-畫R畫(DMSO-d6)5ppm:7.6(d，J=2.4Hz,1H)，5.7(d,J=2.4Hz，1H),4.3(t,J=5.2Hz,2H),3.35(t,J=4.6Hz,2H),3.1(m,4H),1.45(s，9H),1.15(m，6H)。實(shí)施例4:1-叔-丁基-3-[2-(吡咯烷-l-基)乙氧基]-lH-吡唑草酸鹽+。"0HOOH淺褐色固體。M.p.=82-88°C。iH-畫R-(DMSO-d6)Sppm:7.6(d，J=2.3Hz,1H)，5.7(d,J=2.3Hz，1H),4.3(t,J=5.1Hz，2H)，3.5(t，J=5.1Hz，2H),3.3(m,4H),1.9(m，4H),1.45(s,9H)。實(shí)施例5:4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽白色固體。M.p.=135-140°C。iH-NMR-(DMSO-d6)Sppm:7.2(d,J=2.4Hz，1H),5.6(d,J=2.4Hz,1H),4.5(t,J=4.6Hz，2H),4.0(m，4H),3.85(m,1H),3.65(m,2H),3.5(t,J=4.6Hz,2H),3.05(m,2H),2.1(m，2H)，1.9(m，2H),1.7-1.55(m，3H),1.4-1.2(m，3H)。實(shí)施例6:l-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3基氧基)乙基哌啶草酸鹽白色固體。M.p.=105-110°C。iH-麗R-(DMSO誦d6)Sppm:12.2(bs,1H)，7.2(d,J=2.4Hz,1H)，5.6(d,J=2.4Hz,1H),4.5(t,J=4.6Hz,2H),4.15(m,2H),3.85(m,1H),3.7(d，J=11.6Hz，2H)，3.45(t,J=4.5Hz，2H)，2.8(t,J=11.8Hz，2H),2，.05(m,4H)，1.9(m,3H),1.7(m,3H),1.4-1.15(m，4H)。2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3基氧基)-N，N-二乙基乙胺草酸鹽白色固體。M.p.=85-90°C。'H-畫R-(DMSO畫d6)Sppm:12.2(bs,1H),7.2(d,J=2.3Hz，1H)，5.6(d:J=2.3Hz,1H),4.5(t，J=4.7Hz,2H)，3.85(m,1H),3.5(t,J=4.7Hz,2H),3.25(q，J=7.3Hz，4H),2.1(m,2H),1.85(m,2H),1.7-1.55(m,3H),1.4-1.25(t+m，J=7.3Hz:9H)。在下表中列出的實(shí)施例8-29是根據(jù)通用合成方案I和III以與實(shí)施例1示出的制備方法類似的方法制得的Ex.n。_結(jié)構(gòu)—名稱,H-NMR8卯mra.p.MS8do卜環(huán)己基-3(2-吡咯垸-l-基)乙氧基)-lH-吡哇草酸鹽CD3OD:7,45(4J-2，3Hz,1H),5,7(4J。2,4取lH)，4，4(t,JN4，8Hz,2H),3,95(t，Wl，6Hz,叫3,6(仁JN4,7Hz,2H)，3,45《m,4H),2,15-1,25(m14H).in-1192639HOOH4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3基氧基)乙基)-2，6二甲基嗎啉草酸鹽307<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>18丄<W)HOOK4-(l-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽30719HOOH4-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)-1^[，N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽29320乂,o人「，H。OH1-環(huán)己基-5-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-lH-吡唑草酸鹽30521Co人HOOHl-環(huán)己基-3-(4-(吡咯烷-l-基)丁氧基)-lH-吡唑草酸鹽29122力o人「1HOOHl-(4-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽319230o。H0廠，HOOHl-(4-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽30524々、[JHOOH4-(4-(-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽32125I^^JHOOH4-(4-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)2,6-二甲基嗎啉草酸鹽34926乙o入V<[JHOOH4-(4-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽307274-(4-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽33528丄c。l^^JHOOH'l-(4-(4-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽36229^O。"JHOOH'1—(4-(4-(l-環(huán)己基-lH-吡挫-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽34S生物活性對本發(fā)明的某些獨(dú)特化合物的作為西格瑪(西格瑪-l和西格瑪-2)抑制劑的活性進(jìn)行測試。需要遵守下列實(shí)驗(yàn)方案西格瑪-1對(J-1受體實(shí)施如DeHaven-Hudkinsetal.,1992中所描述并稍作修改的腦膜制備和結(jié)合實(shí)驗(yàn)。簡而言之，采用動力學(xué)均化器PT3000在15000r.p.m的轉(zhuǎn)速下將豚鼠腦在lOvols.(w/v)Tris-HCl、50mM0.32M蔗糖(pH7.4)內(nèi)勻質(zhì)30s。將獲得的勻漿在4匸下以1000g離心分離10min，收集懸浮液，并再次在4"下以48000g離心分離15min。在37°C，將微球重懸浮在10體積的Tris-HC1緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)孵化30min，并在4。C下以48000g離心分離20min。接著，將微球重懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)，并冰凍保存到使用時。每個測試管含10的[3司(+)-戊唑辛(最后濃度為0.5nM)、900pL的組織懸浮液，其最終測量體積為1mL，且最終組織濃度約為30mg組織凈重/mL?？赏ㄟ^加入最終濃度為lpM的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器[先在0.5%的聚乙烯亞胺基溶液中浸漬至少1小時]上的快速過濾而終止反應(yīng)之前，所有的試管都在37'C下孵化150min。接著使用4mL的冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌4次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用WallacWinspectra11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。西格瑪-2對cy-2受體實(shí)施如Radescaetat.,1991所介紹并稍作修改的結(jié)合研究。簡而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次擊打)將來自西格瑪受體1(ol)敲除小鼠的腦在含10mL/g組織凈重的冰凍的10mMTris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖緩沖液)中勻質(zhì)。將獲得的勻漿在4'C下以1000g離心分離10min，收集懸浮液。通過在2mL/g冰凍Tris-蔗糖緩沖液中渦流混合，使微球重懸浮，并再次以1000g離心分離10min。將結(jié)合的1000g上清液在4"下以31000g離心分離15min。在3mL/g10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中渦流混合使微球重懸浮，并將懸浮液在25"C保存15min。接著，在31000g下離心分離15min，采用溫和的波特爾-埃爾維耶姆勻化法(PotterElvehjemhomogenization)使得微球以1.53mL/g的體積重懸浮在10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中。每個測試管含10的pH]-DTG(最后濃度為3nM)、400的組織懸浮液(5.3mL/g,在10mMpH8.0的Tris-HCl內(nèi))，其最終測量體積為0.5mL。可S過加入最終濃度為lpL的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器(先在0.5%的聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少l小時)上快速過濾終止反應(yīng)之前，所有的試管都在25'C孵化120min。接著使用5mL冷卻的Tris-HCl緩沖液(10mM，pH8.0)洗滌3次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用WallacWinspectra11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowiy等(1951)的方法測定出蛋白含量。參考文獻(xiàn)1.DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner,andF.Y.Ford-Rice,1992，"Characterizationofthebindingof[H](+)pentazocinetoarecognitionsitesinguineapigbrain"，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.2.Radesca，L.，W.D.Bowen,andL.DiPaolo,B.R.deCosta，1991,SynthesisandReceptorBindingofEnantiomericN-Substitutedcis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylaminesasHigh-AffinitycjReceptorLigands，J.Med.Chem.34，3065-3074.3.Langa,F.,CodonyX.，TovarV.,LavadoA,，Gim6nezE.，CozarP.，CanteroM.,DordalA.,HernSndezE.，P6rezR.,MonroyX.,ZamanilloD.,GuitartX.，MontoliuLI.，2003,GenerationandphenotypicanalysisofsigmareceptortypeI(Sigma1)knockoutmice,EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.18,2188-2196.4.Lowry,O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，andR.J.Randall,1951,ProteinmeasurementwiththeFolinphenolreagent,J.Biol.Chem,193，265.針對O-l受體獲得的一些結(jié)果在表格(I)中示出表格(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>使用VonFrey細(xì)絲在辣椒素誘導(dǎo)的樣本上的痛覺異常在體實(shí)驗(yàn):WO2006/0587A1的試驗(yàn)部分的實(shí)施例1和2對該樣本進(jìn)行了詳細(xì)描述，在此結(jié)合引用以作參考。將辣椒素注射到試驗(yàn)動物體內(nèi)以產(chǎn)生劇烈疼痛并引起痛覺異常。在反應(yīng)減弱后較短時間內(nèi)，采用試驗(yàn)化合物(或者在對照試驗(yàn)中不使用)治療老鼠。接著將辣椒素(l%DMSO)注入老鼠的腳爪，使得已經(jīng)得到藥物治療的腳爪再次疼痛。接著采用機(jī)械性刺激治療該腳爪并測量腳爪失去痛感(withdrawn)的時間。與對照試驗(yàn)相比，當(dāng)辣椒素濃度為16mg/kgi.p.時，對于實(shí)施例4、6和8，獲得的痛覺異常百分比已在表格(II)中示出表格(II)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>權(quán)利要求1、一種通式(I)的化合物其中R1選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或鹵素；Y選自取代的或未取代的、有支鏈或是直鏈的C1-6-烷基，取代的或未取代的C3-8-環(huán)烷基；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8；t是1、2或3；R8和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有通式(IB):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IB)其中-R1選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基(heterocyclylalkyl)、—COR8、-G(0)OR8、-CXO)NR8R9、-C=NR8、-GN、-OR8、-OG(0)R8、—NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N二CR8R9或卣素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、匿N-CRgR9或鹵素；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、畫OC(O)Rs、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-"=018119或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是1、2或3;Rs和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。3、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有通式(IC):R,選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、^巾-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、國OC(O)Rg、-NR8R9、-NRgC(0)R9、-N02、^=018119或鹵素；R2選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基垸基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基(heterocyclylalkyl)、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、畫CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、-N=CR8R9或鹵素；R5和R6分別選自下列基團(tuán)組氫原子、取代的或未經(jīng)取代的垸基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)烷基、-COR8、-C(0)OR8、-C(0)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(0)R8、-S(O)t-Rs、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-N02、畫N二CR8R9或鹵素；與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；n選自1、2、3、4、5、6、7或8;t是1、2或3;R8和R9分別選自氫原子、取代的或未經(jīng)取代的烷基、取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、取代的或未經(jīng)取代的烯基、取代的或未經(jīng)取代的芳基、取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、或鹵素；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。4、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，！^選自H、鹵素、-00&或取代的或是未經(jīng)取代的烷基，優(yōu)選H、Cl、甲基或乙?；?、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的化合物，其特征在于，R^是氫。6、根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，112是H、芳基、C(0)OR8或烷基，優(yōu)選甲基、異丙基、苯基、C(0)0-C2H5或H。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，n選自2、3或4，優(yōu)選2。8、根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，Rs和R6選自氫原子、取代的或是未取代的垸基，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基。9、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，Rs和&與其相連的氮原子一起形成取代的或是未取代的雜環(huán)基團(tuán)；優(yōu)選形成取代的或未取代的環(huán)內(nèi)含5或6個原子的雜環(huán)基團(tuán)，且環(huán)內(nèi)的1C原子可被選自N、S或O的雜環(huán)原子取代；更優(yōu)選形成取代的或是未取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪或嗎啉，特別是未取代的哌啶、吡咯烷或嗎啉。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自-l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶；-4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；--2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；-1-叔-丁基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-lH-吡唑；—4_(2_(1—環(huán)乙基—m-吡唑一^基氧基)乙基)嗎啉；—l-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；-2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；1-環(huán)乙基-3-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)-lH-吡唑；4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉；l一(4-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(2-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺；l-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯垸-l-基)乙氧基)-lH-吡唑；l-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉；1-(4_(2_(1_環(huán)乙基—5-甲基"H—吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基丁基-l-氨基；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基；1-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1H-吡唑；1-環(huán)乙基-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1H-吡唑；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉；4誦(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；l一(4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；—l-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶草酸鹽；—4-[2-(l-叔-丁基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基]嗎啉草酸鹽；—2-G-叔-丁基-iH-吡唑-3-基氧基)-N,N-二乙基乙胺草酸鹽；-l-叔-丁基-3-[2-吡咯烷-l-基]乙氧基-lH-吡唑草酸鹽；—4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)嗎啉草酸鹽；—l-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；—2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)-N,N二乙基乙胺草酸鹽；l-環(huán)己基-3-(2-吡咯垸-l-基)乙氧基)-lH-吡唑草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；l一(4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；1-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-4-苯基哌啶草酸鹽；2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N二乙基乙胺草酸鹽；1-環(huán)乙基-5-甲基-3-(2-(吡咯垸-l-基)乙氧基)-lH-吡唑草酸鹽；l-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌啶草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-嗎啉草酸鹽；4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)乙基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽;l-(4-(2-(l-環(huán)乙基-5-甲基—lH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)-N，N-二乙基丁基-l-氨基草酸鹽；1-環(huán)乙基-5-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1H-吡唑草酸鹽；1-環(huán)乙基-3-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1H-吡唑草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽；l-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌啶草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-5-甲基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2,6-二甲基嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)嗎啉草酸鹽；4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)-2，6-二甲基嗎啉草酸鹽；l-(4-(4-(l-環(huán)乙基—5-甲基"H-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；或l-(4-(4-(l-環(huán)乙基-lH-吡唑-3-基氧基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮草酸鹽；可以是以一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，外消旋物或是以至少兩種立體異構(gòu)體的以任意比例混合的而成的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或它們對應(yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。11、一種制備權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其鹽、異構(gòu)體或溶劑化物的方法，其特征在于，所述方法包括將通式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)縮合，通式(II)中，A、R2和Y如權(quán)利要求1中所定義，通式(III)中，R5、&和n如權(quán)利要求1或2中所定義。12、一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括如權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽、藥物前體、異構(gòu)體或溶劑化物，以及制藥學(xué)可接受的載體、佐劑或賦形劑。13、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備藥物方面的應(yīng)用。14、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或病理狀況的藥物中的應(yīng)用。15、根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是腹瀉，脂蛋白失調(diào)，代謝失調(diào)；甘油三酯水平過高，乳糜微粒，高脂蛋白血，高脂血，特別是混合性高脂血癥，多膽固醇血，P脂蛋白血癥，高甘油三酸酯，包括散發(fā)性高甘油三酯血癥和繼承性高甘油三酯血癥，偏頭痛，肥胖，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律不齊，潰瘍，學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)退行性疾病，脫髓鞘病，包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，缺血性腦卒中，癲癇癥，中風(fēng)，憂郁，受壓，精神狀況疾病，精神分裂癥；炎癥，自體免疫疾病或癌癥；食物攝取失調(diào)，調(diào)節(jié)食欲，降低、增加或維持體重，預(yù)防和/或治療肥胖、易餓病、厭食、惡病體質(zhì)或II型糖尿病，特別是肥胖引起的n型糖尿病。16、根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏，特別是機(jī)械系痛覺異常。17、根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的化合物作為工具藥、抗焦慮藥或免疫抑制劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及對西格瑪受體具有制藥學(xué)活性的通式(I)的化合物，所述化合物的制備方法，包括所述化合物的藥物，以及這些藥物和化合物在治療或預(yù)防西格瑪受體相關(guān)的疾病的應(yīng)用。文檔編號A61K31/4155GK101395138SQ200780007482公開日2009年3月25日申請日期2007年3月2日優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日發(fā)明者喬爾戈·霍倫茲,羅莎·丘貝雷斯-阿爾雷森申請人:伊斯特芬博士實(shí)驗(yàn)室有限公司