專利名稱：：西格瑪受體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，更具體地說，涉及某些吡唑衍生物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、包括該化合物的藥物以及它們在疾病(特別是精神疾病)治療和預(yù)防上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：近年來，對與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子結(jié)構(gòu)的了解的加深有助與尋找到新的治療藥劑。這些蛋白質(zhì)中，較為重要的一種就是西格瑪(CT)受體，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，該受體與阿片(opioids)引起的煩躁感、幻覺和強(qiáng)心劑作用有關(guān)。對西格瑪受體的生物學(xué)和功能研究表明，西格瑪受體配合物可用于治療神經(jīng)和運(yùn)動障礙，如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征有關(guān)的運(yùn)動障礙和帕金森病中的運(yùn)動障礙(Walker,J.M.etal，尸力a/7zaco/c^/ca/Wew'ew，1990,42,355)。已有報(bào)道指出，已知的西格瑪受體配合物林卡唑(rimcazole)的臨床應(yīng)用顯示出其在精神疾病的治療中的功效(Snyder,S.H.,Largent,B丄.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對某些阿片鎮(zhèn)痛藥(opiatebenzomorphan)例如(+)SKP10047、(+)環(huán)唑辛和(+)戊唑辛的右旋異構(gòu)體，以及發(fā)作性睡病藥物例如氟哌丁苯，具有優(yōu)先親和性(preferentialaffinity)。該西格瑪受體具有至少兩個(gè)亞型，而這兩個(gè)亞型可由藥代活性藥物(pharmacoactivedrug)的立體選擇性單體來區(qū)分。SKF10047對西格瑪1(a-1)位點(diǎn)具有納摩爾親和性，并且對西格瑪2(cj-2)位點(diǎn)具有微摩爾親和性。氟哌丁苯對這兩種亞型具有相同的親和性。雖然孕酮被認(rèn)為是一種內(nèi)生西格瑪配合物，但并未有任何內(nèi)生西格瑪配合物是已知的。西格瑪-位點(diǎn)-介導(dǎo)藥效可包括谷氨酸受體功能、神經(jīng)傳遞素響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)(Quirion,R.etal.7e/wfe尸力,aco/Sc/:，1992，13:85-86)。大多數(shù)研究表明西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號傳導(dǎo)通路的質(zhì)膜基礎(chǔ)。己被報(bào)道的可作為選擇性西格瑪配合物的藥物可看作是安定藥(Hanner,M.etal.AAw/Zcad1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在西格瑪受體，表明了西格瑪受體在這三種系統(tǒng)中充當(dāng)聯(lián)系作用的可能性。鑒于西格瑪受體的興奮劑或拮抗劑的可能的治療應(yīng)用，因此對尋找到選擇性配合物做出了巨大努力。這樣，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的西格瑪受體配合物。國際專利申請WO91/09594—般性地公開了多種西格瑪受體配合物，其中包括4-苯基哌啶類化合物、-四氫-嘧啶類化合物或-哌嗪類化合物，這些化合物的環(huán)上N原子均具有可代替的芳基或雜環(huán)芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或垸氧基烷基取代基。術(shù)語芳基和雜環(huán)芳基是指多種涉及的取代基。歐洲專利申請EP0414289Al公開了一種1,2，3，4-四氫-螺環(huán)[萘-1,4'-哌啶]和1,4-2氫-螺環(huán)[萘-l，4'-哌啶]衍生物，這些衍生物的哌啶環(huán)上的N原子被烴基所取代，該專利申請聲稱該取代可使其具有選擇性西格瑪受體拮抗活性。該專利申請中的術(shù)語烴基包括所有可能的直鏈、環(huán)鏈、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，只公開了那些具有苯甲基、苯乙基、環(huán)烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低級垸基(loweralkyl)或炔基作為哌啶環(huán)上氮原子的烴基取代基的化合物。并且說明了這些化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1，-苯甲基-1,2,3,4-四氫-螺環(huán)[萘-1,4，-哌啶]是特別優(yōu)選的化合物。歐洲專利申請EP0445974A2公開了相應(yīng)的螺環(huán)[茚-l，4，-哌啶]和螺環(huán)[苯環(huán)庚烯-5,4'-哌啶]衍生物。在此，僅說明了該化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氖化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylguanidine,DTG)的效力高于200nM。歐洲專利申請EP0431943A涉及更多種的哌啶環(huán)上的N原子被取代的螺環(huán)哌啶化合物，并主張這些化合物可用于抗心律不齊和心泵功能受損。所述申請列出了幾種化合物，這些化合物中的大多數(shù)在其螺環(huán)體系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一極性取代基，該取代基附著在螺環(huán)核(spironucleus)上，和/或該化合物在其哌啶N-原子上的取代基內(nèi)具有某些極性取代基。該發(fā)明申請并未給出西格瑪受體的化合物的功效的介紹或是暗示。專利申請EP518805A和WO02/102387介紹了具有哌啶或螺環(huán)哌啶結(jié)構(gòu)的西格瑪受體配合物。關(guān)于該發(fā)明中示出的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有一些文獻(xiàn)公開了吡唑衍生物，這些吡唑衍生物的特征在于吡唑基上的不同位置被氨基垸氧基取代。美國專利US4337263公開了l-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-lH-吡唑，其中該氨基基團(tuán)可以由N-環(huán)基團(tuán)組成，如嗎啉、哌啶或吡咯烷基團(tuán)。其可用作低脂肪血治療劑(hypolipemiant)或是低膽固醇治療劑(hypocholesteroleminant)。法國專利FR2301250公開了類似的上述化合物，如1，4-二芳基-3-氨基烴氧基(aminoalcoxy)吡唑，其中氨基基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、羥基哌啶、嗎啉或哌嗪衍生物。美國專利申請US2003/0144309涉及其位點(diǎn)3被二甲氨基乙氧基取代、位點(diǎn)4為氯嘧啶基團(tuán)(pirimidinegroup)的吡唑。這些吡唑可用作JNK3、Lck或Sre激酶活性的抑制劑。國際專利申請WO02/092573公開了作為SRC和其他蛋白質(zhì)激酶的抑制劑的替代化合物。國際專利申請WO2004/017961公開了一種吡唑化合物，其位點(diǎn)3被與環(huán)酰氨基直接結(jié)合的環(huán)氧基基團(tuán)取代，該化合物可用于治療和/或預(yù)防病人的性激素相關(guān)的病理狀況。美國專利US6492529公開了一種吡唑衍生物，其可用于炎癥疾病治療。該化合物的位點(diǎn)5為尿素基團(tuán)，在某些情況下，該尿素基團(tuán)可與嗎啉乙氧基基團(tuán)相連。國際專利申請WO04/016592涉及限制蛋白質(zhì)異戊烯基化作用的吡唑化合物，該化合物的位點(diǎn)5為烴氧基，該烴氧基直接與環(huán)醯氨基相結(jié)合。然而，這些文獻(xiàn)并未示出這些化合物在西格瑪受體上的作用。仍然需要找到一種對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，該化合物需要是有效的并且具有選擇性，還需要有較好的"可藥性(drugability)"，也就是，較好的服用、分散、代謝和排泄有關(guān)的制藥學(xué)性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)一族結(jié)構(gòu)上不同的吡唑衍生物，其特別是西格瑪受體的選擇抑制劑。該化合物具有吡唑基團(tuán)，其特征為該基團(tuán)的位點(diǎn)3被與氮直接結(jié)合的烷氧基基團(tuán)取代。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式為(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(I)其中R1表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的<:2.6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的垸氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)垸基基團(tuán)至少可以是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C0)-0-I^基團(tuán)；(CO)-O-R8基團(tuán)；(S=02)-119基團(tuán)；或(C=0)-服1()1111基團(tuán)；R2和R3相同或不同，表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)垸基基團(tuán)中，環(huán)垸基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(CK))-OR"基團(tuán)；(C=0)-0-R8基團(tuán)；(S=02)-R9基團(tuán)；或(CO)-服1()1111基團(tuán)；R"和RS相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代垸氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)垸基基團(tuán)中，環(huán)垸基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(CK))-0-W基團(tuán)；(CK))-O-R8基團(tuán)；(S=02)-119基團(tuán)；或(C=0)-NR"RU基團(tuán)；或與橋連氮原子一起形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示氧原子；CH-Ri2基團(tuán)，其中R"為-CH3、SH、OH、NH2、CF3基團(tuán)；Cl、F、Br、I或CN;Y表示(S=02)基團(tuán)；m選自1、2、3或4;n選自0或1;p選自0或1;s選自1、2、3或4;R7、R8、R9、R^和R"相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代CL6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代CL6烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含CL6垸基-環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的至少單取代C^烷基-芳基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代CL6烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)；且具有條件-(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2V不表示線性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基團(tuán)或線性國(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基團(tuán)；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或其對應(yīng)的溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，適用下列規(guī)則根據(jù)本規(guī)則，如果n是1且p是0，且X為CH-R^基團(tuán)，其中1112為OH，R"和RS與橋連氮原子一起形成形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可縮合至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系。在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則-根據(jù)本規(guī)則，如果n是l且p是O，且X為CH-Ri2基團(tuán)，R^為OH，R3為氫。在另一實(shí)施例中，適用下列規(guī)則根據(jù)本規(guī)則，不包括下列化合物-3-(3，-t-丁氨基-2，-羥基-丙氧基)-l-苯甲基-吡唑；3-(3'-異丙氨基-2'-羥基-丙氧基)-吡唑；3-(3，-異丙氨基-2'-羥基-丙氧基)-1-異丙基-吡唑；3-(3'-異丙氨基-2'-羥基-丙氧基)-1-(4-異丙基-苯甲基)-吡唑；3-(3，-異丙氨基-2，-羥基-丙氧基)-1-苯甲基-吡唑；3-(3，-異丙氨基-2，-羥基-丙氧基)-1-環(huán)己基-吡唑；3-(3'-異丙氨基-2'-羥基-丙氧基)-l-糠基-吡唑。作為通式(I)的化合物的藥物前體(prodrug)的任何化合物均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。術(shù)語"藥物前體"是取其廣義，包括本發(fā)明的這些化合物的在體轉(zhuǎn)換的衍生物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些衍生反應(yīng)是易于發(fā)生的，并且根據(jù)分子中的功能性基團(tuán)，這些衍生物可包括但不限于本發(fā)明的化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，生成給定活性化合物的藥物前體的方法是眾所周知的，并且可在文獻(xiàn)中找至U(如Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis,April2002)。本發(fā)明的術(shù)語"縮合"是指一個(gè)環(huán)或環(huán)體系與另一環(huán)或環(huán)體系相接，在此術(shù)語"雜環(huán)狀(annulated)"或是"駢環(huán)狀(annelated)"也由本領(lǐng)域技術(shù)人員用來說明這種連接狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"環(huán)體系"是指包括飽和的、不飽和的或芳香族碳環(huán)體系的環(huán)體系，其中包含至少一個(gè)雜環(huán)原子作為環(huán)分子，并且該環(huán)體系至少是單取代的。所述環(huán)體系可與其它碳環(huán)體系(如芳基基團(tuán)、萘基基團(tuán)、芳雜環(huán)基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)等)縮合。如本發(fā)明所述的環(huán)垸基分子，可理解為指飽和的和非飽和的(非芳香族)環(huán)烴，這些分子可以是未經(jīng)取代的、單-或多取代的。在這些分子中，例如，<:3.4-環(huán)垸基表示cv或Q-環(huán)垸基，Cw-環(huán)烷基表示c3-、Cr或<:5-環(huán)垸基等。對于環(huán)垸基，該術(shù)語可包括飽和環(huán)烷基，其中至少一個(gè)碳原子可由雜環(huán)原子取代，優(yōu)選S、N、P或O。然而，在環(huán)中不包括雜環(huán)原子的單或多不飽和(優(yōu)選單不飽和)環(huán)烷基也落入術(shù)語環(huán)烷基的范圍，只要該環(huán)垸基并非芳香族體系即可。環(huán)烷基分子的實(shí)施例優(yōu)選但不限于環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、乙?；?、叔-丁基、金剛基(adamantyl)、吡咯啉、吡咯烷、吡咯啉酮(pyrrolidineone)、卩比唑啉、吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、氮丙啶(aziridine)、乙酸乙酯、四氫吡咯、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷(oxetane)、二氧雜環(huán)丁垸、四氫呋喃、二惡垸、二惡茂烷、氧硫雜環(huán)、唑烷、硫氯丙垸、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、噻吩、硫代環(huán)乙烷(thiane)、噻唑烷(thiazolidine)、哌啶、哌嗪或嗎啉。本發(fā)明中定義的環(huán)烷基分子可由F、Cl、Br、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基氨基甲酰、含硝基、-S02NH2、CL6烷基或C"烷氧基來進(jìn)行單取代或多取代。本發(fā)明中的脂肪族分子/基團(tuán)可為單取代或多取代的，并可以是有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的。本發(fā)明中的不飽和脂肪族基團(tuán)可包括烷基、代烯烴基和鏈烴分子。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選脂肪族分子包括但不限于甲基、乙基、含乙烯基基團(tuán)(乙烯基)、乙炔基、丙基、n-丙基、異丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙烷基、丁基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁烯基(butinyl)、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基戊基、戊基、n-戊基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基和n-癸基。本發(fā)明優(yōu)選的脂肪酸分子取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、CL6垸基和/或CL6烷氧基。術(shù)語(CH2)3_6可理解為指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2^n-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;(CH^w可理解為指-CHr、-CH2-CH2-、-CHrCH2-CH24tl-CH2-CH2-CH2-CH2;((:112)4_5可理解為指畫CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。本發(fā)明中的芳基分子可理解為具有至少一個(gè)芳香環(huán)的環(huán)體系，并且在任一環(huán)中并沒有雜環(huán)分子。該芳基分子可以是由F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、d—6烷基或CL6垸氧基單取代或多取代的。這些芳基分子的優(yōu)選實(shí)施例包括但不限于苯基、萘基、熒烷噻吩甲基(fluoranthenyl)、銜基(fluorenyl)、萘滿基或茚滿基或吖啶基分子，這些分子可以是單取代或是多取代的。芳雜環(huán)分子可理解為指至少具有一個(gè)芳香環(huán)的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可包含一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)組的雜環(huán)分子氮、氧和/或硫，并可是未經(jīng)取代的或被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、C"6烷基或CL6烷氧基單取代或多取代的。這些芳雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)施例可包括但不限于呋喃、苯并呋喻、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、喹啉、異喹啉、二氮雜萘(phthalazine)、苯并-l,2,5-噻重氮、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二惡茂烷、苯并二惡烷、苯并咪唑(benzimidzole)、咔唑、喹唑啉。術(shù)語"雜環(huán)"是指穩(wěn)定的3-到15個(gè)原子的、飽和的、不飽和的和/或芳香族環(huán)基，其包括至少3個(gè)碳原子，這三個(gè)碳原子可由至少一個(gè)雜環(huán)原子取代，該雜環(huán)原子優(yōu)選氮、氧和硫。雜環(huán)基可以是單環(huán)或是多環(huán)體系，包括稠環(huán)體系(fbsedringsystem)。這樣的雜環(huán)可包括但不限于吖庚因類(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。所述雜環(huán)基團(tuán)可以是完全飽和或部分飽和的，或是芳香族基團(tuán)，并且除特別聲明外，可被一個(gè)或多個(gè)選自下列組的取代基所至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、CL6垸基或CL6烷氧基。烷基-環(huán)烷基、垸基-芳基和烷基-芳雜基基團(tuán)可理解為在烷基和/或環(huán)烷基、芳基或芳雜基基團(tuán)上被取代。例如，垸基-芳基取代基可理解為烷基取代、芳基取代或是兩者的取代。優(yōu)選地，這些基團(tuán)可以被F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、d.6垸基或d.6垸氧基單取代或多取代。術(shù)語"鹽"可理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其可以是離子形式或是帶電荷的、或是與抗衡離子(陽離子或陰離子)耦合或是在溶液中。由此還可以理解，該活性化合物可與其它分子和離子絡(luò)合，特別是通過離子間相互作用絡(luò)合。術(shù)語"生理可接受鹽"是指若恰當(dāng)?shù)赜糜谥委熖貏e是用于人類和/或哺乳動物的治療時(shí)其含量是可生理耐受的(多次試驗(yàn)證明是無毒的-特別是抗衡離子不會引起毒性)的任何鹽。這些生理可接受鹽可以由陽離子或堿構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是(去質(zhì)子化)酸，作為具有至少一個(gè)(優(yōu)選無機(jī)的)陽離子的陰離子，其中該陽離子是可生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動物上使用時(shí))。特別優(yōu)選堿金屬和稀土金屬的鹽，也包括NH4，但是特別優(yōu)選一鈉鹽或二鈉鹽、一鉀鹽或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。這些生理可接受鹽還可以由陰離子或酸構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是質(zhì)子化的，例如在氮?dú)庵?，作為具有至少一個(gè)陰離子的陽離子，其中該陰離子是生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動物上使用時(shí))。這樣可以理解，在本發(fā)明的行文中，生理可接受鹽是指生物可接取酸形成的鹽，也就是說特定活性化合物和無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，這些有機(jī)酸或鹽是生物耐受的-特別是在人和/或哺乳動物上使用時(shí)。特定酸的生物耐受鹽的示例可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲垸磺酸、甲酸、乙酸.草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或擰檬酸。本發(fā)明的術(shù)語"溶劑化物"可理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其中該化合物可通過非共價(jià)鍵與另一分子(更可能是極性溶劑)相連，特別是水合物和醇化物，舉例來說，甲醇化物。本發(fā)明的化合物可以是以晶體形式作為游離化合物或是作為溶劑化物，這兩種形式都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。在本領(lǐng)域中，溶劑化方法是眾所周知的。合適的溶劑化物是生理可接受的溶劑化物。在一個(gè)特定的實(shí)施例中，該溶劑化物是水合物。通式(I)的化合物或它的鹽或溶劑化物優(yōu)選是生理可接受或完全的純凈的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受級別的純度，并不包括藥物添加劑，如稀釋劑和載體，并且不包括在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平被認(rèn)為具有毒性的材料。藥物的純度級優(yōu)選高于50%，更佳地高于70%,最佳地高于90%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)的化合物或他的鹽、溶劑化物或藥物前體的純度高于95%。除特別聲明外，本發(fā)明的化合物也包括那些區(qū)別僅在于出現(xiàn)了一個(gè)或多個(gè)同位素濃縮原子(isotopicallyenrichedatom)的化合物。例如，除了氫原子被気或氚取代，或是碳原子被"C-或"C-濃縮碳原子或是"N-濃縮氮原子取代外，其他結(jié)構(gòu)跟本發(fā)明相同的化合物也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。術(shù)語"工具藥(pharmacologicaltool)"是指本發(fā)明的化合物的特性，通過該特性這些化合物是西格瑪受體的選擇性配合物，這表明本發(fā)明中的通式(I)的化合物可用作測試其它作為西格瑪配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的測試型，并可用作與西格瑪受體相關(guān)的生理活動的建模。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是上述通式(I)的化合物，其中R1表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的C2-6垸基基團(tuán)，該基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFs;無支鏈或有支鏈的烷氧基基團(tuán)，該烷氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)垸基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)垸基基團(tuán)中，環(huán)浣基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SCb或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該烷基芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的d-6烷基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該烷氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該垸基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R3表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的Cl6院基，該烷基至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷氧基基團(tuán)，該烷氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該垸基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;W和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的無支鏈或有支鏈的Cw烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)垸基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFv無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該垸基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF"或與橋連氮原子一起形成至少單取代的至少一個(gè)雜環(huán)原子作為包含環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)分子；采用一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或其溶劑化物。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(0的化合物，其中R"和RS相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的垸氧基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SCb或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2或CN;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的至少一個(gè)雜環(huán)原子作為包含環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)分子；采用一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或其溶劑化物。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中-W和R5與橋連氮原子一起形成至少單取代的5-或6-元環(huán)，所述環(huán)選自吡咯烷、嗎啉、哌啶或哌嗪，優(yōu)選嗎啉、吡咯烷或哌啶。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中m選自1、2.3或4，優(yōu)選1或2。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中n選自0或l，優(yōu)選l。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中p選自0或l，優(yōu)選l。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中S選自1、2、3或4，優(yōu)選1或2。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中X表示氧原子；CH-RU基團(tuán)，其中R^為-CH3、SH、OH、NH2、CF3基團(tuán)；Cl、F、Br、I或CN。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中X表示氧原子或CH-OH基團(tuán)。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中Y表示(SK)2)基團(tuán)。本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中W表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;至少單取代的乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO^CF3;W表示氫原子；有支鏈或無支鏈的d-6烷基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，該垸基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，；有支鏈或無支鏈的垸基-芳雜環(huán)基基團(tuán)，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO^CF3;113表示氫原子；有支鏈或無支鏈的d，6垸基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，該烷基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，；有支鏈或無支鏈的垸基-芳雜環(huán)基基團(tuán)，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO^CF3;1<4和115與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯烷、或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;X表示氧原子或CH-R^基團(tuán)，其中R^為OH;Y表示(S:02)基團(tuán)；m選自1或2;n選自0或1;p選自0或1;s選自1、2、3或4;且n+p=l;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。上述通式(I)的化合物中，最優(yōu)選的化合物選自下列組l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-嗎啉基-2-醇；l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-l-基)丙基-2-醇；1-(l-(3,4—二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(吡咯垸-l-基)丙基-2-醇；工-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基-2-醇；2-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙基2-嗎啉；1-(2-(2-(1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶；4-(2-(2-(1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)嗎啉；或它們的可接受鹽或溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的化合物的制備方法?？刹捎门c專利US4337263或FR2472564中類似的制備過程來制備上述通式(I)的化合物。例如，可通過縮合通式(II)和通式(III)的化合物來制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(II)其中，R1、R2和113如通式(I)中所定義，其中，R4、R5、X、Y、m、n、p和s如通式(I)中所定義。通式(II)和(III)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在疏質(zhì)子溶劑中在60至U12(TC范圍內(nèi)的溫度下執(zhí)行，但并不限于在含無機(jī)堿(如K2C03)的N,N二甲基甲酰氨基(DMF)中進(jìn)行。可選地，上述通式(I)的化合物可通過將上述通式(II)的化合物和通式(IV)的化合物縮合來制備，在通式(II)的化合物中R1、R2和W如通式(I)中所定義，闊在通式(IV)的化合物中，X、Y、m、n、p和s如通式(I)中所定義。通式(II)和(IV)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿(如K2C03)環(huán)境中進(jìn)行。中間體化合物(II)也可根據(jù)參考文獻(xiàn)(L.F.Tietzeetal.，Synthesis,(11),1079-1080,1993;F.EffenbergerandW.Hartmann，Chem.Ber.，102(10),3260-3267，1969;均在此引用入本申請以作參考)中介紹的方法來制備。中間體化合物(II)還可通過常規(guī)的方法來制備，如本發(fā)明申請的合成實(shí)施例中所示的。通式(III)和(IV)的化合物可以購得或者采用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法制備。在方案(I)中示出了上述通式(I)的化合物的合成方法。方案(I)步驟1Aa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>如方案(I)所示，可采用多種合成路徑獲得上述通式(I)的化合物。方案1A、1B和1C中更詳細(xì)地示出了三種可選的合成路徑。這些路徑可理解為用于形成通式(I)的結(jié)構(gòu)，但并不用于限定獲得上述通式(I)的化合物的一般步驟。方案1A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案1C:在上述的步驟中，對敏感基團(tuán)或?qū)Ψ磻?yīng)物的保護(hù)是必要的和/或期望的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，保護(hù)基團(tuán)的引入和移除方法是眾所周知的。如果通式(I)的化合物自身是以立體異構(gòu)體混合物形式獲得的，特別是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，該混合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離，舉例來說，色譜分析法或采用手性試劑分部結(jié)晶法。如果存在手性中心，可以外消旋形式制得該化合物，或采用對應(yīng)精確合成或分離的方法來制備各個(gè)對映異構(gòu)體。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法獲得通式(I)的化合物、對應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或?qū)?yīng)鹽的化合物的溶劑化物，優(yōu)選水合物。如果需要的話，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用常規(guī)方法來完成通式(I)的化合物、對應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或鹽、或溶劑化物或其任何中間體的純化和離析，舉例來說，色譜分析法或重結(jié)晶法?？梢园l(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物以及下列出的其立體異構(gòu)體、對應(yīng)的鹽和對應(yīng)的溶劑化物，對西格瑪受體具有很高的親和性，也就是，它們是西格瑪受休的選擇性配合物，并用作這些受體上的調(diào)節(jié)劑，舉例來說，拮抗劑、反拮抗劑或興奮劑。下列的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、其對應(yīng)的鹽和對應(yīng)的溶劑化物是毒物學(xué)可接受的，并且因此是適合作為藥物制備的藥物活性物質(zhì)的。配藥學(xué)優(yōu)選可接受的形式是結(jié)晶形式，包括藥物學(xué)組分中的這種形式。在鹽和溶劑化物的例子中，附加離子和溶劑基團(tuán)必須是無毒性的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多態(tài)性，本發(fā)明意欲包括所有的形式。本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種上述通式(I)的化合物的藥物，所述化合物可以是以立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，或其藥物前體。本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種上述通式(I)的化合物的藥物，所述化合物可以是以立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物。在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物包括至少一種通式(I)的化合物，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明的又一方面涉及包括根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種制藥學(xué)可接受的賦形劑的至少一種組合的藥物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該藥物是用于預(yù)防和/或治療一種或多種機(jī)能失調(diào)，包括腹瀉、脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個(gè)或多個(gè)選擇下列組的機(jī)能失調(diào)甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、p脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和/或p脂蛋白血癥。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個(gè)或多個(gè)選擇下列組的機(jī)能失調(diào)疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。該藥物還可包括上述通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、生理可接受鹽或生理可接受溶劑化物中的一種或多種的組合。本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的至少一種化合物作為合適的活性物質(zhì)在用于西格馬受體調(diào)節(jié)(優(yōu)選用于精神疾病的預(yù)防和/或治療)的藥物的制備中的應(yīng)用，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，還可以是與一種或多種生理可接受賦形劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以任何適合的方式應(yīng)用到人類和/或動物身上，優(yōu)選人類，包括嬰兒、孩童和成人，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用任何標(biāo)準(zhǔn)方法制備。該藥物的成份可隨著給藥方式而改變。例如，本發(fā)明的藥物可結(jié)合傳統(tǒng)的可注射液體載體(例如水或適量酒精)從親本給藥。該可注射合成物可包括傳統(tǒng)的制藥學(xué)賦形劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。例如，這些藥物可以肌肉注射、腹腔注射或靜脈注射?？刹捎脗鹘y(tǒng)方法，如混合、填充或片劑壓制，來制備固體(優(yōu)選為液體)口服合成物。可采用多個(gè)漏斗重復(fù)混合的方法將活性試劑均勻分配到這些合成物中。這些操作都是現(xiàn)有的。例如，可采用制藥學(xué)實(shí)踐中眾所周知的方法將濕潤或干燥顆粒制備成片劑并可覆蓋上腸膜?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備上述配方，如西班牙和美國藥典和類似參考文獻(xiàn)中所述的方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物可制備成包含一個(gè)或多個(gè)生理兼容載體或賦形劑的口服合成物，可以是固體或是液體的。該合成物可包括傳統(tǒng)的成分，如黏合劑、填充物、潤滑劑和可接受的加濕劑。該合成物可以采用任何方便的形式，如片劑、球形、膠囊、錠劑、水溶液或是油溶液、懸浮液、乳狀液或干粉等任何適合在使用前在水或其他合適的液體媒介中重現(xiàn)以立即或是緩慢釋放的形式。給藥的液體口服形式還可包含某些添加劑，如甜料、調(diào)料、防腐劑和乳化劑。也可配制用于口服非水合液體合成物，其可包含食用油。這樣的液體合成物可便于以單位劑量裝入膠囊中，舉例來說，凝膠膠囊。本發(fā)明的合成物也可局部給藥或是通過栓劑給藥。人類和動物適合的每日劑量取決于其各自的基本因數(shù)和其他因數(shù)，如年紀(jì)、性別、體重或病癥程度等等。人類的每日劑量范圍為1到2000毫克活性成分，優(yōu)選1到1500毫克，更佳為1到1000毫克，分一次或多次服用。本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防和/或治療下述疾病的方法腹瀉，脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、|3脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和卩脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病，該方法包括讓受治療者接受至少一種上述通式(I)的化合物的用藥，以及可選的至少再一種活性物質(zhì)和/或可選的至少一種輔助物質(zhì)的用藥。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例涉及一種用于預(yù)防和/或治療甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、卩月旨蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高月旨蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia)、繼承性高甘油三酯血癥和/或卩脂蛋白血癥的方法。下面的實(shí)施例進(jìn)一步示出了本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的基本精神。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-嗎啉基丙基-2-醇草酸鹽的合成1)方案1A-步驟1:l-(3，4-二氯芬)-3-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-lH-吡唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在6mL的二甲基甲酰胺中邊攪拌邊加熱l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-醇(0.2g，0.87mmol，釆用如實(shí)施例1的方案1-步驟1B中的方法制備的化合物)、2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(0.1g，1.05mmo1)、碳酸鉀(0.36g，2.62mmo1)和碘化鈉(0.13g、0.87mmol)的混合物約4小時(shí)，至UlO(TC。將溶劑蒸發(fā)并在真空中干燥，再采用水和二氯鉀分離殘留物。采用硫酸鈉干燥結(jié)合的有機(jī)相，過濾并在真空中干燥獲得0.24§黑色油狀的1-(3，4-二氯芬)-3-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-111-吡唑，用于下一步的合成中使用，而無需進(jìn)一步的純化。^-NMR(CDC13)Sppm:7.75(d，J=2.4Hz,1H),7.7(d，J=2.6Hz,1H)，7.45(dJ=8.8Hz,1H),7.4(dd，J=2.5和8.8Hz,1H),5.95(d，J=2.6Hz,1H),4.55(dd,J=3.1和11.7Hz，IH)，4.2(dd，J=6.0和11.7Hz,IH),3.4(m,IH),2.9(dd,J=5.0和9.1Hz,IH)，2.75(dd,J=2.7和5.0Hz，IH)。2)方案lA-步驟2:l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-嗎啉基丙基-2-醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將l-(3，4-二氯芬)-3-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-lH-吡唑(0.23g，0.82mmo1)、嗎啉(72mg,0.82mmol)、碳酸鉀(0.34g，2.47mmol)和碘化鈉(123mg、0.82mmol)在6mL的二甲基甲酰胺中回流8小時(shí)，且在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗制的殘留物中添加水和二氯鉀，采用二氯鉀萃取該水合溶液多次，并采用水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在硫酸鈉中干燥結(jié)合的有機(jī)相，過濾并在真空中干燥。采用在柱層析(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1:1到l:0和乙酸乙酯/CH3OH9:l)在硅膠上純化粗制的296mg黑色油狀物，獲得114mg的l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-嗎啉基丙基-2-醇?？刹捎脤?shí)施例1中示出的類似方法制備草酸鹽，以獲得m.p.=158-161°C的白色固體。H-NMR(DMSO-d6)Sppm:8.45(d，J=2.8Hz，1H)，8.0(d，J=1.9Hz，1H)，7.7(m,2H),6.1(d,J=2.8Hz，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m,2H),3.6(bm，4H),2.7(m，6H)。下面實(shí)施例2-4均采用實(shí)施例1使用的相同合成步驟來制備。實(shí)施例2:l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-l-基)丙基-2-醇草酸鹽白色固體，m.p.=116-119°C。^-畫R(CD3DO)5ppm:8,1(d，J=2.6Hz,1H)，7.9(d,J=2.2Hz,1H),7.65(dd，J-2.2和8.9Hz，1H)，7.6(d，J=8.9Hz，1H),6.0(d，J=2.6Hz，1H),4.5(m，1H),4.3(m，2H)，3.4-3.2(m,6H)，1.9(m,4H),1.7(m,2H)。實(shí)施例3:l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-灘咯烷-l-基)丙基-2-醇草酸鹽白色固體，m.p.=123.5-129°C!H-NMR(CD3DO)Sppm:8.1(d，J=2.8Hz，1H),7.9(d，J=2.3Hz，IH),7.65(ddJ=2.3和8.9Hz，IH)，7.55(d,J=8.9Hz,IH)，6.0(d,J=2.8Hz，IH)，4.4-4.2(m,3H),3.4-3.2(m,6H)，2.15(m,4H)。實(shí)施例4:l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(l甲基哌嗪-l-基)丙基-2-醇草酸鹽白色固體，m.p.=189-192°C化NMR(DMSO-d6+TFA)Sppm:8.25(d，J=2.5Hz,IH),7.9(bs，IH),7.6(d,J=8.8Hz，IH)，7.5(d，J=8.8Hz，IH)，5.95(d，J=2.5Hz，IH),4.3(m,2H),3.5-3.3(m+H20，10H),2.8(s,3H)。實(shí)施例5:2-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙基2-嗎啉乙烷硫酸鹽的合成!)方案1B-步驟1:2-(l-(3,4-二氯芬HH-吡唑-3-基氧基)乙醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-醇(238mg，1.04mmol，采用如實(shí)施例1的方案1-步驟1B中的方法制備的化合物)、2-溴乙醇(273mg,2.08mmol)、碳酸鉀(0.43g:3.12mmol)和碘化鈉(0.16g、1.04mmol)的混合物，在5mL的二甲基甲酰胺中在干氮保護(hù)氣氛下邊加熱邊攪拌一整夜到6(TC。將溶劑蒸發(fā)并在真空中干燥，再采用水和二氯鉀分離殘留物。采用水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并采用硫酸鈉干燥，再過濾并在真空中干燥。使用石油醚在45。C下攪拌殘留物，并三次取澄清液并干燥殘留物，以獲得258mg的2-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙醇，用于下一步中的合成，而無需進(jìn)一步的純化。'H-NMR(CDC13)Sppm:7.7(d，J=2.3Hz，1H)，7.65(d,J=2.7Hz，1H)，7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.4(dd,J=2.3和8.7Hz，1H),5.95(d，J=2.7Hz,1H),4.4(m,2H)，4.0(m，2H)。2)方案lB-步驟2:2-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙烷基2-嗎啉乙烷磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>9ml二氯甲垸內(nèi)的2-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙醇(154mg,0.53mmol)和三乙氨基(tryethylamine)(0.22ml，1.58mmol)的溶液中加入氯化2-嗎啉乙烷磺酸溶液(采用0.69mmol的2-嗎啉乙垸磺酸和1.14ml的二氯草酰在(TC溶解到二氯甲烷中制得)，并將最后的混合物在室溫下攪拌一整夜。加入水，并采用更多的二氯甲烷分離出有機(jī)相并提取出水合相。采用NaHCCb和水的飽和水溶液洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在采用硫酸鈉干燥后，再過濾并蒸發(fā)干燥以獲得222mg粗制化合物。經(jīng)過層析柱純化(硅膠，洗脫液石油醚/醋酸8:2)以后，可獲得94mg固體2-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙烷基2-嗎啉乙烷磺酸鹽，在丙酮-石油醚中結(jié)晶后，m.p.=120-122°C。iH-NMR(DMSO-d6)5ppm:8.45(d，J=2.6Hz，1H),8.0(d,J=2.2Hz,1H),7.7(m，2H)，6.1(d，J=2.6Hz，1H)，4.55(t，j=3.2Hz,2H),4.45(t，j=3.5Hz，2H),3.6-3.5(m,6H),2.65(t，j=7.6Hz,2H),2.35(t，j=4.4Hz，4H)。實(shí)施例6:l-(2-(2-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶的合成1)方案1C-步驟1:3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在12mL的二甲基甲酰胺中，l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-醇(229mg，1mmol，采用如實(shí)施例1的方案l-步驟IB中的方法制備的化合物)、1-溴基2-(2-溴乙醚)乙烷(515mg，2mmo1)、碳酸鉀(0.42g，3mmol)和碘化鈉(0.15g，1mmol)的混合物在干氮保護(hù)氣氛下在室溫?cái)嚢枰徽埂＿^濾掉無機(jī)固體，并將溶劑在真空干燥蒸發(fā)，再采用水和乙醚分離殘留物。用水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，接著采用硫酸鈉干燥，再過濾并在真空中干燥。在45'C中攪拌殘留物與石油醚，并三次取澄清液并干燥殘留物，獲得466mg的3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-P比唑，用于下一步中的合成而無需進(jìn)一步的純化。^-NMR(CDC13)Sppm:7.75(d,J=2.2Hz，1H)，7.7(d，J=2.7Hz，1H),7.45(m，2H)，5.95(d,J=2.7Hz，1H),4.4(d，J=4.4Hz,2H),4.0-3.8(m，4H),3.5(t,J=6.4Hz,2H)。2)方案lC-步驟2:l-(2-(2-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在5ml的二甲基甲酰胺中，3-(2-(2-溴乙醚)乙氧基)-1-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑(0,17g,0.45mmol)、哌啶(62mg,0.72mmol)、碳酸鉀(0.25g，1.8mmol)和碘化鈉(67mg、0.45mmol)的混合物在干氮保護(hù)氣氛下在IO(TC攪拌一整夜。在真空中蒸發(fā)溶劑并加入水和乙醚。采用有機(jī)溶劑萃取幾次水合相，并采用水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥后，再過濾并在真空中干燥。獲得的138mg粗制黑色油狀物通過柱層析在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/石油醚2:8到10:0，乙酸乙酯/CH30H9:l)以后，可獲得118mg油狀物1-(2-(2-(1-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶iH-NMR(DMSO-d6)Sppm:8.4(d，J=2.6Hz,1H),8.0(d,J=2.2Hz，1H)，7.7(m，2H),6.1(d,J=2.6Hz，1H),4.3(t，j=4.6Hz，2H),3.7(t，j=4.6Hz，2H),3鄰,j=6.0Hz，2H)，2.4(t，j=6.0Hz，2H)，2.3(m，4H),1.45(m,4H)，1.3(m，2H)。采用實(shí)施例1中示出的類似方法可制備出草酸鹽，獲得白色固體，m.p.=126-128°C。以下實(shí)施例7采用實(shí)施例6使用的相同合成步驟制備。實(shí)施例7:4-(2-(2-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)嗎啉草酸鹽的合成白色固體，m.p.=154-156'C。!H-腿R(DMSO誦d6)Sppm:8.45(d，J=2.6Hz，1H)，8.0(d，J=2.0Hz，1H)，7.7(m,2H)，6.1(d,J=2.6Hz，1H),4.3(t,j=4.6Hz,2H)，3.8-3.6(m部分位于水溶液之下，8H),2.95(m,2H)，2.85(m，4H)。對本發(fā)明的某些代表性化合物的作為西格瑪(西格瑪-l和西格瑪-2)抑制劑的活性進(jìn)行了測試。需要遵守下列實(shí)驗(yàn)方案。對cj-1受體實(shí)施如DeHaven-Hudkinsetal.,1992中所描述并稍作修改的腦膜制備和結(jié)合實(shí)驗(yàn)。簡而言之，采用動力學(xué)均化器PT3000在15000r.p.m的轉(zhuǎn)速下將豚鼠腦在lOvols.(w/v)Tris-HCl、50mM0.32M蔗糖(pH7.4)內(nèi)勻質(zhì)30s。將獲得的勻漿在4'C下以1000g離心分離10min，收集懸浮液，并再次在4'C下以48000g離心分離15min。在37°C，將微球重懸浮在10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)孵化30min，并在4'C下以48000g離心分離20min。接著，將微球重懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)，并冰凍保存到使用時(shí)。生物活性西格瑪-1每個(gè)測試管含10ML的[3司(+)-戊唑辛(最后濃度為0.5nM)、900的組織懸浮液，其最終測量體積為1mL，且最終組織濃度約為30mg組織凈重/mL。可通過加入最終濃度為1,的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器[先在0.5%的聚乙烯亞胺基溶液中浸漬至少1小時(shí)]上的快速過濾而終止反應(yīng)之前，所有的試管都在37'C下孵化150min。接著使用4mL的冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌4次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用WallacWinspectra11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。西格瑪-2對ci-2受體實(shí)施如Radescaetat.，1991所介紹并稍作修改的結(jié)合研究。簡而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次擊打)將來自西格瑪受體1敲除小鼠的腦在含10mL/g組織凈重的冰凍的10mMTris-HCl(pH7.4，包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖緩沖液)中勻質(zhì)。將獲得的勻漿在4'C下以1000g離心分離10min，收集懸浮液。通過在2mL/g冰凍Tris-蔗糖緩沖液中渦流混合，使微球重懸浮，并再次以1000g離心分離10min。將結(jié)合的1000g上清液在4"C下以31000g離心分離15min。在3mL/g10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中渦流混合使微球重懸浮，并將懸浮液在25"C保存15min。接著，在31000g下離心分離15min，采用溫和的波特爾-埃爾維耶姆勻化法(PotterElvehjemhomogenization)使得微球以1.53mL/g的體積重懸浮在10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中。每個(gè)測試管含10^iL的^H]-DTG(最后濃度為3nM)、400的組織懸浮液(5.3mL/g，在10mMpH8.0的Tris-HCl內(nèi))，其最終測量體積為0.5mL。可通過加入最終濃度為lpL的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器(先在0.5%的聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少l小時(shí))上快速過濾終止反應(yīng)之前，所有的試管都在25"C孵化120min。接著使用WallacWinspectm11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。參考文獻(xiàn)1.DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner，andF.Y.Ford-Rice,1992,"Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocinetoarecognitionsitesinguineapigbrain"，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.2.Radesca，L.，W.D.Bowen,andL.DiPaolo,B.R.deCosta，1991,SynthesisandReceptorBindingofEnantiomericN-Substitutedcis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexylaminesasHigh-AffinityoRec印torLigands，J.Med.Chem.34，3065-3074.3.Langa,F.,CodonyX.，TovarV.，LavadoA.,Gim6nezE.,CozarP.，CanteroM.,DordalA"HernSndezE"P丟rezR"MonroyX"ZamanilloD.,GuitartX"MontoliuLI"2003，GenerationandphenotypicanalysisofsigmareceptortypeI(Sigma1)knockoutmice,EuropeanJournalofNeuroscience，Vol.18，2188-2196.4.Lowry,O.H.，N.J.Rosebrough,A丄.Farr，andR丄Randall,1951，ProteinmeasurementwiththeFolinphenolreagent,J.Biol.Chem,193，265.表格(I)中示出了一些結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>權(quán)利要求1、具有通式(I)的化合物，其中R1表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的C1-6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；R2和R3相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；R4和R5相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個(gè)單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；或與橋連氮原子一起形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示氧原子；CH-R12基團(tuán)，其中R12為-CH3、SH、OH、NH2、CF3基團(tuán)；Cl、F、Br、I或CN；Y表示(S＝O2)基團(tuán)；m選自1、2、3或4；n選自0或1；p選自0或1；s選自1、2、3或4；且n+p＝1；R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代C1-6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代C1-6烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代的、至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含C1-6烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的至少單取代C1-6烷基-芳基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代C1-6烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)；且具有條件-(CH2)m-(X)n-(Y)p-(CH2)s-不表示線性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基團(tuán)或線性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基團(tuán)；根據(jù)規(guī)則，如果n是1且p是0，且X為CH-R12基團(tuán)，其中R12為OH，則R4和R5與橋連氮原子一起形成形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可縮合至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系；采用立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其對應(yīng)的溶劑化物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，Ri表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的CL6烷基基團(tuán)，該基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該烷氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該垸基芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述化合物，其特征在于，W表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的d.6烷基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFv飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或C&;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，113表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的d-6垸基，該烷基至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、麗2、SH、OH、S。2或CF3。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，W和R5相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的無支鏈或有支鏈的Cw浣基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)垸基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個(gè)作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、麗2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的至少一個(gè)雜環(huán)原子作為包含環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)分子。6、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，W表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;至少單取代的乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;W表示氫原子；有支鏈或無支鏈的Cw烷基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，該浣基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，；有支鏈或無支鏈的垸基-芳雜環(huán)基基團(tuán)，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO^CF3;W表示氫原子；有支鏈或無支鏈的Cw垸基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，該垸基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，；有支鏈或無支鏈的烷基-芳雜環(huán)基基團(tuán)，被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO^CF3;R"和RS與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯烷、或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;X表示氧原子或CH-R^基團(tuán)，其中R^為OH;Y表示(SK)2)基團(tuán)；m選自1或2;n選自0或1;p選自0或1;S選自1或2;且n+p=l;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。7、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，m選自1、2、3或4，優(yōu)選1或268、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，n選自0或l，優(yōu)選l。9、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，p選自0或l,優(yōu)選0。10、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，-(CH2)m-(X)n-(Y)m-(Y)p-(CH2)s-不表示線性-(CH2)-(CH2)-(CH2)-基團(tuán)或線性-(CH2HCH2)-(CH2HCH2)4團(tuán)。11、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，s選自1、2、3或4，優(yōu)選l或2。12、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，W和RS與橋連氮原子一起形成至少單取代的5-或6-元環(huán)，所述環(huán)選自吡咯烷、嗎啉、哌啶或哌嗪，優(yōu)選嗎啉、吡咯烷或哌啶。13、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，n選自1,且X表示氧原子；CH-R"基團(tuán)，其中R^為-CH3、SH、OH、NH2、CF3基團(tuán)；Cl、F、Br、I或CN。14、根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，n選自1，且X表示氧原子或CH-OH基團(tuán)。15、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，所述化合物選自下列組l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-嗎啉基-2-醇；l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(哌啶-l-基)丙基-2-醇；l-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(吡咯垸-l-基)丙基-2-醇；1-(l-(3A二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基-2誦醇；2-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氧基)乙基2-嗎啉；1-(2-(2-(1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)哌啶；4-(2-(2-(1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氧基)乙氧基)乙基)嗎啉；或它們的可接受鹽或溶劑化物。16、一種通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，通過將通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反應(yīng)來制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>通式(II)中，R1、R2和RS如權(quán)利要求1中所定義,CIm，X(Ml》通式(III)中，R4、R5、X、Y、m、n、p和s如權(quán)利要求1中所定義。17、一種通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，通過將通式(II)的化合物和通式(IV)的化合物反應(yīng)來制備，(II)通式(II)中，R1、R2和W如權(quán)利要求1中所定義,(IV)通式(IV)中，X、Y、m、n、p和s如權(quán)利要求1中所定義；接著與通式(V)的胺反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通式(V)中，R4和RS如權(quán)利要求1中所定義。18、一種藥物，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-15中一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物，所述化合物采用一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物。19、根據(jù)權(quán)利要求1-15中一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物在藥物制備中的應(yīng)用。20、根據(jù)權(quán)利要求1-15中一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物在制備用于治療或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或病理狀況的藥物中的應(yīng)用。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括腹灣，脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血、P脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和p脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。22、根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。23、根據(jù)權(quán)利要求20和21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自下列疾病組甘油三酯水平過高、脂血、P脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和/或卩脂蛋白血癥。24、根據(jù)權(quán)利要求1-15中一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物作為工具藥或作為抗焦慮藥或免疫抑制藥的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，該化合物的制備方法，包括這些化合物藥物，以及該化合物在用于人和動物治療的藥物的制備中的應(yīng)用。文檔編號A61P25/18GK101395152SQ200780007178公開日2009年3月25日申請日期2007年3月2日優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日發(fā)明者喬爾戈·霍倫茲,羅莎·丘貝雷斯-阿爾蒂森特申請人:伊斯特芬博士實(shí)驗(yàn)室有限公司