專利名稱：用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的雷帕霉素衍生物的制作方法
用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的雷帕霉素衍生物 本發(fā)明涉及用雷帕霉素衍生物治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素衍生物例如可用作免疫抑制劑，例如用于治療急性 同種異體移植物排斥，并且還具有有效的抗增殖特性，該性質(zhì)使其可用于 癌癥的化療，特別是可用于治療實(shí)體瘤，尤其是晚期實(shí)體瘤。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種在腎上腺、頸、胸或脊髓的神經(jīng)組織中形成惡性 (癌)細(xì)胞的疾病。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的兒童顱外癌癥并且是最常見(jiàn)的在嬰兒期發(fā)生 的腫瘤。其是由成神經(jīng)細(xì)胞(多能交感神經(jīng)細(xì)胞)產(chǎn)生的交感神經(jīng)系統(tǒng)的胚 胎惡性腫瘤。在胚胎發(fā)育中，這些細(xì)胞內(nèi)陷、沿著軸索移動(dòng)并定居于交感 神經(jīng)神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)和其它部位，例如在腎上腺、頸、胸或脊髓的神 經(jīng)組織中形成惡性(癌)細(xì)胞。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤常常初發(fā)于腎上腺的神經(jīng)組織中。有兩個(gè)腎上腺，在上 腹部背側(cè)的兩個(gè)腎的頂端各有一個(gè).腎上腺產(chǎn)生一些幫助控制心率、血壓、 血糖的重要激素，并且是機(jī)體對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)的途徑。神經(jīng)母細(xì)胞瘤也可 初發(fā)于胸部、靠近頸部脊柱的神經(jīng)組織或脊髓中。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的是從幼童期開(kāi)始，通常發(fā)生于小于5歲的兒童 中。其有時(shí)在出生前形成，但是通常發(fā)現(xiàn)的較晚，當(dāng)腫瘤開(kāi)始生長(zhǎng)并造成 癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。
在胎兒發(fā)育期間神經(jīng)母細(xì)胞瘤的起源和遷移模式說(shuō)明了發(fā)生這些腫瘤
的許多解剖學(xué)部位；腫瘤部位似乎隨著年齡而發(fā)生變化。腫瘤可發(fā)生于腹
腔(例如40%腎上腺、25%脊柱旁神經(jīng)節(jié))或涉及其它部位(例如15%胸廓、 5°/。骨盆、3%宮頸腫瘤、12%其它)。
在神經(jīng)母細(xì)胞瘤被診斷出來(lái)時(shí)，該癌癥通常已經(jīng)轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散)，最常見(jiàn) 地是擴(kuò)散到淋巴結(jié)、骨、骨髓、肝和皮膚。
雖然在產(chǎn)前超聲中已經(jīng)在嬰兒中探測(cè)到了小腫瘤，但是大多數(shù)患者在 腫瘤生長(zhǎng)時(shí)才出現(xiàn)與其有關(guān)的跡象和癥狀。大的腹腔腫瘤常常導(dǎo)致腹圍增 加和其它局部癥狀(例如疼痛)。脊柱旁的啞鈴形腫瘤可延伸到脊推管中、 侵入到脊髓中并造成神經(jīng)機(jī)能障礙。
根據(jù)本發(fā)明，已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素衍生物可用于治療神經(jīng)母 細(xì)胞瘤和與其有關(guān)的病癥。
本發(fā)明一方面提供了 l.l一種治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療有效量
的雷帕霉素衍生物。 1.2—種抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療有
效量的雷帕霉素衍生物。
1.3 —種誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤消退例如降低腫瘤質(zhì)量的方法，其包括給需要其 的個(gè)體施用治療有效量的雷帕霉素衍生物.
1.4 一種治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤侵入性或與神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)有關(guān)的癥狀的方 法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療有效量的雷帕霉素衍生物。
1.5 —種預(yù)防神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散或用于預(yù)防或抑制微小轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的 方法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療有效量的雷帕霉素衍生物。
1.6 —種治療與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)的疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體施 用治療有效量的雷帕霉素衍生物。
1.7 —種抑制或控制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療 有效量的雷帕霉素衍生物。
1.8 —種增強(qiáng)化療劑活性或克服神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)化療劑的耐藥性的方法，其 包括給需要其的個(gè)體施用治療有效量的雷帕霉素衍生物；
例如，其中上面1.1至1.8中優(yōu)選地用雷帕霉素衍生物作為單一活性劑。 本發(fā)明的治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法包括如上面1.2至1.8下所定義的任
何一種方法。
本發(fā)明另一方面提供了
2.1雷帕霉素衍生物用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的用途。2.2雷帕霉素衍生物用于抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的用途。 2.3雷帕霉素衍生物用于誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤消退，例如降低肺瘤質(zhì)量的用 途。
2.4雷帕霉素衍生物用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤侵入性或與神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)
有關(guān)的癥狀的用途。 2.5雷帕霉素衍生物用于預(yù)防神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散或用于預(yù)防或抑制
微小轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的用途。 2.6雷帕霉素衍生物用于治療與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)的疾病的用途。 2.7雷帕霉素衍生物用于抑制或控制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的用途。 2.8雷帕霉素衍生物用于增強(qiáng)化療劑活性或用于克服神經(jīng)母細(xì)胞痛對(duì)化療
劑的耐藥性的用途； 例如，其中上面2.1至2.8中優(yōu)選地用雷帕霉素衍生物作為單一活性劑。
本發(fā)明用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的雷帕霉素衍生物包括上面2.2至2.8 下定義的任何方法。
本發(fā)明另一方面提供了 3.1用于制備用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途、
例如包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥物的雷帕霉素衍生物。 3.2雷帕霉素衍生物用于制備用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任
何方法或用途、例如包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥物的用途。 在本發(fā)明所提供的方法或用途中，可以使用雷帕霉素衍生物，其優(yōu)選 以藥物組合物的形式進(jìn)行應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面提供了 4.1 一種包含雷帕霉素衍生物和至少一種可藥用賦形劑的藥物組合物，所述
賦形劑是例如適宜的栽體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩
解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、糖類或鄰"木劑、香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、
潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑；其用
于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途，例如包括上
面所定義的優(yōu)選方面。
本文所用的神經(jīng)母細(xì)胞瘤例如包括
- 由脊柱旁的交感神經(jīng)節(jié)通過(guò)脊柱孔生長(zhǎng)到脊推管中和在脊髓上4曼入的 腫瘤，其可導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)癥狀，包括虛弱、跛行、麻痹，并且甚
至有膀胱和腸機(jī)能障礙；
- 胸廓神經(jīng)母細(xì)胞瘤(后縱隔)，其可以是無(wú)癥狀的并且通常通過(guò)觀察由 其它原因獲得的影 ^1診斷出來(lái) 出現(xiàn)的跡象或癥狀可能無(wú)關(guān)緊要并 且可能涉及輕微的呼吸道阻塞或使得需要拍胸片的久咳，
- 延伸到頸的可能產(chǎn)生霍納綜合征的胸廓腫瘤。原發(fā)性宮頸神經(jīng)母細(xì)胞 瘤很少見(jiàn)，但是在頸部物質(zhì)的鑒別診斷中，尤其是在需要喂養(yǎng)或呼吸 困難的年齡不足l歲的嬰兒中應(yīng)被考慮；
- 在年齡不足6個(gè)月的一小部分嬰兒中，出現(xiàn)具有小的原發(fā)性腫瘤和局 限于肝、皮膚和骨髓的轉(zhuǎn)移性疾病的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。如果在新生兒中 發(fā)生這種類型的腫瘤，皮膚損害可能與先天性風(fēng)滲混淆，并且如果患 者患有嚴(yán)重的皮膚問(wèn)題，則可以使用術(shù)語(yǔ)藍(lán)莓麥芬(blueberry muffin);
- 一小部分患者有視性眼陣卑和肌陣享(一種特征在于存在肌陣攣性反 射和隨機(jī)眼部活動(dòng)的瘤外綜合征)。
最常見(jiàn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤癥狀是由腫瘤生長(zhǎng)時(shí)壓迫附近組織或癌擴(kuò)散到 骨中造成的。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的癥狀例如包括腹部腫塊、頸或胸部腫塊、眼 睛膨出、由腫瘤造成的眼睛活動(dòng)失控、由轉(zhuǎn)移瘤(腫瘤擴(kuò)散)造成的眼睛周 圍區(qū)域腫脹和挫傷、眼周黑圏("黑眼圏")、骨疼痛、嬰兒胃脹和呼吸問(wèn)題、 嬰兒皮膚下無(wú)痛的藍(lán)色腫塊、虛弱或麻瘠(不能移動(dòng)身體的某一部分)(例如 如果涉及骨髓則可能出現(xiàn)這種情況)、疼痛。較不常見(jiàn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤跡象 包括例如發(fā)燒、呼吸急促、感覺(jué)疲倦、容易擦傷或出血(例如如果涉及骨髄 則可能存在貧血或擦傷)、瘀點(diǎn)(皮膚下由出血造成的扁平的針尖大小的點(diǎn))、 高血壓、心率增加、嚴(yán)重的水瀉(腫瘤對(duì)腎或膀胱的壓迫可能造成排尿變 化)、由腫瘤產(chǎn)生的物質(zhì)造成的腹瀉(血管活性腸肽或VIP)、急動(dòng)肌肉活動(dòng)、 眼睛活動(dòng)失控、腿、踝關(guān)節(jié)、腳或陰嚢腫脹。
此外，不管腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的位置如何，在上下文中提及肺瘤、胂瘤疾 病、癌或癌癥時(shí)，也包括初始器官或組織和/或任何其它部位中的轉(zhuǎn)移。
在本發(fā)明方法或用途中提供的雷帕霉素衍生物包括在40和/或16和/ 或32位上被取代的雷帕霉素。
該類雷帕霉素衍生物包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥 基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，
在40位上被雜環(huán)g代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四")-雷帕 霉素(也被稱為ABT578)，
32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-脫氧雷帕 霉素，
16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氡基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫 一40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，
在40位氧上被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-[3-羥基-2-(羥基-曱 基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也被稱為CCI779或特羅莫司(temsirolimus))，
如WO9802441或WO0114387中公開(kāi)的雷帕霉素衍生物(有時(shí)也被稱 為雷帕霉素類似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-0-二甲基膦基-雷帕霉素，
以百利莫司(biolimus)(百利莫司A"的名稱公開(kāi)的化合物，包括 40國(guó)O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、 AP23464、 AP23675或 AP23841的名稱^Hf"的化合物；或
例如在WO2004101583、 WO9205179、 WO9402136、 WO9402385和 W09613273中公開(kāi)的雷帕霉素衍生物。
在本發(fā)明的方法或用途中提供的優(yōu)選雷帕霉素衍生物包括下式的化合
物
CH, CH.
例如包括下式的化合物
ChU CH
其中
R,是CH3或C3.6炔基，
R2是H 、 -CH2-CH2-OH或CH2-CH2-0-(d-8)烷基，例如
-CH2-CH2-OCH2-CH3， 且
X是-O、 (H， H)或(H， OH)，
前M當(dāng)X是-0且Ri是CH3時(shí)R2不是H，
或化合物ABT578，例如也被稱為唑他莫司(zotarolimus)、化合物 CCI779，例如也被稱為特羅莫司(temsirolimus)、化合物AP23573 (得自
Ariad)，例如40-(二曱基膦基)-雷帕霉素、或化合物TAFA-93 (得自 Isotechnika)。
在本發(fā)明的方法和用途中提供的優(yōu)選的雷帕霉素衍生物包括其中R 、 R2和X如上面所定義的式I的化合物，前提是當(dāng)X是=0且R！是CH3時(shí) R2不是H。
式I的化合物包括百利莫司，如百利莫司-9，其是其中R,是甲基、X 是=0且R2 A-CH2-CH2-0-CH2-CH3的式I的化合物。 優(yōu)選的式I化合物包括 40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氡基-32-脫氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素， 如
40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素和/或32-脫氧雷帕霉素， 例如40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，其也被稱為依維莫司。
在本發(fā)明方法和用途中提供的雷帕霉素衍生物在本文中也被稱為"本 發(fā)明的化合物"。
本發(fā)明的任何化合物都可單獨(dú)或者與一種或多種，例如至少一種第二 種藥物聯(lián)合用于任何方法中、用于本發(fā)明所提供的任何用途和任何藥物組 合物中，例如用于如上面1.1至1.8、 2.1至2.8、 3.1、 3.2或4下所定義的 方法、用途和藥物組合物中，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1抑制劑、 或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
本發(fā)明另一方面提供了 5.1用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途，例如包括 上面所定義的優(yōu)選方面的本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合；
5.2 —種用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途，例如 包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥物組合，其包含本發(fā)明化合物與至少一 種第二種藥物的聯(lián)合；
5.3 —種用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的4壬何方法或用途，例如 包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物與至少 一種第二種藥物的聯(lián)合和一種或多種可藥用的賦形劑；
5.4本發(fā)明化合物用于制備與第二種藥物聯(lián)用用于上面1.1至1.8或2,1至 2.8下所定義的任何方法或用途，例如包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥 物的用途；
5.5用于制備用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途， 例如包括上面所定義的優(yōu)選方面的藥物的與至少一種第二種藥物聯(lián)合 的本發(fā)明化合物；
5.6上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途，例如包括上面 所定義的優(yōu)選方面，其包括將治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種 第二種藥物共同給藥、并行給藥或順序給藥，例如以藥物組合或組合物 的形式進(jìn)行給藥； 5.7上面5.6下所定義的方法，其中本發(fā)明化合物凈皮間歇給藥； 例如，在上面所定義的5.1至5.7中，優(yōu)選不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1 抑制劑、或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
組合包括其中本發(fā)明化合物和至少 一種笫二種藥物位于相同制劑中的 固定組合；藥盒，其中在同一包裝中提供了位于獨(dú)立制劑中的本發(fā)明化合 物和至少一種第二種藥物，并且具有用于共同給藥的說(shuō)明；和自由組合， 其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物被獨(dú)立包裝，但是提供用于并行 或順序給藥的說(shuō)明。
本發(fā)明另一方面提供了 5.8 —種藥物包裝，其包含是本發(fā)明化合物的第一種藥物和至少一種第二 種藥物，以及用于聯(lián)合給藥的說(shuō)明；
5.9 —種藥物包裝，其包含本發(fā)明化合物，以及用于與至少一種第二種藥
物聯(lián)合給藥的i兌明； 5.10—種藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物，以及用于與本發(fā)明化合
物聯(lián)合給藥的i兌明； 其被用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途，例如包 括上面所定義的優(yōu)選方面；
例如，在上面所定義的5.8至5.10中優(yōu)選不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1 抑制劑或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
與單一治療相比，用本發(fā)明的組合進(jìn)行治療可以提供改善。
本發(fā)明另一方面提供了
5.11 —種藥物組合，其包含一定數(shù)量的本發(fā)明的化合物和一定數(shù)量的笫二 種藥物，其中所述數(shù)量適宜產(chǎn)生協(xié)同治療作用；
5.12 —種改善本發(fā)明化合物的治療效用的方法，其包括將治療有效量的本 發(fā)明化合物和第二種藥物共同給藥，例如并行或順序給藥；
5.13 —種改善第二種藥物的治療效用的方法，其包括將治療有效量的本發(fā) 明化合物和第二種藥物共同給藥，例如并行或順序給藥
其用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任何方法或用途中； 例如，在上面所定義的5.11至5.13中優(yōu)選不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1 抑制劑或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
在上面5.1至5.13下所定義的藥物組合、組合物、包裝或方法中，與 單一治療相比，本發(fā)明化合物或第二種藥物的活性,皮增強(qiáng)，例如聯(lián)合治療 可產(chǎn)生協(xié)同作用或可以克服對(duì)本發(fā)明化合物或化療劑的耐藥性，例如當(dāng)用 于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定義的任"f可方法或用途中時(shí)。
上面5.1至5.13下所定義的(藥物)組合、包裝或組合物包含
a) 是本發(fā)明化合物的第一種活性劑，和
b) 作為共同給藥劑的是化療劑的第二種藥物，例如如上下文所定義的物質(zhì); 例如，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1抑制劑或MEK抑制劑和/或酪 氨酸激酶抑制劑的組合。
本發(fā)明所提供的治療包括預(yù)防(阻止)。本文所用的病癥包括疾病。 對(duì)于該類治療而言，適宜劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所用化合物的化學(xué)性質(zhì) 和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、主體、給藥方式以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行 變化。但是，為了在較大哺乳動(dòng)物中獲得令人滿意的結(jié)果，所示日劑量范 圍通常包括
墨約0.0001 g至約1.5 g，如0.001 g至1.5 g;
-約0.001 mg/kg體重至約20 mg/kg體重，如0.01 mg/kg體重至20 mg/kg體重，
例如，其可以以最多一天四次的分割劑量形式進(jìn)行給藥。
在本發(fā)明所提供的方法、用途、組合、藥物組合或藥物組合物中，本 發(fā)明化合物可以酌情以本發(fā)明化合物已知的劑量進(jìn)行給藥，可以通過(guò)任何 途徑例進(jìn)行給藥，例如可腸道給藥例如口服給藥或可以胃腸外給藥。例如 依維莫司可以以0.1 mg至高至15 mg，如0.1mg至10mg，例如0.1 mg、 0.25 mg、 0.5 mg、 0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg，更優(yōu)選0.5 mg
至10 mg的劑量被口服給藥，例如以(可^t)片劑的形式進(jìn)行給藥；例如
包含依維莫司的固體^f:體形式；例如其周劑量可包括高至70 mg，例如 10至70mg,如30至50mg,其取決于所治療的疾病。本發(fā)明的其它雷帕 霉素衍生物可類似給藥，例如以相似劑量范圍給藥.
第二種藥物可以酌情在聯(lián)合治療中給藥，例如根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行給藥， 例如與具體藥物單一治療給出的給藥適應(yīng)征類似地進(jìn)行給藥。
本文所用的第二種藥物可以用任何常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，例如可以腸道 給藥，例如包括鼻、頰、直腸、口服給藥；胃腸外給藥，例如包括靜脈內(nèi)、 動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、心內(nèi)、皮下、骨內(nèi)輸入、經(jīng)皮(通過(guò)完整皮膚進(jìn)行擴(kuò)散)、 經(jīng)粘膜(通過(guò)粘膜進(jìn)行擴(kuò)散)、吸入給藥；局部給藥；例如包括表皮、鼻內(nèi)、 氣管內(nèi)給藥；自內(nèi)給藥(輸入或注射到,腔內(nèi))；石M外給藥(注射或輸 入到多組外空間中)；鞘內(nèi)給藥(注射或輸入到腦脊髓液中)；玻璃體內(nèi)給藥 (通過(guò)眼睛進(jìn)行給藥)；或者通過(guò)醫(yī)學(xué)裝置例如用于局部傳遞的醫(yī)學(xué)裝置， 例如支架進(jìn)行給藥；例如以包衣或未包衣片劑、膠嚢、(可注射)溶液、輸
液、固體溶液、混懸液、M體、固體分散體形式進(jìn)行給藥；例如以安瓿 劑、小瓶形式、霜?jiǎng)?、皿、糊劑、pa粉末、泡沫、酊劑、唇骨、滴劑、 噴霧形式或者以栓劑形式進(jìn)行給藥。
本文所用的第二種藥物可以以可藥用鹽形式或游離形式進(jìn)行給藥；任 選地以溶劑化物形式進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)方法例如與常規(guī)方法類似地來(lái)進(jìn)行 制備，例如可以通過(guò)混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥過(guò)程來(lái)進(jìn)行制備。 單位劑型可包含例如約0.1mg至約1500 mg，如1 mg至約1000 mg。
包含本發(fā)明組合的藥物組合物和包含本文所述第二種藥物的藥物組合 物可以酌情，例如根據(jù)常規(guī)方法或本文關(guān)于本發(fā)明藥物組合物所述的方法 被提供，例如用與這些方法類似的方法提供。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"第二種藥物"是指除本發(fā)明化合物外的任何化療劑， 例如前^j!不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1抑制劑或MEK抑制劑和/或酪 氨酸激酶抑制劑的組合。
例如，本文所用的第二種藥物包括例如抗癌藥、抗炎藥和/或免疫調(diào)節(jié) 藥和/或抗過(guò)敏藥。
例如，本文所用的第二種藥物包括例如用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤或其相 關(guān)癥狀的藥物。
傾向于用作組合伴侶與本發(fā)明化合物聯(lián)用，例如傾向于用于本發(fā)明的 抗癌藥例如包括
i. 齒族化合物；例如潑尼木>。
ii. 腺苷-激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制堿基(nudeobase)、核苷、 核苷酸和核酸代謝，如5-碘塊菌素，其也被稱為711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基(9Cl)。
iii. 增強(qiáng)5-FU-TS鍵的助劑以及耙向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物， 如亞葉酸、左旋p米峻。
iv. 腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；其靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)活性和改變皮 質(zhì)類固醇的外周代謝，從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)類固醇降低，如米托坦。v. AKT途徑抑制劑；如靶向、降低或抑制Akt(也^皮稱為蛋白激酶B (PKB))的化合物，如魚(yú)藤素，其也被稱為3H-二[l苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e] 吡喃-7(7aH)-酮)，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS， 13aS)-(9Cl); 和曲西立濱，其也被稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊烯-3-胺，1，5-二氫-5-曱基 -l-P-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)，
vi. 烷化劑；其造成DNA烷基化和導(dǎo)致DNA分子以及雙股交聯(lián)破裂， 從而干擾了 DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、恩比興、 環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌莫司?。粊喯趸孱?，如卡莫司汀、 福莫司汀、羅莫司汀、鏈佐星(鏈唑霉素，STZ，)、 BCNU; Gliadel;達(dá)呻巴 噪、雙氯乙基曱胺，例如為鹽酸鹽形式、丙卡巴肼，例如為鹽酸鹽形式、 鑲替哌、替莫唑胺、氮芥、絲裂霉素、六曱密胺、白消安、雌莫司汀、烏 拉莫司汀。環(huán)磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商標(biāo)CYCLOSTIN⑧市 售的形式進(jìn)行給藥；異環(huán)磷酰胺可以以HOLOXAN⑧形式進(jìn)行給藥，替莫 唑胺可以以TEMODAR⑧形式進(jìn)行給藥，氮芥可以以MUSTARGEN⑧形 式進(jìn)行給藥，雌莫司汀可以以EMYCT⑧形式進(jìn)行給藥，鏈佐星可以以 ZANOSAR⑧的形式進(jìn)行給藥。
vii. 血管發(fā)生抑制劑；其靶向、降低或抑制新血管的產(chǎn)生，例如其靶 向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-l(MIP-la)、 CCL5、 TGF-p、脂肪氧合酶、環(huán)氧合酶和拓樸異構(gòu)酶，或者其直接靶向p21、 p53、 CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，其也被稱為2，4，6，8-十碳四烯二酸, 單[(3R，4S，5S,6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-曱基-2-丁烯基)環(huán)氧乙 烷基H-氧雜螺環(huán)[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被稱 為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司 特，其也被稱為苯甲酸，2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基氨 基]-(9Cl);熊果酸；蘇拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。
viii. 抗雄激素藥；其阻斷了刺激正常和惡性前列腺組織生長(zhǎng)的腎上腺 和睪丸源的雄激素作用，如尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX⑥)，其例如可 以如US4636505中所公開(kāi)的那樣來(lái)進(jìn)行制備。
ix. 抗雌激素藥；其在雌激素受體水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳 香酶抑制劑，其抑制雌激素產(chǎn)生即底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌 二醇的轉(zhuǎn)化，
例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨魯米特、羅利米特 (roglethimide)、他魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏 氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來(lái)曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫 昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。 他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX⑧的形式進(jìn)行給藥；和 鹽酸雷洛昔芬以EVISTA⑧的形式市售。氟維司群可以如US4659516中公 開(kāi)的那樣配制和以FASLODEX⑧的形式市售。
x. 抗高鈣血癥藥；其被用于治療高鈣血癥，如硝酸鎵(III)7jC合物；和 帕米膦酸二鈉。
xi. 抗代謝物；其抑制或破壞DNA合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如6-巰 基嘌呤；阿糖胞苷；氟達(dá)拉濱；Flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、 氟尿苷(5-FUdR)、卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱； 鹽酸吉西他濱；石危鳥(niǎo)嘌呤；6-硫鳥(niǎo)嘌呤、羥基脲；DNA去甲基化劑，如5-氮雜胞啶和地西他濱；依達(dá)曲沙；葉酸拮抗劑如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I和吉 西他濱例如可以以市售形式，如XELODA⑧和GEMZAR⑧的形式進(jìn)行給 藥。
xii. 細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；其誘導(dǎo)了 一系列導(dǎo)致細(xì)胞死亡的正常細(xì)胞事件， 例如選擇性誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色體的(X-linked)哺乳動(dòng)物 抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL;如乙醇，2-3-(2，3-二氯苯氧基)丙基氨 基H9C1);藤黃酸；恩貝酸，其也被稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥 基-3-十一烷基；三氧化二砷(TRISENOX⑧)。
xiii. 極光(aurora)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制從G2/M檢查點(diǎn)的 細(xì)胞周期的后期階段(通向有絲分裂檢查點(diǎn)和末期有絲分裂的所有通路); 如Binucleine 2，其也被稱為甲脒，N'-l-(3-氯-4-氟苯基)-4-^國(guó)lH-吡唑-5畫(huà) 基-N，N-二甲基國(guó)(9CI)。
xiv. Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；其靶向、降低或抑制人和鼠科 動(dòng)物B細(xì)胞發(fā)育;如土曲霉酸。
xv. 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑；其靶向、降低或抑制T細(xì)胞活化途徑，如氯氰 菊酯，其也凈皮稱為環(huán)丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧 基苯基)甲基酯(9C1);溴氰菊酯，其也被稱為環(huán)丙烷甲酸3-(2，2-二溴乙烯 基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9C1);殺滅菊酯， 其也被稱為苯乙酸，4-氯-"1-甲基乙基)-，氰基(3-苯lL^苯基)甲基酯(9C1); 和酪氨酸磷酸化抑制劑(Tyrphostin)8;但是不包括環(huán)孢菌素或FK506。
xvi. CaM激酶II抑制劑；其靶向、降低或抑制CaM激酶；組成一族 結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，該酶包括磷酸化酶激酶、M^l蛋白輕鏈激酶和CaM激酶 I-IV;如5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺?；?曱基氨基I-3-氧代 國(guó)3隱(4-苯基-l-派漆^0丙基苯基酯(9CI); ^Mt酰胺， >[陽(yáng)2畫(huà)3陽(yáng)(4畫(huà)氯苯基)-2-丙烯基l甲基]JLS^曱基l苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-甲lL^-(9Cl)。
xvii. CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；其乾向、降低或抑制Src-族蛋白-酪 氨酸激酶上脫磷酸調(diào)節(jié)的pTyr殘基，其可幫助治療許多炎性和免疫病癥； 如膦酸，[2-(4-溴苯緣)-5-硝基苯基羥基甲基-(9Cl)。
xviii. CDC25磷酸酶抑制劑；其耙向、降低或抑制胂瘤中過(guò)表達(dá)的脫 磷酸細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶;如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫 基曙(9C1)。
xix. CHK激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的 it^達(dá);如脫溴Hymenialdisine。 CHK激酶抑制劑的耙點(diǎn)是CHK1和/或 CHK2。
xx. 用于調(diào)節(jié)染料木素、奧羅莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑 類的控制劑;如黃豆戒元，其也被稱為4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥 基苯基)；異-奧羅莫星和酪氨酸磷酸化抑制劑1。
xxi. 環(huán)氧合酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；其靶向、降低或抑制 酶cox-2(環(huán)氧合酶-2);如1H-p引咮-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲?；?-5-甲fU^-2國(guó) 甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl); 5-烷基取代的2-芳基a苯基乙酸和衍生物， 例如塞來(lái)考昔(CELEBREX⑧)、羅非考昔(VIOXX⑧)、艾托考昔、伐地考 昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基) 苯基乙酸，魯米考昔(lumiracoxib);和塞來(lái)考昔。
xxii. cRAF激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋 白和血管粘附分子-1的上調(diào);如3-(3，5-二溴-4-羥基亞節(jié)基)-5-碘-l，3-二氫吲 咮-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二曱基^^)-N-[3-[(4-羥基苯曱?；?^J^-4-甲基 苯基H9CI)。 Raf激酶在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中作為細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào) 節(jié)激SI^著重要的作用。cRAF激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括RAF1。
xxiii. 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制細(xì)胞周期 蛋白依賴性激酶，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起作用；如N9-異丙基-奧 羅莫星；奧羅莫星；Purvalanol B,其也4皮稱為苯甲酸，2-氯 畫(huà)4-[[2-[[(lR)-l-(羥基曱基)-2-甲基丙基l絲l-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基
#J^-(9CI); Roascovitine;靛玉紅，其也被稱為2H-"引咮-2-酮，3-(l，3-二 氳-3-氧代-2H-丐l哚-2-亞基)-l，3-二氬-(9CI); KenpauHone，其也被稱為吲咪 并3,2-d[l苯并氮雜卓-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI); Purvalanol A，其 也被稱為l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨 基-3-甲基-,(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。細(xì)胞周期進(jìn)程被一系列連續(xù)事件 調(diào)節(jié)，該事件包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)和細(xì)胞周期蛋白的活化 和隨后的滅活。Cdks是通過(guò)與其調(diào)節(jié)亞基，細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成活性雜 二聚體復(fù)合體的一組絲氨^/蘇氨酸激酶。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 乾點(diǎn)的實(shí)例非限制性地包括CDK、 AHR、 CDK1、 CDK2、 CDK5、 CDK4/6、 GSK3卩和ERK。
xxiv. 半胱氨酸蛋白酶抑制劑；其靶向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞翻 轉(zhuǎn)和細(xì)胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶;如4-嗎啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟畫(huà)2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基]猛]-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基H9Cl)。
xxv. DNA嵌合劑；其與DNA結(jié)合并抑制DNA、 RNA和蛋白合成;如 普卡霉素、更生霉素。
xxvi. DNA鏈斷裂劑；其造成DNA鏈分裂和導(dǎo)致DNA合成抑制、抑 制了 RNA和蛋白合成;如博來(lái)霉素。
xxvii. E3連接酶抑制劑；其靶向、降低或抑制E3連接酶，該酶抑制 泛素鏈向蛋白的轉(zhuǎn)移，從而使其在蛋白酶體中降解;如N-((3，3,3-三氟-2-三 氟甲基)丙?；?磺酰胺。
xxviii. 內(nèi)分泌激素；其通過(guò)主^ft用于腦垂體腺上而造成男性體內(nèi)激素 抑制，凈作用是睪酮降低至閹割水平；對(duì)女性而言，卵巢雌激素和雄激素 合成都凈皮抑制;如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。
xxix. 靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子族受體酪氨酸激酶(均或雜二聚體 形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受
或與EGF或EGF-相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是在 WO 9702266(例如實(shí)施例39的4匕合物)、EP0564409、 W09卯3854、 EP0520722 、 EP0566226 、 EP0787722 、 EP0837063 、 US5747498 、 WO9810767 、 WO9730034 , W09749688 、 W09738983并且尤其是 WO9630347(例如被稱為CP 358774的化合物)、\￥09633980(例如#皮稱為 ZD 1839的化合物)；和WO 9503283(例如被稱為ZM105180的化合物)中 一般和具體公開(kāi)的這些化合物、蛋白或單克隆抗體，例如包括曲妥單抗
(HERCEPTIN )、西妥昔單抗、Iressa、 OSI-774、 CI畫(huà)1033、 EKB-569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或E7.6.3、 7H畫(huà) 吡咯并-[2，3-d嘧咬衍生物(其例如在WO03013541中被公開(kāi))、Erlotinib、 Gefitinib。 Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA⑧形式被給藥，和 Gefitinib可以以IRESSA⑧形式被給藥，作用于表皮生長(zhǎng)因子受體的人單 克隆抗體包括ABX-EGFR。
xxx. EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑;如EGFR激酶抑制劑包括酪 氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、 酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG 825; 2-丙烯酰胺，2-氰 基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1478;
，例如EGF受體、ErbBl、 ErbB2、 ErbB3和ErbB4
薰草菌素A; 3-吡啶乙腈，a-[(3,5-二氯苯基)亞甲基卜，(aZ)-(9Cl); EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。 EGFR激酶 抑制劑的靶點(diǎn)包括鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC-C)HER2、 EGFR、 PTK和微管蛋白。
xxxi. 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；其耙向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羥基 法尼基膦酸；丁酸，2誦[[(2S)-2-[(2S，3S)誦2國(guó)[[(2R)-2隱^J^誦3國(guó)巰基丙基^J^-3國(guó) 甲基戊基l氧基卜l-氧代-3-苯基丙基氨基卜4-(甲基磺?；?-,l-甲基乙基 酯，(2S)-(9cl);手霉素A; L-744，832或DK8G557、 Tipifarnib(Rl 15777)、 SCH66336 (Lonafarnib)、 BMS曙214662，
xxxii. Flk-l激酶抑制劑；其乾向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性； 如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙 基)-(2E)-(9Cl)。 Flk-l激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括KDR。
xxxiii. 糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；其靶向、降低或抑制糖原合 成酶激酶-3(GSK3);如靛玉紅-3，-單肟。在許多細(xì)胞過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中 都涉及糖原合成酶激酶-3 (GSK-3; tau蛋白激酶I)——一種高保守、普遍 表達(dá)的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其是一種已經(jīng)表明參與調(diào)節(jié)不同組細(xì)胞功 能的蛋白激酶，所說(shuō)細(xì)胞功能包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管 組^/分解和細(xì)胞凋亡。
xxxiv. 組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑；其抑制組蛋白脫乙?；?并具有抗增生活性;如在WO0222577中公開(kāi)的化合物，尤其是N-羥基 -3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(111-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基苯基-2￡-2-丙烯酰 胺和1\-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2誦 丙烯酰胺以及其可藥用的鹽；辛二?；桨?suberoylanilide)異羥將酸 (SAHA); [4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-芐基-氨基甲酸吡咬-3-基甲基酯以 及其f汙生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、 Oxamflatin、 Apicidin、 縮酚酸肽；Depudecin; Trapoxin， HC毒素，其也被稱為環(huán)[L畫(huà)丙氨酰基-D誦 丙氨酰基-(8，28)- -氧代環(huán)氧乙烷辛?；?0-脯氨酰基(9<:1);苯丁
酸鈉、辛二?；?異羥將酸；曲古柳菌素A、 BMS-27275、 Pyroxamide、 FR-卯1228、丙戊酸。
xxxv. HSP卯抑制劑；其乾向、降低或抑制HSP90內(nèi)在的ATP酶活性； 通過(guò)泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白。靶向、 降低或抑制HSP90內(nèi)在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP 酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾 德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤 殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素，17-去 甲HJ^17-(2-丙烯基^J^-(9C1) 。 HSP90抑制劑潛在間接靶點(diǎn)包括FLT3 、 BCR-ABL、 CHK1、 CYP3A5*3和/或NQ01*2。
xxxvi. I-k B-a激酶抑制劑(IKK);其靶向、降低或抑制NF-kB，如 2畫(huà)丙烯腈，3-(4-甲基苯基)磺?；鵋2E)-(9Cl)。
xxxvii. 胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；其調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微 管相關(guān)蛋白和S6激酶的活性；如羥基l-2-萘基曱基膦酸、LY294002。
xxxviii. c-Jim N-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶;如吡唑蒽酮和/或表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸鹽。Jun N-末端激酶 (JNK)——一種絲氨酸指向的蛋白激酶參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化 并在代謝、生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的 靶點(diǎn)非限制性地包括DNMT。
xxxix. 微管結(jié)合劑；其通過(guò)破壞對(duì)于有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能很 重要的微管網(wǎng)絡(luò)而起作用；如長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng) 春新堿、硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞濱；紫杉烷類，如多西紫杉醇； 紫杉醇；海綿內(nèi)酯類(discodermolides);秋水仙堿、埃坡霉素類以及其衍生 物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧形式銷售；多西紫 杉醇以TAXOTERE⑧形式銷售；石克酸長(zhǎng)春喊以VINBLASTIN R,P⑧形式 銷售；和硫酸長(zhǎng)春新堿以FARMISTIN⑧形式銷售。還包括紫杉醇的屬類 形式以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的屬類形式非限制性地包括鹽酸倍他 洛爾。紫杉醇的各種劑型非限制性地包括以ABRAXANE ; ONXOL ,
CYTOTAX⑧的形式銷售的白蛋白毫孩t粒型紫杉醇。海綿內(nèi)酯例如可以如 US5010099中所^^開(kāi)的那樣獲得。還包括在US6194181、 WO98/0121、 W09825929、 WO9808849、 W09943653、 W09822461和WO0031247中 公開(kāi)的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
xl.促細(xì)胞分裂劑激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；其耙向、降低或抑制促 細(xì)胞分裂劑激活蛋白，如苯磺酰胺，N-2-[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨 基]甲基苯基卜N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。促細(xì)胞分裂劑激活蛋白(MAP)激 酶是蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶組，其響應(yīng)許多細(xì)胞外刺激而活化并且介導(dǎo)從 細(xì)胞表面向細(xì)胞核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其調(diào)節(jié)一些生理學(xué)和病理學(xué)細(xì)胞現(xiàn)象，包 括炎癥、細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、肺瘤細(xì)胞侵襲、和轉(zhuǎn)移。
xli. MDM2抑制劑；其靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制劑的 相互作用;如反式-4-硤，4，-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制劑；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性； 如Nexavar (Sorafenib甲苯磺酸鹽)，丁二腈，二[^J42-^J^苯基)硫基1 亞甲基l。 MEK抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括ERK。 MEK抑制劑的間接 靶點(diǎn)非限制性地包括細(xì)胞周期蛋白Dl。
xliii:基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；其靼向、降低或抑制選 擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶類，包括參與促進(jìn)腫瘤周?chē)M織結(jié)構(gòu)喪失和 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9，如放線酰胺素， 其也被稱為丁二酰胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基曱基)-l-吡咯烷基
羰基]-2-曱基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸鹽；^f、 擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如，異羥肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬 司他；以及其可生物可口服的類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他 (metastat)、辛伐司他、坦諾司他、TAA211、 BMS-279251、 BAY 12-9566、 MMI270B或AAJ996 。 MMP抑制劑的靼點(diǎn)非限制性地包括多肽脫甲酖基
xliv. NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；其乾向、降低或抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子 依賴性pl40""酪氨酸磷酸化;如酪氨酸磷酸化抑制劑AG 879。 NGFR酪
氡酸-激酶-抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括HER2、 FLK1、 FAK、 TrkA、 和/或TrkC。 一種間接靶點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。
xlv. p38 MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；其耙向、 降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成員)，如苯酚，4-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^&)-lH-咪唑-2-基l-(9Cl)。 SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包 括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基-4-甲基苯基。
酶。這種激酶被許多細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，認(rèn)為其參與調(diào)節(jié) 重要的細(xì)胞響應(yīng)如細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其 是一種對(duì)T-細(xì)胞發(fā)育和活化很關(guān)鍵的淋巴組織特異性src族酪氨酸激酶)； 如虎刺素，其也被稱為2-蒽曱醛，9，10-二氫-3-羥基-l甲氧基-9，10-二氧代 -(9C1)，酪氨酸磷酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地 包括Lck。 Lck與CD4、 CD8的胞質(zhì)區(qū)域和IL-2受體的卩-鏈有關(guān)，并且 認(rèn)為其參與TCR-介導(dǎo)的T-細(xì)胞活化的最早期步驟，
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制C-kit受體酪 氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪 氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑 的靶點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括PDGFR、 FLT3和/或c-KIT;如酪氨酸磷酸化 抑制劑AG 1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9; 1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基 -4-(lH-丐l哚-5-基)-(9Cl); N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼 (imatinib)、 IRESSA⑧。PDGF在正常細(xì)胞以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動(dòng) 脈粥樣硬化和纖維變性疾病中細(xì)胞增殖、趨化性和存活的調(diào)節(jié)中起重， 用。PDGF族由二聚亞型(PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF-AB、 PDGF-CC、 和PDGF-DD)組成，其通過(guò)與兩種受體酪氨酸激酶有差別地結(jié)合來(lái)發(fā)揮其 細(xì)胞作用。PDGFR，和PDGFR-I5分別具有"70和180 kDa的分子量。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制PI3-激酶;如 渥曼青霉素，其也凈皮稱為3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3,6，9-
三酮，11-(乙酰氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氫-l-(甲氧基甲基)-9a，llb畫(huà)二 甲基-，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8-苯基-2-(嗎#~4-基)-色烯-4-酮；槲皮 素、槲皮素二水合物。已經(jīng)表明作為對(duì)許多激素和生長(zhǎng)因子(包括胰島素、 血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、集落刺激因子 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)刺激的響應(yīng)，PI3-激酶活性增加，并且參與與細(xì)胞生長(zhǎng) 和轉(zhuǎn)化有關(guān)的過(guò)程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括 Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制劑；其耙向、降低或抑制磷酸酶;如斑蝥酸；斑蝥素； 和L-亮氨酰胺、N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；?/b>甘氨?；?L-a-谷氨?；?-(E)-(9C1)。磷酸酶除去磷?；蛯⒌鞍谆謴?fù)為其最初的脫磷酸化狀態(tài)。因 此，該磷酸化-脫磷酸化循環(huán)可被看作分子"開(kāi)關(guān)"。
1.鉑劑；其包含鉑和通過(guò)形成DNA分子的股間和股內(nèi)交聯(lián)來(lái)抑制 DNA合成；如卡4白；順鉑(cisplatin);奧沙利鈾；順鉑(cisplatinum);沙柏 和賴劑如ZD0473。卡鉑例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT⑧的 形式給藥；和奧沙利鉑可以以ELOXATIN⑧的形式給藥。
li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制 劑；其耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括斑 蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括L-P-溴四咪 唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(1-氧代十六烷 基)-，(5R)-(9Cl);和芐基膦酸。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"PP1或PP2抑制劑"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr 蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被兩種被稱為抑制劑-1 (I-l)和抑制劑-2 (I-2)的熱穩(wěn)定的蛋白抑制。其優(yōu)先對(duì)磷酸化酶激酶的一個(gè) 亞基去磷酸化。II型磷酸酶被細(xì)分為自JL^效(PP2A)、 CA、依賴性(PP2B) 和]>^2+-依賴性(卩？2(:)磷酸酶。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"酪氨酸磷酸酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制酪氨酸 磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被歸入磷酸酶族。其從蛋 白被磷酸化的酪氨酸殘基上除去磷酸酯基團(tuán)。PTPs表現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)特性并且在細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性、以及細(xì)胞支架功能的調(diào)節(jié)中 起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的粑點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括堿性磷酸酶
(ALP)、類肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。
m. PKC抑制劑和PKC 8激酶抑制劑:本文所用的術(shù)語(yǔ)"PKC抑制劑" 是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶 C(PKC)(—種普遍存在的磷脂依賴性酶)參與與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡 有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑的靶點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括MAPK和/或 NF-kB。 PKC抑制劑的實(shí)例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5-二 酮，3-[l-3-(二曱基絲)丙基HH-吲哚-3-基卜4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl); 二吲 哚基馬來(lái)酰亞胺IX;鞘氨醇，其也被稱為4-十八碳烯-l，3-二醇，2-氨基 -,(2S，3R，4E)-(9C1);十字孢堿，其也被稱為9，13-環(huán)氧-lH，9H-二吲哚并 [1,2，3-gh:3',2'，l，-lm吡咯并[3，4-j][l，7苯并二偶氮寧(benzodiazonin)-l-酮、 十字孢堿衍生物如在EP0296110中公開(kāi)的物質(zhì)，例如米味妥林； 2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-曱基甲基氨基)-， (9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也被稱 為菲并l，10，9，8-opqra茈-7,14-二酮，1,3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基-，立 體異構(gòu)體(6CI，7CI，8CI，9CI)、 UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素 1、派立福辛；莫福辛(llmofosine); RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196。本文所用的術(shù)語(yǔ)"PKC 8激酶抑制劑"是 指靶向、降低或抑制PKC的8同工酶的化合物。該&同工酶是一種常規(guī) 的PKC同工酶并且是Ca"-依賴性的。PKC S激酶抑制劑的實(shí)例非限制性 地包括楸毒素，其也被稱為2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羥基-5-甲 基苯基)曱基-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-l-苯并吡喃-8-基l-3-苯基 -，(2E)-(9CI)。
liii.聚胺合成抑制劑；其靶向、降低或抑制聚胺類精脒;如DMFO,其 也被稱為(-)-2-二氟曱基鳥(niǎo)氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HC1。該聚胺類精脒 和精胺對(duì)于細(xì)胞增殖而言十分重要，但是仍然還不清楚其精確的作用機(jī)理。 腫瘤細(xì)胞具有改變的聚胺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這一點(diǎn)可通過(guò)生物合成酶活性增加
和聚胺匯集水平升高反映出來(lái)。
liv.蛋白體抑制劑；其靶向、降低或抑制蛋白H^，如阿克拉霉素A; 膠霉菌素；PS-341; MLN341; Bortezomib; Velcade。蛋白體抑制劑的乾 點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括0(2)(-)-產(chǎn)N ADPH氧化酶，NF-kB和/或法尼基轉(zhuǎn)移 酶，香葉基轉(zhuǎn)移酶I。
lv. PTP1B抑制劑；其靶向、降低或抑制PTP1B——一種蛋白酪氨酸 激酶抑制劑；如L-亮氨酰胺，]\[-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基1甘氨 ^丄-0[-谷氨?；?huà)，(E)-(9C1)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪 氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；
本文所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制蛋白 酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細(xì)胞增殖、分化、代謝、 遷移和存活的調(diào)節(jié)中起重要作用。其被分為受體PTKs和非-受體PTKs。 受體PTKs包含具有跨膜部分的單多肽鏈。這種部分的細(xì)胞外末端包含高 親合力配體結(jié)合區(qū)域，而其胞質(zhì)末端包含催化核和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶
抑制劑的靶點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括ERK1、 ERK2， Bruton，s酪氨酸激酶 (Btk)、 JAK2、 ERK1/2、 DGFR、和/或FLT3。間接靶點(diǎn)的實(shí)例非限制性 地包括TNFa、 NO、 PGE2、 IRAK、 iNOS、 ICAM畫(huà)1、和/或E畫(huà)選擇蛋白。
氨酸磷酸化抑制劑Ag 1288;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1295;格爾德霉素； 和染料木素。
非-受體酪氨酸激酶包括Src、 Tec、 JAK、 Fes、 Abl、 FAK、 Csk和 Syk族成員。其位于胞漿以及細(xì)胞核中。其表現(xiàn)出不同的激酶調(diào)節(jié)、底物 磷酸化作用和功能。這些激酶的失調(diào)也與一些人類疾病有關(guān)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"SRC族酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制 SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括PP1，其 也被稱為1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl); 和PP2，其也4皮稱為lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲
基乙基)-(9Cl)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"Syk酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Syk 的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的耙點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括Syk、 STAT3、和/或STAT5。 Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括 Piceatannol，其也被稱為1，2-苯二醇，4-(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯 基-(9Cl)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"是指 靶向、降低或抑制Jamis酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑 制劑是具有抗血栓形成、抗過(guò)敏和免疫抑制性的抗白血病藥。JAK-2和/ 或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點(diǎn)非限制性地包括CDK2。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸磷酸 化抑制劑AG 490;和2-萘基乙烯基酮。
靶向、降低或抑制c-Abl族成員或其基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例 如包括PD180970; AG957;或NSC 680410。
Wii.類視色素；其靶向、降低或抑制類視色素依賴性受體;如異維甲酸、 維甲酸、阿利維A酸、貝沙羅汀，例如包括與DNA上的視黃酸應(yīng)當(dāng)元素 相互作用的物質(zhì)，如異維曱酸(13-廢式-維甲酸)。
lviii. RNA聚合酶II延長(zhǎng)抑制劑；其靶向、降低或抑制CHO細(xì)胞中胰 島素-刺激的核和胞質(zhì)p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II轉(zhuǎn) 錄(其可能依賴于酪蛋白激酶II);和靶向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中的胚 泡破裂；如5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.絲氨i^/蘇氨酸激酶抑制劑；其抑制絲氨^/蘇氨酸激酶;如2-JL^ 噤呤，也被稱為lH-嘌呤-2-胺(9Cl)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)實(shí)例 非限制性地包括dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制 劑的間接靶點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括MCP-1、 NF-kB、 elF2a、 COX2、 RANTES、 IL8、 CYP2A5、 IGF-1、 CYP2B1、 CYP2B2、 CYP2H1、 ALAS陽(yáng)1、 HIF-1、紅細(xì)胞生成素、和/或CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制劑；其抑制甾醇類如膽固醇的生物合成;如 Terbinadine。齒醇生物合成抑制劑的乾點(diǎn)實(shí)例非限制性地包括角篁烯環(huán)氧 酶、和CYP2D6。
lxi.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；包括拓樸異構(gòu)酶i抑制劑和拓樸異構(gòu)酶n抑 制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例非限制性地包括托泊替康、吉馬替康 (gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其類似物、9-硝基喜 樹(shù)堿以及大分子喜樹(shù)堿輒合物PNU-166148 (WO9917804中的化合物Al); 10-羥基喜樹(shù)堿醋酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達(dá)比星；鹽酸依立替康；替尼泊 苷；托泊替康、鹽酸托泊替康；多柔比星；表柔比星、鹽^柔比星；米 托蒽醌、鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素、鹽酸柔紅霉素、達(dá)沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商標(biāo) CAMPTOSAR 市售的形式進(jìn)行給藥。托泊替康例如可以以其市售形式， 例如，以商標(biāo)HYCAMTIN⑧市售的形式進(jìn)行給藥。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"拓 樸異構(gòu)酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環(huán)類抗生素，如多柔比星，包括脂 質(zhì)體制劑，例如，CAELYX 、柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如， DAUNOSOME 、表柔比星、^尹達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類米托蒽醌和 洛索蒽職；和鬼臼乙叉甙類(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托 泊苷以ETOPOPHOS⑧形式市售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL⑧形式市 售；多柔比星以ADRIBLASTIN⑧或ADRIAMYCIN⑧形式市售；表柔比 星以FARMORUBICIN⑧形式市售；伊達(dá)比星以ZAVEDOS⑧形式市售； 和米托蒽醌以NOVANTRON⑧形式市售。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低和/或抑制已知參與正 常和病理性血管發(fā)生的調(diào)節(jié)的血管原性生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。VEGF族 (VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D)以及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶 [VEGFR國(guó)l(Flt國(guó)l)、 VEGFR誦2 (Flk-1、 KDR)和VEGFR畫(huà)3(Flt-4)j在調(diào)節(jié)血 管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)過(guò)程的許多方面中起最重要和不可 缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括3-(4-二甲基JtJ^亞節(jié) 基)-2-二氫吲哚酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制
VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結(jié)合的化合物、蛋 白或抗體，并且特別是這些在下面資料中一般和具體公開(kāi)的這些化合物、 蛋白或單克隆抗體W09835958,例如l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡"^曱基) 酞喚或其可藥用的鹽，例如其琥珀酸鹽；WO0009495、 WO0027820、 WO0059509、 W09811223、 WO0027819和EP0769947;例如M. Prewett 等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中。F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻，第14765-14770頁(yè)，1996年12月中、Z. Zhu等A^t Cancer Res. 58,1998,3209-3214中和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，第14-21頁(yè)，1999中所述的這些物質(zhì)； WO0037502和WO9410202; M. S. O'Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所 述的血管他??；M. S. O'Reilly等人，Cell 88,1997,277-285所述的內(nèi)皮他??； 鄰氨基苯甲酸酖胺類；ZD41卯；ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗)?？贵w是指完整的單 克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體形成的多特異性抗體、和抗 體片段(只要其表現(xiàn)出所需生物學(xué)活性即可)。VEGF-R2抑制劑的實(shí)例例如 包括阿昔替尼(axitinib)。
lxiii.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍 瑞林，
lxiv.誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程的化合物，如視黃酸、a-、，或8-生育酚或a-、 或8-生育三烯酸。
lxv. 二膦酸鹽，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替魯膦酸、帕 米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來(lái)膦酸。
lxvi.防止硫酸肝素降解的類肝素酶抑制劑，例如PI-88，
lxvii.生物學(xué)響應(yīng)改性劑，優(yōu)選Alymphokine或干擾素類，例如干擾素
a贅
lxviii.端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如特備池汀(telomestatin)， lxix.調(diào)節(jié)劑，如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，例如恩他卡朋， lxx: Ispinesib、 Permetrexed (Alimta )、 Sunitinib (SU11248)、己烯雌
酚(DES)、 BMS224818 (LEA29Y)，
lxxi.生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物，如奧曲肽(Sandostatin⑧或 Sandostatin LAR )。
lxxii.生長(zhǎng)激素受體拮抗劑，如培維索孟、非格司亭或吡非司亭 (pegfilgrastim)或干擾素ci。
與抗癌藥如這里所示抗癌藥聯(lián)合進(jìn)行的治療可以與放療聯(lián)用。
傾向于與本發(fā)明化合物聯(lián)用，例如傾向于用于本發(fā)明的抗炎和/或免疫
調(diào)節(jié)藥包括例如
-調(diào)節(jié)劑，例如神經(jīng)鈣蛋白的抑制劑，例如環(huán)孢菌素A、 FK506; -具有免疫抑制性質(zhì)的子嚢霉素類，例如ABT-281、 ASM981; -皮質(zhì)類固醇類；環(huán)磷酰胺；咪喳硫嘌呤；來(lái)氟米特；咪唑立濱； -麥考酚酸或鹽;例如麥考酚酸莫酯鈉；
-15-脫氧司加林(spergualiiie)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物； -調(diào)節(jié)劑，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制劑； -調(diào)節(jié)劑，例如c-kit受體酪氨酸激酶活性的抑制劑； -調(diào)節(jié)劑，例如PDGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑，例如Gleevec(伊 馬替尼)；
國(guó)調(diào)節(jié)劑，例如p38MAP激酶活性的抑制劑， 曙調(diào)節(jié)劑，例如VEGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑， -調(diào)節(jié)劑，例如PKC活性的抑制劑，例如WO0238561或WO0382859 中所乂^開(kāi)的化合物，例如實(shí)施例56或70的化合物；
畫(huà)調(diào)節(jié)劑，例如JAK3激酶活性的抑制劑，例如N國(guó)芐基-3，4-二羥基畫(huà)亞 千基-M乙酰胺a-^J^-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制 劑AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)4-(4'-羥基苯基)-#^-6,7-二甲 氧基喹唑啉](WHI-P131)、 [4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑 啉](WHI-P154)、 [4-(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉
WHI隱P97、 KRX-211、 3-{(31^，411)隱4畫(huà)甲基國(guó)3-[甲基-(711畫(huà)吡咯并[2，3-(11嘧咬-4-基)-#^-哌咬-1-基}-3-氧代-丙腈，游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬
酸鹽(也被稱為CP-690，550)、或如WO2004052359或WO2005066156中公
開(kāi)的化合物；
-調(diào)節(jié)劑，例如SIP受體活性的激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選地被磷酸化 的FTY720或其類似物，例如任選地^t磷酸化的2-tJ^2-[4-(3-節(jié)氧基^f危 基)-2-氯苯基I乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-千氧基亞氨 基)-乙基-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-曱酸或其可藥用的鹽；
-免疫抑制的單克隆抗體，例如，白細(xì)胞受體例如Blys/BAFF受體、 MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86、 IL6受體(例如Tocilizumab)、 IL-12受體、 IL-17受體、IL-23受體或其配體的單克隆抗體；
-其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的細(xì) 胞外區(qū)域例如至少CTLA4或其與非CTLA4蛋白序列相連的突變體的至少 細(xì)胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被稱為ATCC 68629)或其突變體的重組 結(jié)合分子，例如LEA29Y;或抗-CTLA4劑，如Ipilimumab;
畫(huà)調(diào)節(jié)劑，例如粘附分子活性的抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1 或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如CCR9活性的拮抗劑，
-調(diào)節(jié)劑，例如MIF活性的抑制劑，
—5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)活性劑，如柳氮磺吡啶、Azulfidine 、 Asacol 、 Dipentum 、 Pentasa 、 Rowasa⑧、Canasa⑧、Colazal⑧、例如
包含美沙拉秦的藥物；例如與肝素聯(lián)合的美沙拉秦；
-調(diào)節(jié)劑，例如TNF-a活性的抑制劑，例如包括結(jié)合TNF-a的抗體， 例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)、 Golimumab、阿ii^單抗(Humira⑧,對(duì)人TNFa有特異性的全人免疫球蛋白 G(IgGl)單克隆抗體)、依那西普(Enbre隨)、Certolizumab pegol(Cimzia ， CDP870),
-釋放氧化氮的非甾體抗炎藥(NSAID)，例如包括COX-抑制性供NO藥 (CINOD);^酸二酯酶，例如調(diào)節(jié)劑，如PDE4B活性的抑制劑， -調(diào)節(jié)劑，例如半胱天冬酶活性的抑制劑， -調(diào)節(jié)劑，例如G蛋白偶合受體GPBAR1的激動(dòng)劑， -調(diào)節(jié)劑，例如神經(jīng)酰胺激酶活性的抑制劑，
-'多功能抗炎，藥(MFAID)，例如細(xì)胞溶質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑， 如與氨基葡彩瞎相連的膜-錨定的磷脂酶A2抑制劑；
-抗生素類，如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類， 如磺胺嘧啶、磺胺異"惡唑；砜類，如氨笨颯；截短側(cè)耳素類、氟^酮類例 如甲硝唑、^酮類如環(huán)丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的 細(xì)菌例如乳酸桿菌屬、羅伊乳桿菌；
陽(yáng)抗病毒藥，如利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、 扎那米韋、磷酸奧塞米韋、泛昔洛韋、阿扎那韋(atazanavir)、金剛烷胺、 地達(dá)諾新、依法韋侖、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、利托那 韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、civacir、齊多夫定，
-血清磷控制劑，例如碳酸司維拉姆(Renagel⑧);降低腎病患者體內(nèi)高血 清磷酸鹽水平的磷酸鹽結(jié)合劑，如碳酸鑭(Fosreno隨)。
傾向于與本發(fā)明化合物聯(lián)用例如傾向于用于本發(fā)明的抗炎藥包括例如
非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛 芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、 咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫 惡洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬 酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、 舒林酸、蓉庚乙酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那 酸、甲氯滅酸、甲酚那酸、尼氟滅酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基甲酸衍生物(二 氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾西康)、 水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、 Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰柏)；環(huán)氧合酶-2(COX畫(huà)2) 抑制劑如塞來(lái)考昔；IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-IV);趨化因子受體，尤其是CCR-l、CCR-2和CCR-3的拮抗劑；降低膽固醇的物質(zhì)如HMG-CoA 還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其 它他汀類)、螯合劑類(消膽胺和考來(lái)替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝 特、氯貝特(clofibrat)、非諾貝特和勤L貝特)、和普羅布考；抗膽堿能藥 如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物如茶堿、柳氮磺胺吡啶和^J^ 水楊酸酯類，例如5-M水楊酸以及其前體藥物、抗風(fēng)濕劑。
傾向于與本發(fā)明化合物聯(lián)合，例如傾向于用于本發(fā)明的抗變態(tài)>^應(yīng)藥 例如包括抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那 敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二^4i林、曲他那敏、羥嗪、甲地 嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉 敏、阿司咪哇、特非那定、氯雷他定、西替利喚、非索非那定、脫乙氧羰 基氯雷他定和非甾體平喘藥如p2-激動(dòng)劑(叔丁喘寧、異丙喘寧、非諾特羅、 異他啉、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、 阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、異 拉司特、泊比司特、SKB-106、 203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、 BAY-1005);支氣管擴(kuò)張藥、平喘藥(肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑)。
本發(fā)明方法中優(yōu)選的化療藥例如包括
畫(huà)烷化劑，例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噢替派、美法侖，
-鈿劑，例如卡鉑、順鉑，
-拓樸異構(gòu)酶抑制劑，例如拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，如多柔比星、依托泊
苷；
-微管結(jié)合劑；例如包括長(zhǎng)春新堿， -類視色素；例如異維甲酸(l3-順式-視黃酸)， -生長(zhǎng)激素受體拮抗劑，例如非格司亭，
-AKT途徑抑制劑；如魚(yú)藤素、KP372-1(QLT394)， -HSP90抑制劑；例如格爾德霉素， -Flk-l激酶抑制劑； -靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子族(EGFR、 ErbB2) 活性的化合物。
聯(lián)合的兩種或多種化合物，例如本發(fā)明化合物和一種或多種化療劑可 以一起或順序4吏用。
可以離體、用動(dòng)物試驗(yàn)法以及在臨床上證明本發(fā)明化合物用于治療上
面詳細(xì)說(shuō)明的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的實(shí)用性，例如與第二種藥物聯(lián)合的實(shí)用性， 例如可以用適宜的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系試驗(yàn)(細(xì)胞凋亡試驗(yàn)、細(xì)胞增殖試驗(yàn) 和神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中成神經(jīng)細(xì)胞的激光顯微解剖)來(lái)證明。該類試驗(yàn)是已 知的，或者可以才艮據(jù)例如常規(guī)方法或與常規(guī)方法類似的方法被酌情提供。
在引用專利申請(qǐng)或科技公開(kāi)物的各種情況中，涉及所述化合物的主題 在這里被引入到本申請(qǐng)中作為參考，例如同樣包括其中公開(kāi)的其可藥用的 鹽、相應(yīng)外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體以及存在情 況中上面所公開(kāi)化合物相應(yīng)的結(jié)晶變型，例如溶劑化物、水合物和多晶型 物。在本發(fā)明組合物中用作活性成分的化合物可以分別如所列舉文獻(xiàn)或產(chǎn) 品說(shuō)明書(shū)中所述那樣進(jìn)行制備和給藥。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括兩種以上獨(dú)立 的上述活性成分的組合，即本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合可包括三種或更多的 活性成分。此外，第一種活性劑和共同給藥劑不是相同的成分。
用代號(hào)、屬名或商標(biāo)名確定的藥物的結(jié)構(gòu)可得自互聯(lián)網(wǎng)、標(biāo)準(zhǔn)綱要"默 克索引，，的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫(kù)例如Patents International例如IMS World Publications或者上限文所提及的公開(kāi)物。其相應(yīng)內(nèi)容在這里被引入作為參 考。
權(quán)利要求
1. 一種治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用治療有效量的雷帕霉素衍生物。
2. 雷帕霉素衍生物用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的用途。
3. 雷帕霉素衍生物用于制備用于如權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所述的方法或用途中的藥物的用途。
4. 用于如權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所述的方法或用途中的藥物組合物，其包含雷帕霉素衍生物和至少一種可藥用的賦形劑。
5. 如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法、用途或藥物組合物，其中用 雷帕霉素衍生物作為單一活性劑。
6. 如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法、用途或藥物組合物，其中將雷帕 霉素衍生物與第二種藥物聯(lián)用，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1 抑制劑或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
7. —種藥物包裝，其包含是雷帕霉素衍生物的第一種藥物和至少一種第二 種藥物以及用于聯(lián)合給藥的說(shuō)明，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1 抑制劑或MEK抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
8. —種藥物包裝，其包含雷帕霉素衍生物和用于與至少一種第二種藥物聯(lián) 合給藥的說(shuō)明，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1抑制劑或MEK抑 制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
9. 一種藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物和用于與雷帕霉素衍生物聯(lián) 合給藥的說(shuō)明，其中不包括雷帕霉素衍生物與LFA-1抑制劑或MEK 抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑的組合。
10. 如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法、用途、藥物組合物、藥物包裝， 其中雷帕霉素衍生物選自下式的化合物其中Rj是CH3或C3-6炔基，R2是H 、 -CH2-CH2-OH或-CH2-CH2-0-(C18)烷基，例如 -CH2-CH2-OCH2-CH3， 并且X是-O、 (H，H)或(H，OH)， 前提是當(dāng)X是=0且R！是CH3時(shí)R2不是H，或化合物ABT578、e、化合物CCI779、化合物AP23573或化合物TAFA-93。
全文摘要
任選地與第二種藥物聯(lián)合用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的雷帕霉素衍生物。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101389337SQ200780006687
公開(kāi)日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者H·沙勒 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司