專利名稱：：制備阿莫達(dá)非的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括制備阿莫達(dá)非的中間體的方法，和該中間體向阿莫達(dá)非的轉(zhuǎn)化。
背景技術(shù)：
：莫達(dá)非尼當(dāng)前由Cephalon,Inc.以商品名PROVIGIL⑧(其R和S對映異構(gòu)體的外消旋混合物)銷售。PROVIGIL⑧標(biāo)明用于治療與嗜眠病、輪班工作睡眠障礙("SWSD")和阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合癥("OSA/HS")相關(guān)的過度困倦。研究表明雖然莫達(dá)非尼的兩種對映異構(gòu)體是藥理學(xué)活性的，但是S對映異構(gòu)體從身體中消除比R對映異構(gòu)體快三倍。Prismzano等人，Tetrahedron:Asymmetry,第5巻(2004)1053-1058頁。因此，優(yōu)選開發(fā)莫達(dá)非尼的R對映異構(gòu)體(與其外消旋混合物相反)的藥物組合物。莫達(dá)非尼的R對映異構(gòu)體稱為阿莫達(dá)非并且具有化學(xué)名稱2-[(R)-(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酰胺。阿莫達(dá)非的分子量是273.34并且它具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)阿莫達(dá)非可作為NUVIGIlJM商購。阿莫達(dá)非是完全容許的并且安全性能與莫達(dá)非尼相當(dāng)。阿莫達(dá)非首先公開在美國專利號(hào)4,927,855("，855專利")和其EP平行專利號(hào)0233106中，這兩專利最初轉(zhuǎn)讓給Lafon實(shí)驗(yàn)室。阿莫達(dá)非的制備方法也爿^開在，855專利中，并且其相無括在以下方案中莫達(dá)非尼酸R-莫達(dá)非尼酸石束酸二甲酯NaHC03參見'855專利第2欄，16-53行。'855專利中公開的方法在拆分步驟中使用(-)a-甲基千胺。另夕卜，為了增加莫達(dá)非尼酸的對映異構(gòu)純度，進(jìn)行兩個(gè)附加的結(jié)晶步驟。結(jié)果，'855專利中報(bào)道的總產(chǎn)率是相當(dāng)不能令人滿意的。進(jìn)4亍對映異構(gòu)拆分的其它方法是本領(lǐng)域中已知的。例如，阿莫達(dá)非從外消旋莫達(dá)非尼的分離可以通過色譜法(例如高效液相色i普("HPLC")或模擬移動(dòng)床)進(jìn)行。若干出版物也公開了通過技術(shù)例如優(yōu)先結(jié)晶在莫達(dá)非尼酸步驟進(jìn)行拆分。例如參見PCT公開號(hào)WO04/060858。Osorio-Lozada等人在Tetmhed醒Asymmetry(2004),15(23),3811-3815頁中描述了如下制備阿莫達(dá)非使外消旋P-亞磺?；人崤c(R)-苯基噻唑烷硫酮反應(yīng)，通過柱層析分離非對映異構(gòu)體，并由合適的非對映異構(gòu)體制備阿莫達(dá)非。雖然該方法制備的非對應(yīng)異構(gòu)體與莫達(dá)非尼的對映異構(gòu)體相比更容易通過柱層析分離，但是，需要的胺不適合于工業(yè)規(guī)模使用并且為了產(chǎn)生阿莫達(dá)非隨后的水解是必需的。莫達(dá)非;^酸的—甲泉酯OCH3溶于曱醇的氨^從乙醇重結(jié)晶阿莫達(dá)非美國公開號(hào)2005/0154603公開了在將莫達(dá)非尼酸轉(zhuǎn)化成莫達(dá)非尼中的困難"羧基的化學(xué)活化的常規(guī)方法，即該酸向相應(yīng)的氯化物的轉(zhuǎn)化不與亞砜基團(tuán)相容(參見Oae"OrganicChemistryofSulfur"PlenumPressN.Y.1977406頁)，其在這些條件下可能還原成碌u化物。參見美國7>開號(hào)2005/0154603，3頁，行。無需對映異構(gòu)分離的不對稱合成在美國公開號(hào)2005/0080256(，256出版物)中進(jìn)行了公開。該，256出版物描述了如下制備作為單一對映異構(gòu)體的或呈對映異構(gòu)富集形式的亞砜使前手性硫化物與金屬手性絡(luò)合物、堿和氧化劑與有機(jī)溶劑中接觸。參見'256出版物，3-4頁，40-56行。例如，在(S,S)-(-)-酒石酸二乙酯、Ti(OCHMe2)4、水和二異丙基乙胺存在下在曱苯中用氫過氧化枯烯氧化Ph2CHSCH2CONH2,而在<99.5%過量對映異構(gòu)下產(chǎn)生88.4%(-)-莫達(dá)非尼。參見同一文獻(xiàn)第14頁實(shí)施例l。(-)莫達(dá)非尼的對映異構(gòu)純度的改進(jìn)通過重結(jié)晶達(dá)到。然而，因?yàn)檫@種過程的復(fù)雜性，它可能難以基于工業(yè)規(guī)^t實(shí)施。莫達(dá)非尼酸的拆分尚須最簡單的方式來制備阿莫達(dá)非而無需使用先進(jìn)設(shè)備，例如在制備HPLC或SMB(模擬移動(dòng)床)中的先進(jìn)設(shè)備，或昂貴和敏感的反應(yīng)試劑，例如在不對稱氧化中的所述反應(yīng)試劑。盡管一些方法可用于莫達(dá)非尼酸的對映異構(gòu)拆分，但是本領(lǐng)域中仍需要提供高產(chǎn)率的具有簡單條件的更經(jīng)濟(jì)有效的方法。此外，本領(lǐng)域中仍需要在阿莫達(dá)非的制備中將莫達(dá)非尼酸轉(zhuǎn)化成酯中間體的更容易且更有效的方法。當(dāng)前方法使用可能不適合于大規(guī)才莫制備的反應(yīng)試劑。例如，，855專利中描述的酯化步驟使用是毒性物質(zhì)的石克酸二曱酯。酯化步驟的備選方法是使用硤代甲烷(Osono-Lozada等人)或卣代甲酸酯(WO04/060858),它們兩者對在工業(yè)規(guī)模上的使用是不適當(dāng)?shù)?。碘代曱烷是毒性化合物，被懷疑是致癌物，并且囟代曱酸酯是腐蝕性的并且是刺激物。美國公開號(hào)2005/0282821描述了莫達(dá)非尼類似物的酯化方法，該方法在H2S04中進(jìn)行。然而，硫酸的使用導(dǎo)致不能令人滿意的轉(zhuǎn)化和不能令人滿意的純度。如同任何合成化合物，阿莫達(dá)非可能包含外來的化合物或雜質(zhì)，它們可能有許多來源。它們可能是未反應(yīng)原料、反應(yīng)的副產(chǎn)物、副反應(yīng)的產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。作為活性藥物成分("API")阿莫達(dá)非中的雜質(zhì)是不希望存在的，并且，在極個(gè)別情況下，甚至可能傷害正用含API的劑型治本領(lǐng)域中還已知的是，API中的雜質(zhì)可能由API本身的降解而產(chǎn)生，該降解與儲(chǔ)存和制造過程中，包括化學(xué)合成期間純API的穩(wěn)定性有關(guān)。工藝雜質(zhì)包括但不限于，未反應(yīng)的原料，包含在原料中的雜質(zhì)的化學(xué)衍生物，合成副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。除了穩(wěn)定性(API保存限期的因數(shù))之外，工業(yè)制造工藝中制備的API的純度無疑是商業(yè)化的必要條件。在工業(yè)制造工藝期間引入的雜質(zhì)必須被限制在非常微小的量，并且優(yōu)選基本上不存在。例如，API制造商的ICHQ7A指導(dǎo)要求通過規(guī)定原材料的品質(zhì)、控制工藝參數(shù)，例如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比和在制造工藝中包括純化步驟，例如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取將工藝雜質(zhì)保持在小于所設(shè)限度。參見ICHGoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients,Q7A,CurrentStep4Version(2000年11月10日)。化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物混合物很少是具有足以符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的純度的單一化合物。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)的副產(chǎn)品和副產(chǎn)物和反應(yīng)中使用的附屬反應(yīng)試劑也將存在于產(chǎn)物混合物中。在API例如阿莫達(dá)非的加工期間的某些階段，必須分析它的純度，通常通過高效液相色i普法("HPLC")、核磁共振i普("NMR")或薄層色譜法("TLC")分析，測定它是否適合于繼續(xù)加工和最終用于藥品。API不必是絕對純的，因?yàn)榻^對純度是理論理想的，通常難達(dá)到。相反，設(shè)定純度標(biāo)準(zhǔn)以確保API盡可能不含雜質(zhì)，并因此，對于臨床使用是盡可能安全的。在美國，食品和藥物管理局ICHQ7A準(zhǔn)則建議一些雜質(zhì)的量限制到小于0.1%。參見上面。通常，副產(chǎn)品、副產(chǎn)物和附屬物反應(yīng)試劑(統(tǒng)稱"雜質(zhì)")利用光錯(cuò)分析和/或采用另一種物理方法進(jìn)行鑒定，然后與峰位置，例如色譜中的峰位置或TLC板上的點(diǎn)聯(lián)系。參見Strobel,H.A.等人，CHEMICALINSTRUMENTATION:ASYSTEMATICAPPROACH,953,第三版(Wiley&Sons,NewYork1989)。此后，可以鑒定雜質(zhì)，例如通過其在色譜中的相對位置鑒定，其中色譜中的位置通常由樣品在柱上的注射和特定組分的經(jīng)由檢測器洗脫來測量，單位為分鐘。色譜中的相對位置稱為"保留時(shí)間"。因此，因?yàn)槠溽t(yī)學(xué)用途，所以獲得基本上不含某些雜質(zhì)的阿莫達(dá)非是合乎需要的。本領(lǐng)域中仍需要具有低莫達(dá)非尼酸水平的阿莫達(dá)非，和具有較低莫達(dá)非尼酸水平的阿莫達(dá)非的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括外消旋莫達(dá)非尼酸的光學(xué)拆分方法，包括用(R)-CC-萘基乙胺使外消旋莫達(dá)非尼酸結(jié)晶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括R-莫達(dá)非尼酸，其包含小于大約2HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括莫達(dá)非尼酸的(R)-Cw烷基酯的制備方法，包括將R-莫達(dá)^尼酸、至少一種酸性反應(yīng)試劑和選自甲醇/芳族烴、曱醇/酯、甲醇和乙醇的溶劑結(jié)合。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括制備阿莫達(dá)非的一鍋法，包括將根據(jù)上述方法的R-莫達(dá)非尼酸酯化以生成莫達(dá)非尼酸的(R)-(^-2烷基酯并使該莫達(dá)非尼酸的(R)-d—2烷基酯與氨或氫氧化銨反應(yīng)而獲得阿莫達(dá)非。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.5HPLC面積G/。的S-莫達(dá)非尼對映異構(gòu)體。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.1HPLC面積％的莫達(dá)非尼酸。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括降低阿莫達(dá)非中莫達(dá)非尼酸量的方法，包括使阿莫達(dá)非的溶液與活化堿性或活化中性氧化鋁接觸。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括R-MDF-DS的制備方法，其包括將二苯基曱硫醇乙酸酯、曱醇鈉和N,N-二曱基曱酰胺結(jié)合以獲得懸浮液，保持，并添力口水。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括降低阿莫達(dá)非中R-MDF-DS量的方法，包括將它懸浮在d-C6烴中。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括R-MDF-DS的制備方法，包括將二苯基曱硫醇乙酸酯、曱醇鈉和N,N-二曱基曱酰胺結(jié)合以獲得懸浮液，保持，并添力口7jC。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，、包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積％的莫達(dá)非尼酸。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.5HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.2HPLC面積。/o的R-MDF-DS。發(fā)明詳述經(jīng)由莫達(dá)非尼酸酯中間體制備對映異構(gòu)純的阿莫達(dá)非的現(xiàn)有技術(shù)方法通常制備低產(chǎn)率的產(chǎn)物并且使用不適合于工業(yè)規(guī)模使用的設(shè)備和反應(yīng)試劑。本發(fā)明提供經(jīng)由莫達(dá)非尼酸酯中間體制備對映異構(gòu)純的阿莫達(dá)非的改進(jìn)方法，該方法制備高產(chǎn)率的產(chǎn)物并且適合于工業(yè)規(guī)模使用。除非另有限定，本文所使用的術(shù)語"BHSO"是指莫達(dá)非尼酸。該方法提供與現(xiàn)有技術(shù)中的方法相比提供更高純度的R-莫達(dá)非尼酸。實(shí)施例1重復(fù)'855專利中使用的(-)a-曱基千胺和各種溶劑的方法，該方法產(chǎn)生含有較高含量莫達(dá)非尼酸的不希望的S-對映異構(gòu)體的R-莫達(dá)非尼酸。例如，重復(fù)'855專利的方法得到18.7%、35.78%和18.44%面積的不希望的S-對映異構(gòu)體，如下面實(shí)施例1和2所示。在不同條件(例如采用不同的胺)下進(jìn)行這種方法也證明是效率低的，因?yàn)楦咚降腟-莫達(dá)非尼酸存在于所需的R-對映異構(gòu)體中。例如，如實(shí)施例3中那樣使用L-脯氨酸按19.7HPLC面積％產(chǎn)生不希望的S-對映異構(gòu)體。即使當(dāng)使用不同的溶劑時(shí)，R-對映異構(gòu)體仍然是對映異構(gòu)不純的。溶劑例如水和丙酮產(chǎn)生分別產(chǎn)生49.9。/o和18.6。/。HPLC面積，如下面實(shí)施例4所示。此外，當(dāng)使用胺的S-對映異構(gòu)體代替(R)-a-萘基乙胺時(shí)，所獲得的產(chǎn)物是不希望的S-莫達(dá)非尼酸，如下面實(shí)施例5所示。本發(fā)明包括對映異構(gòu)純的阿莫達(dá)非和其中間體的制備方法。本文所使用的術(shù)語"對映異構(gòu)純"是指莫達(dá)非尼酸、莫達(dá)非尼或阿莫達(dá)非的對映異構(gòu)富集的組合物，其中第一對映異構(gòu)體R或S以大于第二對映異構(gòu)體S或R的量存在。優(yōu)選地，對映異構(gòu)純是指具有大約98%—種對映異構(gòu)體的組合物，更優(yōu)選，該術(shù)語是指具有大約99%—種對映異構(gòu)體的組合物，最優(yōu)選，該術(shù)語是指具有大約99.9%—種對映異構(gòu)體的組合物。通過下面實(shí)施例部分描述的HPLC方法測定對映異構(gòu)體的量。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括外消旋莫達(dá)非尼酸的光學(xué)拆分方法，包括用(R)-a-萘基乙胺使外消旋莫達(dá)非尼酸結(jié)晶。該方法包括(a)用(R)-a-萘基乙胺使外消旋莫達(dá)非尼酸結(jié)晶以獲得(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽；和(b)將該(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽轉(zhuǎn)化成(R)-莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，在丙酮存在下進(jìn)行結(jié)晶。優(yōu)選地，步驟(a)包括將外消旋莫達(dá)非尼酸、(R)-a-萘基乙胺和丙酮結(jié)合以形成溶液，和將該溶液冷卻以獲得為沉淀的(PO-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽，和任選地分離該(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽。優(yōu)選地，該方法包括將外消旋莫達(dá)非尼酸與(R)-a-萘基乙胺和丙酮結(jié)合以獲得溶液，將該溶液冷卻以獲得(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽的沉淀；和添加酸。任選地，冷卻步驟包括攪拌。優(yōu)選地，該方法在室溫下進(jìn)行。除非另有限定，本文所使用的術(shù)語"室溫"是指大約15。C-大約30。C,優(yōu)選大約18。C-大約25。C的溫度。(R)-a-萘基乙胺的量應(yīng)該足以獲得對映異構(gòu)富集的產(chǎn)物。優(yōu)選地，(R)-a-萘基乙胺的量是至少大約0.95當(dāng)量。優(yōu)選地，(R)-oc-萘基乙胺相對于外消旋莫達(dá)非尼酸以大約0.95-2當(dāng)量存在，更優(yōu)選，(R)-cc-萘基乙胺以大約l.l當(dāng)量的量存在。優(yōu)選地，結(jié)合步驟在加熱下進(jìn)行。該結(jié)合步驟可以在回流溫度下加熱以促進(jìn)外消旋莫達(dá)非尼酸的溶解。優(yōu)選地，將混合物保持在回流溫度下足以獲得溶液的時(shí)間，例如至少一小時(shí)，更優(yōu)選大約一小時(shí)至大約五小時(shí)。轉(zhuǎn)化步驟(b)可以包括將酸添加到(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-oc-萘基乙胺鹽中以獲得沉淀。優(yōu)選地，該酸是HC1。這一步驟之后優(yōu)選將(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-cx-萘基乙胺的沉淀分離。該方法還包括分離R-莫達(dá)非尼酸?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的^壬何方法，例如，通過過濾或傾析將R-莫達(dá)非尼酸分離。該分離步驟可以包括附加的步驟例如洗滌和干燥該R-莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，該分離的R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約2HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。更優(yōu)選，該R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約0.1HPLC面積y。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括R-莫達(dá)非尼酸，其包含小于大約2HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。更優(yōu)選，該R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約0.1HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。另一個(gè)實(shí)施方案包括外消旋莫達(dá)非尼酸的光學(xué)拆分方法，包括將外消旋莫達(dá)非尼酸、(-)ot-曱基爺胺和水在小于大約5(TC的溫度下結(jié)合以獲得為沉淀的(R)-莫達(dá)非尼酸*(1-曱基爺胺鹽；在小于大約50。C的溫度下分離該沉淀；使該(R)-莫達(dá)非尼酸*"-甲基芐胺鹽從水中結(jié)晶；和添加酸而獲得(R)-莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，在大約25。C-大約5(TC的溫度下，更優(yōu)選在大約30。C-大約40。C的溫度下進(jìn)行該結(jié)合步驟。任選地，在分離步驟之前，攪拌該結(jié)合物?？梢酝ㄟ^過濾并且優(yōu)選地，在大約25-大約50。C的溫度下進(jìn)行分離。更優(yōu)選，在大約3(TC-大約4(TC的溫度下進(jìn)行分離步驟。在小于大約50。C,優(yōu)選大約25。C-大約5(TC的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，并且最優(yōu)選地，在大約30-大約4(TC的溫度下進(jìn)行結(jié)晶。該方法中使用的酸是HC1。4壬選地，可以使用方法例如過濾進(jìn)一步分離(R)-莫達(dá)非尼酸。所獲得的R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約2HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。更優(yōu)選，該R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約0.1HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案包括莫達(dá)非尼酸的(R)-d—2烷基酯的制備方法，包括將R-莫達(dá)非尼酸、至少一種酸性反應(yīng)試劑和選自曱醇/CVC9芳族烴、曱醇/乙酸酯、甲醇和乙醇的溶劑組合。酸性反應(yīng)試劑包括但不限于，亞石克酰氯、HC1、HBr或HI。優(yōu)選地，酸性反應(yīng)試劑是亞石克酰氯或HC1。當(dāng)酸性反應(yīng)試劑是HC1時(shí)，通常，HCl的量為大約0.1-0.5當(dāng)量，優(yōu)選大約0.25當(dāng)量。當(dāng)酸性反應(yīng)試劑是亞石克酰氯時(shí)，通常，它的添加量為大約0.1-3當(dāng)量，優(yōu)選大約0.5-2.5當(dāng)量。當(dāng)將R-莫達(dá)非尼酸與HC1或亞硫酰氯和甲醇相結(jié)合時(shí)，產(chǎn)物是莫達(dá)非尼酸的R-甲基酯。優(yōu)選地，C7-C9芳族烴是曱苯，乙酸酯是乙酸甲酯或乙酸乙酯。為了促進(jìn)R-莫達(dá)非尼酸的溶解，可以將R-莫達(dá)非尼酸、酸性反應(yīng)試劑和溶劑的混合物從大約40'C加熱到大約回流。優(yōu)選地，當(dāng)酸性反應(yīng)試劑是HC1時(shí)，在回流下加熱該混合物。通常，在大約l小時(shí)-大約3小時(shí)加熱之后完成溶解；然而，大量的原料可能需要更多時(shí)間。攪拌該混合物可以幫助溶解。一旦R-莫達(dá)非尼酸溶解，就可以將該結(jié)合物冷卻到大約室溫至大約(TC的溫度。優(yōu)選地，將該結(jié)合物冷卻到室溫。優(yōu)選地，將冷卻的混合物保持在室溫下大約17小時(shí)至大約24小時(shí)。任選地，可以在冷卻期間攪拌該混合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的任4可方法，例如，沉淀，過濾或通過蒸發(fā)除去溶劑的方法從冷卻的混合物中分離莫達(dá)非尼酸的(R)-Cu烷基酯。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括如下制備阿莫達(dá)非的方法通過制備上述R-莫達(dá)非尼酸并將它轉(zhuǎn)化成阿莫達(dá)非。可以連續(xù)地(R-莫達(dá)非尼酸的分離)或順序地(沒有分離)進(jìn)行該方法。該方法包括將外消旋莫達(dá)非尼酸與(R)-oc-萘基乙胺和丙酮結(jié)合以獲得溶液，將該溶液冷卻以獲得R-莫達(dá)非尼酸的沉淀和使該R-莫達(dá)非尼酸與氨或氫氧化銨反應(yīng)以獲得阿莫達(dá)非。R-莫達(dá)非尼酸的制備和，如果需要的話，分離的條件如上所述。使R-莫達(dá)非尼酸與氨或氫氧化銨反應(yīng)以獲得阿莫達(dá)非的條件與下面對將d-2酯R-莫達(dá)非尼轉(zhuǎn)化成阿莫達(dá)非描述的那些條件相同。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括制備上述莫達(dá)非尼酸的(R)-Cu烷基酯并將它轉(zhuǎn)化阿莫達(dá)非的方法。該方法可以連續(xù)地(具有酯的分離)或并行地(沒有酯的分離)進(jìn)行。并行方法包括在不分離烷基酯的情況下通過一鍋合成法從R-莫達(dá)非尼酸制備阿莫達(dá)非。這一方法與其中分離烷基酯并隨后轉(zhuǎn)變成阿莫達(dá)非的已知方法相比是有利的，因?yàn)樗俨襟E，并因此，是流水線型的并更適合于工業(yè)應(yīng)用。制備阿莫達(dá)非的一鍋合成法包括將R-莫達(dá)非尼酸、至少一種酸性反應(yīng)試劑和曱醇或乙醇結(jié)合以獲得Cw酯R-莫達(dá)非尼的溶液和將該酯的溶液與氨或氳氧化銨結(jié)合而獲得阿莫達(dá)非。酯化的條件如上所述。如上所述，可以將R-莫達(dá)非尼酸與酸性反應(yīng)試劑在溶劑存在下的結(jié)合物加熱到回流優(yōu)選保持大約三小時(shí)，以促進(jìn)R-莫達(dá)非尼酸的溶解，接著將該溶液冷卻到大約0。C至室溫。該氪氧化銨可以是水溶液或通過將氨氣鼓泡通過該溶液來制備。優(yōu)選地，在添加氨或氫氧化4妄之后，在室溫下攪拌該溶液至少大約17小時(shí)，但是取決于酯的量，更長的時(shí)間可能是必需的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的任何方法，例如，沉淀接著過濾，或除去溶劑，例如蒸發(fā)，接著研磨或重結(jié)晶將所得的阿莫達(dá)非分離?；厥盏陌⒛_(dá)非優(yōu)選是對映異構(gòu)純的，包含小于大約0.5HPLC面積。/。的S-對映異構(gòu)體。更優(yōu)選，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/。的S-對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.5HPLC面積。/。的S-對映異構(gòu)體。更優(yōu)選，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積M的S-對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.1HPLC面積％的莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，阿莫達(dá)非包含小于大約0.03%莫達(dá)非尼酸；更優(yōu)選，小于大約0.02%莫達(dá)非尼酸。粗阿莫達(dá)非由于甲基酯中間體的水解而可能包含痕量的起始莫達(dá)非尼酸。試驗(yàn)了除去痕量莫達(dá)非尼酸的數(shù)種方法并且發(fā)現(xiàn)是效率低的，包括從乙醇結(jié)晶阿莫達(dá)非，將阿莫達(dá)非與無機(jī)堿結(jié)合，并將阿莫達(dá)非暴露在堿性活性碳下。隨后的又一種方法是使用活化的堿性或活化的中性氧化鋁。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括降低阿莫達(dá)非中莫達(dá)非尼酸的量的方法，包括使阿莫達(dá)非的溶液與活化堿性或活化中性氧化鋁接觸。該方法包括在活化的堿性或活化的中性氧化鋁(Al203)存在下使阿莫達(dá)非從乙醇結(jié)晶。這一方法包括形成阿莫達(dá)非和乙醇的溶液，將該溶液與活化堿性或中性氧化鋁結(jié)合以形成混合物，將該混合物加熱，和冷卻而獲得基本上不含莫達(dá)非尼酸的阿莫達(dá)非的沉淀。通常，術(shù)語"基本上不含莫達(dá)非尼酸"是指阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/。莫達(dá)非尼酸，優(yōu)選地小于0.03%莫達(dá)非尼酸，更優(yōu)選小于大約0.02%莫達(dá)非尼酸。任選地，在反溶劑存在下進(jìn)行結(jié)晶。優(yōu)選地，反溶劑是庚烷或己烷。任選地，加熱阿莫達(dá)非和乙醇以促進(jìn)阿莫達(dá)非的溶解。優(yōu)選地，將阿莫達(dá)非和乙醇加熱到乙醇的回流溫度以促進(jìn)阿莫達(dá)非的溶解。優(yōu)選地，乙醇是無水乙醇。通常，氧化鋁以占阿莫達(dá)非的大約lwt。/。-大約30wt。/o的量存在，優(yōu)選地，氧化鋁以占阿莫達(dá)非的大約5wt。/。-大約20wt0/0的量存在。優(yōu)選地，在冷卻之前，保持該反應(yīng)混合物大約30分鐘至大約7小時(shí)。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)一步將所獲得的基本上不含莫達(dá)非尼酸的阿莫達(dá)非分離。此類方法包括但不限于過濾和傾析。分離步驟可以進(jìn)一步包括干燥該沉淀，例如在真空烘箱中在大約50。C的溫度下在小于大約100mmHg的壓力下進(jìn)行干燥。在阿莫達(dá)非的制備期間，可能形成雜質(zhì)雙(二苯甲基)二硫化物("R-MDF-DS，，)。R-MDF-DS具有以下結(jié)構(gòu)C26H22S2Mol.Wt.:398.58本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括R-MDF-DS的制備方法，包括將二苯曱烷硫醇乙酸酯、強(qiáng)堿和非質(zhì)子性極性溶劑結(jié)合以獲得懸浮液，和將水添加到該懸浮液中以獲得R-MDF-DS。通常，強(qiáng)堿是甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氪氧化鈉、叔丁醇鈉、曱醇鐘、乙醇鐘、氫化鐘、氬氧化鉀或叔丁醇鐘中的至少一種。優(yōu)選地，非質(zhì)子性極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺和二曱基乙酰胺。優(yōu)選地，在大約3天至大約5天之后將水添加到該懸浮液中，最優(yōu)選地，在這個(gè)時(shí)候攪拌該懸浮液。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，攪拌是劇烈的。優(yōu)選地，在添加水之后，攪拌該懸浮液。優(yōu)選地，進(jìn)行攪拌大約l小時(shí)至大約3小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)。任選地，在添加水之后，分離R-MDF-DS,例如通過過濾。優(yōu)選地，洗滌和干燥所分離的R-MDF-DS。當(dāng)洗滌時(shí)，優(yōu)選地，用水洗滌所分離的R-MDF-DS?？梢栽诖蠹s50。C的溫度下在減壓下進(jìn)行干燥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括阿莫達(dá)非，其包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。優(yōu)選地，阿莫達(dá)非包含小于大約O.P/。R-MDF-DS;更優(yōu)選，小于大約0.05HPLC面積％的R-MDF-DS。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括降低阿莫達(dá)非中R-MDF-DS的量的方法，包括將阿莫達(dá)非懸浮在CVd2烴中。優(yōu)選地，Cs-d2烴是庚烷或己烷。任選地，可以在大約室溫下的同時(shí)攪拌該懸浮液。該方法可以進(jìn)一步包括分離步驟。優(yōu)選地，分離是通過過濾實(shí)現(xiàn)?？梢赃M(jìn)一步洗滌和干燥所分離后的產(chǎn)物。優(yōu)選地，用庚烷進(jìn)4亍洗滌步驟。可以在大約50。C下和在減壓下進(jìn)行干燥。優(yōu)選地，所獲得的阿莫達(dá)非包含小于大約0.2%R-MDF-DS;更優(yōu)選小于大約0.1%R-MDF-DS;最優(yōu)選地，小于大約0.05HPLC面積％的R-MDF-DS。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積％的莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，阿莫達(dá)非包含小于大約0.03HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸，更優(yōu)選小于0.02HPLC面積y。的莫達(dá)非尼酸。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積%的莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，阿莫達(dá)非包含小于大約0.03HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸，更優(yōu)選小于0.02HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.5HPLC面積。/o的S-莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/o的S-莫達(dá)非尼。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.5HPLC面積。/o的S-莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積Q/。的S-莫達(dá)非尼。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。優(yōu)選地，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/o的R-MDF-DS。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。優(yōu)選地，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積％的R-MDF-DS。藥物組合物可以制備為口服、腸胃外、經(jīng)直腸的、皮膚的、經(jīng)頰或經(jīng)鼻給藥的藥劑。適合于口服的劑型包括但不限于，片劑、粉末、壓制或糖衣的丸劑、糖衣片、嚢劑、硬質(zhì)或膠質(zhì)膠嚢、舌下含片劑、糖漿或混懸劑。適合于腸胃外給藥的劑型包括但不限于，含水或非水溶液或乳液。適合于直腸給藥的劑型包括但不限于，含親水性或疏水性賦形劑的栓劑。對于局部給藥，適合的劑型包括但不限于，本領(lǐng)域中已知的適合的透皮遞藥系統(tǒng)，例如膠布，對于經(jīng)鼻輸送，適合的劑型包括本領(lǐng)域中已知的氣霧劑遞藥系統(tǒng)。除了有效成分之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含一種或多種賦形劑或輔劑。賦形劑的選擇和使用量可以容易地由制劑科學(xué)工作者基于標(biāo)準(zhǔn)程序的經(jīng)—驗(yàn)和考慮和本領(lǐng)域中的工具書確定。賦形劑例如稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，并且可以使得含該組合物的藥物劑型對病人和護(hù)理人員處理起來更容易。固體組合物的稀釋劑包括但不限于，微晶纖維素(例如，AVICEL),微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸釣、糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、三價(jià)磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、聚曱基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨糖醇或滑石。壓縮為劑型，例如片劑的固體藥物組合物可以包括但不限于，賦形劑，其功能包括但不限于幫助在壓縮之后將有效成分及其它賦形劑結(jié)合在一起，例如粘結(jié)劑。固體藥物組合物的粘結(jié)劑包括但不限于，阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如，CARBOPOL)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，KLUCEL)、鞋丙基甲基纖維素(例如，METHOCEL)、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸納或淀粉。壓實(shí)的固體藥物組合物在病人胃中的溶解速率可以通過將崩解劑添加到該組合物中來提高。發(fā)揮崩解劑功能的賦形劑包括但不限于，藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉(例如，AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、月交體二氧化硅、交耳關(guān)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(例如，KOLLIDON,POLYPLASDONE)、瓜爾月交、硅酸4美鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacnlinpotassium)、粉末纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸納、淀粉羥基乙酸鈉(例如，EXPLOTAB)或淀粉?？梢蕴砑又鲃┮愿倪M(jìn)未壓實(shí)的固體組合物的流動(dòng)性和改進(jìn)配藥精確度?？梢宰鳛橹鲃┕δ艿馁x形劑包括但不限于，膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石或三元磷酸4丐。當(dāng)通過壓實(shí)粉末組合物制造劑型例如片劑時(shí)，該組合物經(jīng)受來自沖板和沖模的壓力。一些賦形劑和有效成分具有附著于沖板和沖模的表面的趨勢，該趨勢可能引起產(chǎn)物具有凹痕及其它表面不規(guī)則性。可以將潤滑劑添加到組合物中以降低粘附力和使從沖模釋放產(chǎn)物變得容易。作為潤滑劑功能的賦形劑包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚油酸甘油酯、氬化蓖麻油、氬化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅。增味劑和增香劑使得劑型對病人更可口?？梢园ㄔ诒景l(fā)明組合物中的藥品的常用的增味劑和增香劑包括但不限于，麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽盼和酒石酸。還可以使用任何藥物可接受的著色劑將固體和液體組合物染色以改進(jìn)它們的外觀和/或促進(jìn)病人對產(chǎn)品和單位劑量水平的識(shí)別。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，將有效成分和任何其它固體賦形劑懸浮在液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥物組合物可以包含乳化劑以將不溶于液體載體的有效成分或其它賦形劑均勻分散在整個(gè)組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物中的乳化劑包括但不限于，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽甾醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜、果膠、曱基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物或鯨蠟醇。本發(fā)明的液體藥物組合物還可以包含粘度提高劑以改進(jìn)產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道的內(nèi)層。此類試劑包括但不限于，阿拉伯膠、藻酸膨潤土、卡波姆、羧曱基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、曱基纖維素、乙基纖維素、膠質(zhì)瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸亞丙酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸納、淀粉羥基乙酸鈉、淀粉西黃蓍膠或黃原膠?？梢蕴砑犹鹂谖磩├缟嚼嫣谴?、糖津青、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇或轉(zhuǎn)化糖以改進(jìn)口未道?？梢园磳z取安全的水平添加防腐劑和螯合劑例如乙醇、苯甲酸鈉、二叔丁基對曱酚、丁鞋基茴香醚或乙二胺四乙酸以改進(jìn)存儲(chǔ)穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以包含緩沖物例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。本發(fā)明的固體組合物包括但不限于，粉末、顆粒、聚集體和壓實(shí)組合物。配劑包括但不限于，適合于口服、面頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼睛給藥的配劑。雖然在任何給定情況下最適合的給藥將取決于正被治療的病的癥狀性質(zhì)和程度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。配劑可以適宜地以單位劑型提供并且通過藥物領(lǐng)域熟知的任何方法制備。劑型包括但不限于，固體劑型如片劑、粉末、膠嚢、栓劑、嚢劑、錠劑和糖錠，以及液體糖漿、混懸劑和酏劑。本發(fā)明的劑型可以是在硬或軟殼內(nèi)含組合物，優(yōu)選本發(fā)明粉末或顆粒固體組合物的膠嚢。該殼可以由明膠制備，并且任選地，包含增塑劑例如甘油和山梨糖醇，和遮光劑或著色劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的方法將有效成分和賦形劑配制到組合物和劑型中。制片或膠囊填充的組合物可以通過濕造粒法制備。在濕造粒法中，將呈粉末狀的一些或所有有效成分和賦形劑共混，然后在液體通常是水存在下進(jìn)一步混合，以致引起該粉末團(tuán)聚成顆粒。篩選和/或研磨該顆粒，干燥，然后篩選和/或研磨到所需顆粒尺寸。然后可以將該顆粒制片或可以在制片之前添加其它jl武形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。可以常規(guī)地通過干共混制備制片用組合物。例如，可以將有效成分和賦形劑的共混組合物壓實(shí)為塊或片，然后粉碎成壓實(shí)的顆粒。隨后可以將該壓實(shí)的顆粒壓縮成片劑。作為干造粒法的替代方案，可以使用直接壓片技術(shù)直接地將共混的組合物壓成壓實(shí)的劑型。直接壓片法產(chǎn)生更均勻的片劑而不是顆粒。非常適合于直接壓片的賦形劑包括但不限于，微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸二釣二水合物和硅膠。這些及其它賦形劑在直接壓片法中的適當(dāng)應(yīng)用是在直接壓片法的特定配方挑戰(zhàn)方面具有經(jīng)驗(yàn)和技能的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的膠嚢裝料可以包括參照制片描述的任何上述共混物和顆粒，然而，它們不受最后的制片步驟影響。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括治療病人的方法，該病人遭受與嗜眠病、纟倉班工作睡眠障礙("SWSD")和/或阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合癥("OSA/HS")相關(guān)的過度困倦，該方法包括為需要這種治療的病人施用治療有效量的阿莫達(dá)非，該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積%的莫達(dá)非尼酸。優(yōu)選地，阿莫達(dá)非包含小于大約0.03HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸，更優(yōu)選小于0.02HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。雖然已經(jīng)參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是通過考慮本說明書其它實(shí)施方案將變得對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。將通過參考以下實(shí)施例進(jìn)一步限定本發(fā)明，所述實(shí)施例詳細(xì)地描述阿莫達(dá)非及其中間體的分析和它們的制備方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明范圍的情況下可以對材料和方法作出的許多修改。實(shí)施例HPLC方法I.R-莫達(dá)非尼酸-通過HPLC測定對映異構(gòu)純度通過高效液相色譜(HPLC)在以下條件下測定R-莫達(dá)非尼酸的對映異構(gòu)純度。使用具有4.6x150mmDAIC19324填料的ChiralpakAD-H柱。洗脫劑是90%庚烷、10%異丙醇和0.1%三氟乙酸的混合物。流速是I.5mL/min,UV檢測器設(shè)置到225nm,柱溫是25。C。樣品體積是20iuL，稀釋劑是乙醇。結(jié)果以％面積計(jì)算。在分析樣品之前進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)測定。精確稱量大約IOmg莫達(dá)非尼酸(±)標(biāo)準(zhǔn)樣品放入50ml容量瓶。將該標(biāo)準(zhǔn)樣品溶解并使用超聲波儀用稀孝奪劑稀#奪以形成系統(tǒng)適應(yīng)性溶液。將該系統(tǒng)適應(yīng)性溶液注入在上述條件下的柱中。典型的保留時(shí)間對于S-莫達(dá)非尼酸是7.5分鐘，對于R-莫達(dá)非尼酸是~9.5分鐘。達(dá)到不少于1.8的S-莫達(dá)非尼酸和R-莫達(dá)非尼酸峰間的分辨率。通過以下方法制備每種樣品。將大約IOmg莫達(dá)非尼酸樣品精確地稱量加入50mL容量瓶。將該樣品溶解并使用超聲波儀用稀釋劑稀釋以形成才羊品〉容液。II.阿莫達(dá)非-通過HPLC測定對映異構(gòu)純度通過高效液相色i普(HPLC)在以下條件下測定阿莫達(dá)非的對映異構(gòu)純度。使用具有4.6x150mmDAIC19324填料的ChiralpakAD-H柱。洗脫劑是80%庚烷、20%乙醇和0.1%三氟乙酸的混合物。流速是1.5mL/mm,UV檢測器設(shè)置到225nm，柱溫是25。C。樣品體積是20juL,稀釋劑是乙醇。結(jié)果以％面積計(jì)算。在分析樣品之前進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)測定。精確稱量大約IOmg莫達(dá)非尼(±)標(biāo)準(zhǔn)樣品放入20ml容量瓶。將該標(biāo)準(zhǔn)樣品溶解并使用超聲波儀用牙希津奪劑稀#奪以形成系統(tǒng)適應(yīng)性溶液。將該系統(tǒng)適應(yīng)性溶液注入在上述條件下的柱中。典型的保留時(shí)間對于R-莫達(dá)非尼是8.2分鐘，對于S-莫達(dá)非尼是~ll.l分鐘。達(dá)到不少于1.8的R-莫達(dá)非尼和S-莫達(dá)非尼峰間的分辨率。通過以下方法制備每種樣品。精確稱量大約IOmgR-莫達(dá)非尼樣品放入20ml容量瓶。將該樣品溶解并使用超聲波儀用稀釋劑稀釋以形成樣品溶液。III.阿莫達(dá)非-通過HPLC測定化學(xué)純度通過高效液相色譜在以下條件下測定阿莫達(dá)非的化學(xué)純度。使用YMCBasic100mmx3.0BA99S031003QT柱。流速是0.5mL/min,UV才企測器設(shè)置到225nm,柱溫是25。C。樣品體積是10juL,稀釋劑是60%水:45%乙腈。結(jié)果以％面積計(jì)算。通過采用洗脫劑A和B的梯度洗脫從柱洗脫樣品。平衡時(shí)間是5分鐘，停止時(shí)間是20分鐘。洗脫劑A是28。/。乙腈和72。/。緩沖物，洗脫劑B是500/0乙腈和50%緩沖物，緩沖物是0.02MKH2PO4(用H3PO4調(diào)節(jié)到p1^4.0)。在時(shí)間=0分鐘時(shí)，使用100。/o洗脫劑A。在時(shí)間=10分鐘時(shí)，洗脫劑是70%洗脫劑A和30。/。洗脫劑B的混合物。在時(shí)間=20分鐘時(shí)，洗脫劑是35%洗脫劑A和65。/o洗脫劑B的混合物。實(shí)施例l:(-)a-曱基節(jié)胺的使用將外消旋莫達(dá)非尼酸(1g)加入50mL燒瓶并添加(-)a-曱基千胺(0.27g,相對于莫達(dá)非尼酸0.6當(dāng)量)和10.5ml異丙醇以形成混合物。在回流下攪拌該混合物直到溶解以形成溶液。將該溶液冷卻至室溫并攪拌過夜。晶體從該溶液中沉淀。過濾晶體并用異丙醇洗滌。發(fā)現(xiàn)晶體以18.7HPLC面積。/。的量包含(S)-莫達(dá)非尼酸*(S)-oc-曱基千胺鹽。實(shí)施例2:(-)a-曱基千胺與附加溶劑的使用使用不同的溶劑和溫度重復(fù)實(shí)施例1。獲得的結(jié)果概括在表1中。表l.使用(-)a-甲基卡胺制備R-莫達(dá)非尼酸<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例3:L-脯氨酸的使用將外消旋莫達(dá)非尼酸(7g)加入2500mL燒瓶并添加L-脯氨酸(3.23g)和140ml乙醇以形成混合物。在回流下4覺4半該混合物直到溶解以形成溶液。將該溶液冷卻至室溫并攪拌過4復(fù)。晶體乂人該溶液中沉淀。過濾晶體并用乙醇洗滌。發(fā)現(xiàn)晶體以19.7HPLC面積Q/。的量包含(S)-莫達(dá)非尼酸*(S)-oc-曱基千胺鹽。實(shí)施例4:L-脯氨酸與附加溶劑的Y吏用相對于莫達(dá)非尼酸使用l.l當(dāng)量L-脯氨酸與溶劑水、丙酮、異丙醇和四氫呋喃重復(fù)實(shí)施例3。獲得的結(jié)果概括在表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例5:oc-萘基乙胺的使用將外消旋莫達(dá)非尼酸(1g)加入100mL燒瓶并添加1.06g(1.7當(dāng)量)(R)-a-萘基乙胺或(S)-a-萘基乙胺，和10.5ml丙酮以形成混合物。在回流下攪拌該混合物直到溶解以形成溶液。將該溶液冷卻到室溫并攪拌兩小時(shí)。晶體/人該溶液中沉淀。通過過濾收集晶體并用丙酮洗滌。通過HPLC分析晶體并將結(jié)果列于下表3中<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例6:用HCl作為反應(yīng)試劑制備R-莫達(dá)非尼酸曱基酯向50ml燒瓶中加入R-莫達(dá)非尼酸(l.Og)、曱醇(10ml)和HC1320/0(0.1ml,0.25當(dāng)量)以形成懸浮液。在回流溫度下攪拌該懸浮液l小時(shí)，然后冷卻至室溫而獲得沉淀。通過過濾收集沉淀的晶體并用甲醇洗滌。實(shí)施例7:采用HC1作為反應(yīng)試劑制備莫達(dá)非尼向50ml燒瓶中加入莫達(dá)非尼酸(1.0g)、曱醇(10ml)和HC132%(O.lml,0.25當(dāng)量)以形成懸浮液。在回流溫度下攪拌該懸浮液l小時(shí)，然后冷卻至室溫而獲得透明溶液。將NH4C1(0.23g,1.2當(dāng)量)和NH40H25%(18ml)添加到該溶液中并在室溫下攪拌該溶液17小時(shí)。晶體/人該溶液中沉淀。通過過濾收集晶體并用水洗滌而獲得外消旋莫達(dá)非尼的白色晶體(0.5g,52.9%)。(RMDF-DS:大約2.5%(通過HPLC))。實(shí)施例8:釆用HC1作為反應(yīng)試劑制備莫達(dá)非尼向50ml燒并瓦中加入莫達(dá)非尼酸(l.Og)、甲醇(5ml)和HC132%(0.1ml)以形成懸浮液。在室溫下攪拌該懸浮液19小時(shí)而獲得透明溶液。將NH4C1(0.23g,1.2當(dāng)量)和NH40H250/。(18ml)添加到該溶液中并在室溫下攪拌該溶液24小時(shí)。晶體乂人該溶液中沉淀。過濾晶體并用水洗滌而獲得外消旋莫達(dá)非尼的白色晶體(0.66g,69.9%)。(RMDF-DS:大約2.5%(通過HPLC))。實(shí)施例9:采用32。/。HCl制備阿莫達(dá)非在第一步驟(步驟a)中，向50ml燒瓶中加入R-莫達(dá)非尼酸(5.0g,0.16%(通過HPLC)S-莫達(dá)非尼酸)、曱醇(5ml)和HC132%(0.1ml)以形成懸浮液。在環(huán)境溫度下攪拌該懸浮液24小時(shí)以獲得結(jié)晶沉淀，通過過濾收集該沉淀并經(jīng)分析是相應(yīng)的甲基酯。在第二步驟(步驟b)中，將該濕分離的曱基酯與甲醇混合。隨后，將氨(氣體)鼓泡進(jìn)該混合物30mm并攪拌該混合物12小時(shí)。收集沉淀的晶體并鑒定為阿莫達(dá)非(產(chǎn)率66.7wt。/。)，包含0.04%(通過HPLC)S-莫達(dá)非尼,純度98.6%(通過HPLC)。實(shí)施例10:采用亞石危酰氯制備莫達(dá)非尼向100ml燒瓶中加入莫達(dá)非尼酸(3.0g)和曱醇(50ml)并冷卻到(TC。逐滴添加亞石克酰氯(1.63g,1.7當(dāng)量)。在40。C下加熱反應(yīng)混合物三小時(shí)然后冷卻到室溫。從該反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑并分離莫達(dá)非尼酸的曱基酯。通過與鼓泡氨反應(yīng)將該莫達(dá)非尼酸的曱基酯轉(zhuǎn)化成莫達(dá)非尼。(RMDF-DS:大約2.5。/。(HPLC))實(shí)施例ll:采用亞硫酰氯制備阿莫達(dá)非向100ml燒瓶中加入R-莫達(dá)非尼酸(3.0g)和甲醇(50ml)并冷卻到0。C。逐滴添加亞硫酰氯(0.8g,0.5當(dāng)量)。保持該反應(yīng)混合物在室溫下至少3小時(shí)，然后冷卻到0。C。沉淀，過濾并干燥該莫達(dá)非尼酸的甲基酯。將所分離的莫達(dá)非尼酸的甲基酯與曱醇(5ml/g)混合并將氪氧化銨(15ml/g)添加到該混合物中。攪拌該混合物過夜并從該混合物中沉淀晶體。收集所沉淀的晶體。所獲得的晶體經(jīng)測定是阿莫達(dá)非(產(chǎn)率84.3%)。該晶體經(jīng)測定包含0.04%S-莫達(dá)非尼。(RMDF-DS:大約2.5%(HPLC))。實(shí)施例12:采用亞硫酰氯制備阿莫達(dá)非在第一步驟(步驟a)中，向100ml燒瓶中加入R-莫達(dá)非尼酸(3.0g)，甲醇(50ml)并冷卻到0。C。逐滴添加亞石危酰氯(0.8g,0.5當(dāng)量)并維持該反應(yīng)混合物在室溫下至少3小時(shí)，然后冷卻到0。C。莫達(dá)非尼酸的甲基酯沉淀，通過過濾收集，并干燥。在第二步驟(步驟b)中，將已分離的酯與甲醇混合并添加氪氧化銨。攪拌該混合物過夜并收集沉淀的晶體。所獲得的阿莫達(dá)非(產(chǎn)率84.3wt%)包含0.04。/。不希望的S-莫達(dá)非尼并且具有98.4。/。(通過HPLC)的純度。實(shí)施例13:阿莫達(dá)非的純化-除去莫達(dá)非尼酸將粗阿莫達(dá)非(1.5g)(根據(jù)實(shí)施例10獲得)與15ml無水乙醇混合并加熱到回流。當(dāng)所有材一+溶解時(shí)，將^成性氧化鋁(10%w/w)添加到該溶液中。在10mm的期間加熱該懸浮液并在熱的時(shí)4美過濾。然后將該溶液冷卻到室溫并濾出所得的阿莫達(dá)非的晶體。在5(TC下在真空烘箱中干燥濕材料并分析。(RMDF-DS:大約0.1。/。(HPLC))在不存在氧化鋁的情況下和在下表4和5中所述的其它添加劑存在下重復(fù)上述程序表4.添加劑對從阿莫達(dá)非中除去莫達(dá)非尼酸的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例14:重復(fù)，855的實(shí)施例la:2-(二苯曱基亞磺?；?乙酸(R-BHSO)的拆分將莫達(dá)非尼酸(27.4g)懸浮在500ml水中并添加(-)cx-甲基千胺(13g,1.08當(dāng)量)。將該混合物加熱到回流(100°C)并熱過濾。將該溶液冷卻到室溫(25°C)并過濾沉淀的鹽并用水(300ml)洗滌濾々并。S-莫達(dá)非尼酸百分率是21.5。/。(通過HPLC)。從水中將該產(chǎn)物重結(jié)晶，S-莫達(dá)非尼酸百分率是1.5y。(通過HPLC)。進(jìn)行第二次重結(jié)晶。S-莫達(dá)非尼酸百分率是0.4%(通過HPLC)。實(shí)施例15:阿莫達(dá)非的制備(a)外消旋莫達(dá)非尼酸的拆分向1L反應(yīng)器中添加莫達(dá)非尼酸(100g)接著添加800ml水。將該混合物加熱到40。C然后逐滴添加(-)a-曱基千胺(50.3ml,l.l當(dāng)量)。在40。C下攪拌該混合物1小時(shí)，在此期間，沉淀鹽。過濾沉淀的鹽并用水洗滌濾餅。該樣品包含6.5%(通過HPLC)S-莫達(dá)非尼酸("S-BHSO")。從水中將該濕鹽重結(jié)晶。S-莫達(dá)非尼酸百分率含量不超過0.2。/。。在室溫下通過將500ml水添加到該濕鹽中接著添加20mlHC1(32%)使該鹽水解。保持該懸浮液以在1-1.5小時(shí)內(nèi)完成沉淀。通過過濾分離R-莫達(dá)非尼酸。在5(TC下在真空中干燥該材料而達(dá)到恒重。S-莫達(dá)非尼酸含量是0.08%(通過HPLC)。(b)甲基化-酰胺化向2L反應(yīng)器中加入R-莫達(dá)非尼酸(70.0g)和曱醇(350ml)并冷卻到5-10。C。逐滴添加亞石危酰氯(9.25g,0.5當(dāng)量)。保持該反應(yīng)混合物在5-10。C下至少20小時(shí)，然后加熱到室溫。通過HPLC監(jiān)測該反應(yīng)直到剩余小于P/。R-莫達(dá)非尼酸。然后添加1050ml氳氧化4妄。攪拌該反應(yīng)混合物過夜。收集所沉淀的晶體。獲得粗阿莫達(dá)非(產(chǎn)率77.3wt。/。，R-莫達(dá)非尼酸0.25。/。(通過HPLC),RMDF-DS:大約2.5%(通過HPLC))。(c)純化將粗阿莫達(dá)非(53g，得自上面步驟(b))與530ml無水乙醇混合并加熱到回流。一旦材術(shù)+溶解，就將堿性氧化鋁(10%w/w)添加到該溶液中并在15-30mm的期間加熱該懸浮液并在熱的時(shí)4美過濾。然后，將該溶液冷卻到室溫并使阿莫達(dá)非結(jié)晶。過濾結(jié)晶的阿莫達(dá)非，并在50。C下在真空烘箱中干燥濕料并分析(產(chǎn)率80-85%,R-莫達(dá)非尼酸0.08HPLC面積％,RMDF-DS:大約2.5%(通過HPLC))。實(shí)施例16:R-MDF-DS的制備向250ml圓底燒瓶中加入二苯基曱硫醇乙酸酯(4.5g)、甲醇鈉(1.01g,l當(dāng)量)和N,N-二甲基曱酰胺(45ml)。在22土2。C下劇烈地?cái)嚢柙搼腋∫?天，同時(shí)保持該燒瓶對空氣敞開。注意到顏色從透明橙色變化到棕色到藍(lán)色到綠色并且最后獲得黃色懸浮液。該懸浮液經(jīng)HPLC分析得到70%R-MDF-DS。添加水(100ml)而獲得大量沉淀。進(jìn)一步攪拌該懸浮液l小時(shí)，在減壓下過濾，用水(20ml)沖洗并在烘箱中在50。C下在減壓下干燥過夜而獲得R—MDF-DS的灰色至白色固體(1.5g,40.5%)。實(shí)施例17:采用庚烷從R-MDF-DS純化阿莫達(dá)非向250ml圓底燒瓶中加入阿莫達(dá)非(20g)和庚烷(200ml)。在22土2。C下攪拌該懸浮液30分鐘然后在減壓下過濾，用庚烷(20ml)沖洗并在烘箱中在5(TC下在減壓下干燥過夜而獲得阿莫達(dá)非的白色晶體(RMDF-DS:小于0.1%(通過HPLC))。權(quán)利要求1.外消旋莫達(dá)非尼酸的光學(xué)拆分方法，包括用(R)-α-萘基乙胺使外消旋莫達(dá)非尼酸結(jié)晶。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括(a)用(R)-oc-萘基乙胺使外消旋莫達(dá)非尼酸結(jié)晶以獲得(R)國莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽；和(b)將該(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a國萘基乙胺鹽轉(zhuǎn)化成(R)國莫達(dá)非尼酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)包括使外消旋莫達(dá)非尼酸、(R)-cx-萘基乙胺和丙酮結(jié)合以形成溶液，和將該溶液冷卻以獲得為沉淀的(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-oc-萘基乙胺鹽，和任選地分離該(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-oc-萘基乙胺鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中包括使外消旋莫達(dá)非尼酸與(R)-oc-萘基乙胺和丙酮結(jié)合以獲得溶液，將該溶液冷卻以獲得(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-ot-萘基乙胺鹽的沉淀，和添加酸。5.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中在冷卻步驟期間攪拌該溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中在大約室溫的溫度下使該外消旋莫達(dá)非尼酸、(R)-a-萘基乙胺和溶劑結(jié)合。7.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的方法，其中在冷卻之前將該溶液加熱到大約回流溫度。8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的方法，其中相對于外消旋莫達(dá)非尼酸，(R)-(1-萘基乙胺以大約0.95-大約2當(dāng)量存在。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中相對于外消旋莫達(dá)非尼酸，該(R)-oc-萘基乙胺以大約l.l當(dāng)量的量存在。10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)包括將酸添加到(R)-莫達(dá)非尼酸*(R)-a-萘基乙胺鹽中。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該酸是HC1。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的方法，還包括分離R-莫達(dá)非尼酸。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該分離的R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約2HPLC面積c/。的S-莫達(dá)非尼酸對映異構(gòu)體。14.R-莫達(dá)非尼酸，包含小于大約2HPLC面積％S-莫達(dá)非尼酸的R-莫達(dá)非尼酸。15.根據(jù)權(quán)利要求14的R-莫達(dá)非尼酸，其中該R-莫達(dá)非尼酸包含小于大約0.1HPLC面積Q/。的S-莫達(dá)非尼酸。16.莫達(dá)非尼酸的(R)-(^_2烷基酯的制備方法，包括使R-莫達(dá)非尼酸、至少一種酸性反應(yīng)試劑和選自甲醇/C7-C9芳族烴、曱醇/乙酸酯、甲醇和乙醇的溶劑組合。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中該酸性反應(yīng)試劑選自亞疏酰氯、HC1、HBr和HI。18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的方法，其中該酸性反應(yīng)試劑是亞碌^酰氯或HC1。19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的方法，其中該酸性反應(yīng)試劑是HC1并且以大約0.1-0.5當(dāng)量的量存在。20.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的方法，其中該酸性反應(yīng)試劑是亞石危酰氯并且以大約0.1-3當(dāng)量的量存在。21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中將R-莫達(dá)非尼酸、甲醇或乙醇和所述酸性反應(yīng)試劑的結(jié)合物加熱到大約4(TC至大約回流的溫度。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，還包括在大約室溫至0。C的溫度下將該經(jīng)加熱的混合物冷卻。23.根據(jù)權(quán)利要求16-22中任一項(xiàng)的方法，還包括分離莫達(dá)非尼酸的(R)-Cw烷基酯。24.阿莫達(dá)非的制備方法，包括制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的R-莫達(dá)非尼酸并將它轉(zhuǎn)化成阿莫達(dá)非。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中在與氨或氫氧化銨反應(yīng)之前分離該R-莫達(dá)非尼酸。26.制備阿莫達(dá)非的一鍋合成法，包括將根據(jù)權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)的R-莫達(dá)非尼酸酯化以形成莫達(dá)非尼酸的(R)-d-2烷基酯，和使莫達(dá)非尼酸的(R)-d-2烷基酯與氨或氫氧化銨反應(yīng)以獲得阿莫達(dá)非。27.阿莫達(dá)非的制備方法，包括制備根據(jù)權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)的(R)-(^2烷基酯并將它轉(zhuǎn)化成阿莫達(dá)非。28.阿莫達(dá)非，包含小于大約0.5HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼對映異構(gòu)體。29.根據(jù)權(quán)利要求28的阿莫達(dá)非，包含小于大約0.11^0:面積％的8-莫達(dá)非尼對映異構(gòu)體。30.阿莫達(dá)非，包含小于大約0.1HPLC面積c/。的莫達(dá)非尼酸。31.根據(jù)權(quán)利要求30的阿莫達(dá)非，包含小于大約0.03HPLC面積y。的莫達(dá)非尼酸。32.降低阿莫達(dá)非中莫達(dá)非尼酸的量的方法，包括使阿莫達(dá)非的溶液與活化堿性或活化中性氧化鋁接觸。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，包括在活化堿性或活化中性氧化鋁存在下使阿莫達(dá)非從乙醇結(jié)晶。34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的方法，包括形成阿莫達(dá)非和乙醇的溶液，將該溶液與活化^5咸性或中性氧化鋁結(jié)合以形成混合物，將該混合物加熱，和冷卻而獲得基本上不含莫達(dá)非尼酸的阿莫達(dá)非的沉淀。35.根據(jù)權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中該氧化鋁的存在量為該阿莫達(dá)非的大約lwt。/。-大約30wto/()。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該氧化鋁的存在量為該阿莫達(dá)非的大約5wt%-大約20wt%。37.根據(jù)權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中通過過濾或傾析除去氧化鋁而獲得溶液。38.根據(jù)權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)的方法，其中在冷卻步驟之前保持該反應(yīng)混合物大約3O分鐘-大約7小時(shí)。39.根據(jù)權(quán)利要求32-38中任一項(xiàng)的方法，還包括分離該具有降低量莫達(dá)非尼酸的阿莫達(dá)非。40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中在真空烘箱中在大約50。C的溫度下和小于大約100mmHg的壓力下進(jìn)一步干燥阿莫達(dá)非產(chǎn)物。41.根據(jù)權(quán)利要求32-40中任一項(xiàng)的方法，其中該阿莫達(dá)非產(chǎn)物基本上不含莫達(dá)非尼酸。42.阿莫達(dá)非，包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。43.根據(jù)權(quán)利要求42的阿莫達(dá)非，包含小于大約0.1HPLC面積。/o的R-MDF國DS。44.根據(jù)權(quán)利要求43的阿莫達(dá)非，包含小于大約0.05HPLC面積。/o的R國MDF畫DS。45.R-MDF-DS的制備方法，包括將二苯基曱硫醇乙酸酯、強(qiáng)堿和非質(zhì)子性極性溶劑結(jié)合以獲得懸浮液，保持，并添加水。46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中該保持步驟是同時(shí)攪拌。47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中該攪拌保持大約3天至5天。48.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中在添加水之后，攪拌該懸浮液。49.根據(jù)權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)的方法，還包括分離步驟，其中通過過濾分離。50.降低阿莫達(dá)非中R-MDF-DS的量的方法，包括將它懸浮(35-(^12烴中。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中該CVd2烴是庚烷或己烷。52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中攪拌該懸浮液。53.根據(jù)權(quán)利要求50-52中任一項(xiàng)的方法，還包括分離步驟。54.藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。55.根據(jù)權(quán)利要求54的藥物組合物，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.03HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。56.藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.03HPLC面積。/。的莫達(dá)非尼酸。58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中該組合物是片劑、粉末、壓制或糖衣丸劑、糖衣片、嚢劑、硬質(zhì)或膠質(zhì)膠嚢、舌下含片劑、糖漿或混懸劑。59.藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.5HPLC面積。/。的S-莫達(dá)非尼。60.根據(jù)權(quán)利要求59的藥物組合物，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積％的S-莫達(dá)非尼。61.藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.5HPLC面積。/o的S-莫達(dá)非尼。62.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約O.1HPLC面積y。的s-莫達(dá)非尼。63.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中該組合物是片劑、粉末、壓制或糖衣丸劑、糖衣片、嚢劑、硬質(zhì)或膠質(zhì)膠嚢、舌下含片劑、糖漿或混懸劑。64.藥物組合物，包含治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的賦形劑，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.2HPLC面積。/。的R-MDF-DS。65.根據(jù)權(quán)利要求64的藥物組合物，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.1HPLC面積Q/。的R-MDF-DS。66.藥物制劑的制備方法，包括將治療有效量的阿莫達(dá)非和藥物可接受的載體混合，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約0.2HPLC面積。/o的R國MDF-DS。67.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中該阿莫達(dá)非包含小于大約O.1HPLC面積％的莫達(dá)非尼酸。68.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中該組合物是片劑、粉末、壓制或糖衣丸劑、糖衣片、嚢劑、硬質(zhì)或膠質(zhì)膠嚢、舌下含片劑、糖漿或混懸劑。69.根據(jù)權(quán)利要求24-27、32-41或50-53中任一項(xiàng)的方法在制備阿莫達(dá)非中的用途。70.根據(jù)權(quán)利要求24-27、32-41或50-53中任一項(xiàng)的方法在制備阿莫達(dá)非中的用途。全文摘要本發(fā)明包括中間體，例如R-莫達(dá)非尼酸或莫達(dá)非尼酸的(R)-C_1-2烷基酯的制備方法，和該中間體向阿莫達(dá)非的轉(zhuǎn)化。文檔編號(hào)A61P25/00GK101395104SQ200780007277公開日2009年3月25日申請日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日發(fā)明者K·陳,M·阿德勒,R·莫什科維奇-卡普特桑,V·布勞德申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司