專利名稱：：多潘立酮口腔分散片的制作方法多潘立酮口腔分散片駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種含低齊糧、有治療活性物質(zhì)的新型固體組合物，以口腔分散片形式存在，由于其具剤氐脆性和適當(dāng)?shù)挠捕?，可在口腔?崩解，并且可在良好的工業(yè)劍牛下制造。在本專利申請的范圍內(nèi)，"低劑量、有治療活性物質(zhì)"指存在于片劑中的活性物質(zhì)，其重量與片劑總重量相比，最多為15%，0.5%至12%。在本發(fā)明特別指出的活性成分中，多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因5凝t]鹽酸洛哌丁胺可作為說明的例子。但是，本發(fā)明并不限制于這對寺定的活性成分，而能擴展到所有通制氐劑量施用、有治療活性的成分。特別地，多潘立酮通常用于減輕惡心和嘔吐的癥狀，這些病人明顯由于胃反流、尤其對吞咽傳統(tǒng)固體片劑感到困難，并且，這些固體片劑還須和一定量的水一起服用。對于優(yōu)先選擇服用多潘立酮口服混懸液的嬰兒和老A^說，這個問題尤其突出。然而，這種特殊的施用模式引起了其他的問題，特別是涉及需要使用刻度注射器的劑量，這種注射器的^頓通常很困難，尤其是施用低劑量的多潘立酮，例如10mg單位劑量。眾所周知，口腔分散組合物在口腔中或多或少能ffiil崩解，但由于高脆性和低硬度經(jīng)常弓i起顯著問題。這些片劑需要使用能在r:存中有效保護片劑的鋁泡包裝，但從泡包裝中移出片劑時必然導(dǎo)致片齊臓裂。此外，在制備這些片劑的過程也出現(xiàn)了其他困難，尤其是與粉狀混合物的流動性有關(guān)的問題，這些混合物可形成或多或少的球形顆粒。的確，后者能在形狀和重量上表現(xiàn)出很多的變化，尤其是粉狀材料不同混合階段的凝聚JJ^。在考慮和變化本發(fā)明片齊糊備過程中的許多參數(shù)后，例如賦形齊啲性質(zhì)、相容性以及特定生產(chǎn)條件，本申請開發(fā)了一種組合物，該組合物具有全部探求的特性，此外，該組合物容易在工業(yè)上制備。最后，額外的優(yōu)勢在于本發(fā)明使制備無涂層活性物質(zhì)成為可能。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，該口腔分散片齊啦以下重量比組成最多15%的低齊糧、有治療活性的物質(zhì)；55%至70%的粒徑在30,至300拜的甘露醇；至少2%的麥芽|||胡精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。根據(jù)本發(fā)明的另一^^寺性，該口腔分散片齊啦以下重量比組成0.5%至12%的低劑量、有治療活性的物質(zhì)；55%至70%的粒徑在30pm至300,的甘露醇；至少2%的麥芽糖糊精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5°/。的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。根據(jù)本發(fā)明的另一1it性，該口腔分散片齊啦以下重量比組成0.5%至12%制氐齊糧、有治療活性的物質(zhì)，該物質(zhì)選自多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因堿以及鹽酸洛哌丁胺(loperamidehydrochloride);55%至70%的粒徑在30,至300|am的甘露醇；至少2%的麥芽辦胡精；3.5%至8%的交^^甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個待性，該口腔分散片劑按以下重量比組成-0.5%至12%的多潘立酮；55%至70%的粒徑在30(jrn至300pm的甘露醇；至少2%的麥芽糖糊精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂勝美；以及1%至5%的香料和甜味劑。在大量先前用于此類口腔分散片的粘合劑中，其總單位m在50mg至600mg之間變化，本申i髓擇4頓了占片劑重量比1%的麥芽糖糊精，賊壓片過程中出現(xiàn)了裂片問題，當(dāng)麥芽糖糊精與口腔分散片總重量的比例謝t^于或等于約2%時，裂片問題消失。在優(yōu)選方式中，所用的麥芽糖糊精的最大葡萄糖當(dāng)量值(dextroseequivalent,DE)為15。在生產(chǎn)中，平均粒徑約為100,的麥芽糖糊精。在先前可能的用于制備這種片劑的粘合劑中，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30，阿拉伯膠和蔗糖都被弓間過。扯述艦的粘合劑中，除了蔗糖以外沒有一種粘合齊啲崩解時間小于30秒，然而，由于蔗糖易引發(fā)齲齒、對環(huán)境濕度非常敏感，這種粘合劑必須被排除在外。在該配方的研制過程中，選擇一種崩解劑也是必須的。在先前可能使用的崩解劑中，就淀粉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素銬都被弓l用過。然而，使用SH種崩解劑都不可能獲得適合的崩解時間；另外，玉米淀粉導(dǎo)致制得的片劑明顯分裂或高脆性。被證實產(chǎn)生良好效果的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。采用重量比3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉確實產(chǎn)生了令人滿意的崩解時間。因此，{頓重量比7%的交聯(lián)羧甲基纖維素，口腔中的片齊贓大約20秒后崩解。如果本發(fā)明的口腔分散片通過內(nèi)夕卜相混合后壓片制得，其內(nèi)相必然由低齊糧、有治療活性的物質(zhì)、甘露醇和麥芽糖糊精組成，外相含有片劑所需的其它賦形劑。將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉部分地分散在內(nèi)相中，以及在外相中結(jié)合剩余物被證明是理想的。在生產(chǎn)中，將大約一半重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在片劑的內(nèi)相分散，大約、另一半在片齊啲外相分散可獲得最佳崩解時間。通過這種方式在內(nèi)夕卜相中分散交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可獲得約20秒的崩解時間，然而在兩相中以25/75或75/25的重量分散時，崩解時間至少兩倍高。所用稀釋劑的具體選擇對于獲取良好的硬度和分散特性也是必要的。先前可能使用的、經(jīng)過檢驗的稀釋劑包括乳糖、山梨糖醇以及微晶纖維素。在標準的結(jié)合比例中，除了纖維素以夕卜的所有戰(zhàn)提及的稀釋劑的崩解時間均太長，而纖維素的缺點是口感不好。另外，如果微晶纖維素用量比例太高，在常規(guī)壓片機器中會出現(xiàn)產(chǎn)量問題。這就是為何只有甘露醇被認為適于用作稀釋劑。甘露Sffl使用時，平均粒徑大約為160pm，其比例約為片劑重量比55%至70%，片齊鵬出現(xiàn)良好的機械性能。當(dāng)然，在戶服比例j頓戶脫甘露醇，避免了裂片和高脆性的問題。在外相4頓的賦形劑中，最重要的是微晶纖維素鈉，其有利的重量比必須為10%至20%。事實上，大于約20%的用量會影響壓片混合物的流變性能。另一方面，用量低時，尤其是用量低于10%時，會導(dǎo)致成品片劑出5鵬片的問題。根據(jù)本發(fā)明的特別im實施例，口腔分散片齊抱含以下百分比的配方_多潘立酮6%一甘露醇6065%一麥芽糖糊精5%_交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5%—微晶纖維素15%—乙酰氨基磺酸鉀1%_香料1%_甘草酸銨1%_硬脂酸鎂1%本發(fā)明還涉及上面所述口腔分散片的制備方法。該方^#征在于包括以下連續(xù)步驟a)將低劑量、有治療活性的物質(zhì)、甘露醇、麥芽糖糊精以及部分，大約一半的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉干、法混合；b)將水加入所獲得的混合物中并混合；c)用振動碎粒機粉碎步驟b)所獲得的濕混合物；d)用流化J^^B喿步5聚c)所獲得的顆粒；e)用振動碎粒^(寸顆粒以及部分外相進行大小分級；0將部分或勉啲夕卜相賦形劑在千燥和/或分級階段加入；g)最后將組成該配方的所有原料混合，以及h)將臓成分進行壓片。特別地，一半交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到內(nèi)相中，另一半加入到外相中。根據(jù)該方法的一^tt征，歩驟a)的干法混合是在桶式或槳式混合器中進行。根據(jù)該方法的另一"t^寺征，步驟b)包括加入純凈水，隨后進行混合。根據(jù)該方法的另一^tr征，步驟c)用配有8mm篩網(wǎng)的振動碎粒ma行粉碎。根據(jù)該方法的另一^#征，夕卜相的另一部分是在步驟d)的最后階段和步驟e)采用振動碎粒機分級之前加入。根據(jù)該方法的另一^#征，部分外相在步驟e)采用振動碎粒機分級后加入。最后，在最后混合步驟生成潤滑的顆粒后，殘余7jC分將會l^測并維持在少于或等于3%。具體實駄式本發(fā)明將在下文X寸該多f番立酮口腔分散片的制備過fMS行更為詳盡的描述。如實施例所示，該方^^含若干步驟。實施例l(多潘立酮片劑)步驟l:在行星式麟式混合器中，SA以下化合物_甘露醇60一多潘立酮一交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(總量的50%)混合步驟2:在一個足夠容量的容器中，加入一純凈水在移動的混合物中緩慢倒入純凈水?；旌现钡将@得適合的顆粒。步驟3:用配有8mm篩網(wǎng)的振動碎粒機粉碎步驟2所獲得的濕物質(zhì)。在配衡流化床罐中收集粉碎顆粒。步驟4:在流化床中千嫩M^粒，直至喊留7夂分小于或等于2%。步驟5:采用配有l(wèi)mm篩網(wǎng)的振動碎粒mX寸下列物質(zhì)進行大小分級—千鵬立—薄荷香料一乙酰氨基磺酸鉀—甘草酸銨—植物硬脂酸鎂回收容器中的所有物料，然后混合—交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(總量的50%)一微晶纖維素步驟6:采用反向混合器^t步驟5的最終混^4勿進行混合。歩驟7:在沖模旋轉(zhuǎn)壓片機中細萄滑顆茅MS行壓片。觀糧下列技術(shù)特征—平均重量和重翻勻度一片劑厚度_脆性<0.2%一在37'C水中的崩解時間小于l^H中—抗壓鵬平均20—30N_單位重量170mg本發(fā)明的戶;M片劑一至i(M現(xiàn)—脆性小于0.2%，_在37。C水中的崩解時間小于1^H中，一20至30牛頓的抗壓強度。通過實施上文所述的多潘立酮口腔分散片的生產(chǎn)過程，也制備出了具有令人滿意的硬度性能的片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1、一種口腔分散片按以下重量比組成最多15％的低劑量，有治療活性的物質(zhì)；55％至70％的粒徑在30μm至300μm的甘露醇；至少2％的麥芽糖糊精；3.5％至8％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10％至20％的微晶纖維素；0.5％至1.5％的硬脂酸鎂；以及1％至5％的香料和甜味劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1戶腿的口腔分散片，其中戶腿片齊啦以下重量比組成0.5%至12%的低劑量，有治療活性的物質(zhì)；55°/。至70%的粒徑在30pm至300拜的甘露醇；至少2%的麥^|唐糊精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項所述的口腔分散片，其中戶服片劑按以下重量比組成.-0.5%至12%的低劑量，有治療活性的物質(zhì)，戶脫活性物質(zhì)選自多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因堿以及鹽酸洛哌丁胺；55%至70%的粒徑在30|om至300拜的甘露醇；至少2%的麥芽糖糊精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項戶，的口腔分散片，其中所述片劑按以下重量比鵬0.5%至12%的多^番立酮；55%至70%的粒徑在30(om至300,的甘露醇；至少2%的麥芽糖糊精；3.5%至8%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10%至20%的微晶纖維素；0.5%至1.5%的硬脂酸鎂；以及1%至5%的香料和甜味劑。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項戶，的口腔分散片，其中所述口腔分散片是內(nèi)相包含多潘立酮、甘露醇、麥芽糖糊精以及初始部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，夕卜相包含第二部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂以及香料和甜味劑的組合物。6、根據(jù)權(quán)利要求5戶腿的口腔分散片，其中約有總量一半的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分散在片劑的內(nèi)相以及約有另一半分散在片齊啲外相。7、根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的口腔分散片劑，其中所述麥芽糖糊精的最大葡萄糖當(dāng)量值(DE)為15。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的口腔分散片劑，其中所述麥芽Hf胡精的平均粒徑約為100,。9、根據(jù)權(quán)利要求5和8任一項所述的口腔分散片劑，其中戶腿片劑的內(nèi)相由殘留水分小于或等于2%的干^^粒組成。10、根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項戶脫的口腔分散片劑，其特征在于含有以下百分比的配方—多潘立酮6%一甘露醇6065%一麥芽糖糊精5%—交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5%—微晶纖維素15%—乙酰氨基磺酸鉀1%_香料1%—甘草酸銨1%一娜旨勝美1%11、根據(jù)權(quán)利要求1至7和10任一項戶滿的口腔分散片劑，其中戶腿片劑呈現(xiàn)出一脆性小于0.2%，_在37。C水中的崩解時間小于1俗中，一20至30牛頓的抗壓強度。12、一種根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項所述的口腔分散片劑的制備方法，其特征在于包括以下連續(xù)步驟a)將低劑量、有治療活性的物質(zhì)、甘露醇、麥芽糖糊精以及部分，優(yōu)選大約一半的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉干法混合；b)將水加入所獲得的混合物中并混合；c)用振動碎粒機粉碎步驟b)所獲得的濕混合物；d)用流化床千燥歩驟c)所獲得的顆粒；e)用振動碎粒m^顆粒以及部分外相進行大小分級；f)將部分或全部的外相賦形劑在千燥和/或分級階段加入；g)將臓成分進行壓片。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中一半交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在內(nèi)相賦形劑干法混合時加入，另一半交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在添加外相賦形劑時加入。14、根據(jù)權(quán)利要求12和13任一項所述的方法，其中步驟a)的干法混合是在行星式^t混合器中進行。15、根據(jù)權(quán)利要求12至14任一項所述的方法，其中歩驟b)包括加入純凈水，隨后混合。16、根據(jù)權(quán)利要求12至15任一項所述的方法，其中步驟c)用配有8mm篩網(wǎng)的振動碎粒機進行粉碎。17、根據(jù)權(quán)利要求12至16任一項所述的方法，其中步驟d)的干燥在流化床中進行。18、根據(jù)權(quán)利要求12至17任一項所述的方法，其中薄荷香茅斗、乙酰氨基磺酸鉀、甘草酸銨以及硬脂酸鎂是在步驟d)流化床干燥的最后加入至顆粒中。19、根據(jù)權(quán)利要求12至18任一項所述的方法，其中所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素是在步驟e)采用配有l(wèi)mm篩網(wǎng)的振動碎粒機進行大小分級后加入。全文摘要本發(fā)明涉及一種按以下重量比組成的口腔分散片最多15％的低劑量、有治療活性的物質(zhì)；55％至70％的粒徑在30μm至300μm的甘露醇；至少2％的麥芽糖糊精；3.5％至8％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10％至20％的微晶纖維素；0.5％至1.5％的硬脂酸鎂，以及1％至5％的香料和甜味劑。文檔編號A61K31/454GK101394850SQ200780007173公開日2009年3月25日申請日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日發(fā)明者D·貝圖米厄,J-F·科多利亞尼申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司