專利名稱：雙功能間苯二酚、硫代間苯二酚和二硫代間苯二酚衍生物金屬螯合共軛物的制作方法
雙功能間苯二酚、^琉代間苯二酚和二辟u代間苯二酚衍生物
金屬螯合共軛物
背景技術(shù)：
本發(fā)明總體上涉及用作金屬藥物診斷或治療劑的金屬螯合共軛物
(conjugate)。
發(fā)現(xiàn)金屬藥物診斷和治療劑越來越多的應(yīng)用于生物和醫(yī)藥研究，并用于 診斷和治療方法中。通常，這些試劑含有放射性同位素或順磁性金屬，當(dāng)放 射性同位素或順磁性金屬引入到受試者時，其定位于特定的所選器官、組織 或骨骼結(jié)構(gòu)。當(dāng)所述方法的目的是診斷時，可以通過各種方法得到描繪放射 性同位素、順磁性或不透射線的金屬的體內(nèi)分布的圖像，根據(jù)所選擇的金屬 和金屬絡(luò)合物上的取代方式，所述方法包括單光子發(fā)射、磁共振和x-射線。 被檢測的放射性同位素、順磁性或不透射線的金屬的分布和相應(yīng)的相對強度 不僅表示被目標(biāo)組織占據(jù)的空間，而且表示受體、抗原、畸變、病理條件等 的出現(xiàn)。當(dāng)所述方法的目的為治療時，含有放射性同位素和放射性試劑的所 述試劑通常遞送一劑量的放射物至定位位點。
根據(jù)所感興趣的目標(biāo)器官或組織和所需的診斷或治療方法，可以使用一 系列的金屬藥物試劑。 一種普通的形式為共軛物，其包含放射性或順磁性金 屬，將該共軛物靶向于特定器官或組織位點的載體，和將金屬化學(xué)連接到所 述載體的連接。在這些共軛物中，所述的金屬典型地與共輒物有關(guān)，以配位 絡(luò)合物的形式存在，更典型地以大環(huán)化合物的螯合物的形式存在。例如參見 Liu的美國專利6,916，460。
在美國專利6,143,274中，Tweedle等人公開了使用鑭系元素的順磁性離 子和大環(huán)螯合劑的非離子型絡(luò)合物成像哺乳動物組織的方法。然而，非離子 型絡(luò)合物不如陰離子型絡(luò)合物穩(wěn)定(即，陰離子型絡(luò)合物趨向于在在陽離子 金屬和陰離子配體之間表現(xiàn)出更強的靜電作用)。
利用具有羥基芐基以輔助配位的金屬配位部分的金屬藥物是公知的，例 如HBED。已經(jīng)證明，酚的氧，與位于其鄰位的氨基曱基部分配合，對于許 多金屬呈現(xiàn)為良好的形成螯合的基團(tuán)。然而，對于制造對金屬具有較高親和
力的金屬配位部分以降低這些化合物的總毒性的需求仍是重要的。Martell 等人公開了相關(guān)螯合劑和金屬結(jié)合部分的大體描述，而Cacheris等人敘述了 為了控制毒性，螯合劑對于外源對內(nèi)源金屬的選擇性的重要性(參見，A. Martell和R. Smith, Critical Stability Constants, Volume 1: Amino Acides， Plenum Press (1974)和W. Cacheris等人,The Relationship Between Thermodynamics and the Toxicity of Gadnolinium Complexes, Magnetic Resonance Imaging, 8(4)， (1990》。
概述
此類共軛物易于在特定的器官、組織或骨骼結(jié)構(gòu)中累積，降低了與非目標(biāo)組 織非特異性結(jié)合的危險，因此使該共軛物視需要靶向于特定疾病狀態(tài)。而且， 這些共軛物可以在相對低的溫度形成，因此降低了絡(luò)合反應(yīng)中使共輒物靶向 于生物組織或器官的載體被破壞的可能。
因此，簡而言之，本發(fā)明涉及共軛物，所述共輒物包含一種或多種將該 共輒物靶向于生物組織或器官的載體，金屬配位部分，和將該金屬配位部分 化學(xué)連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生物、硫 代間苯二酚衍生物、或二硫代間苯二酚衍生物，通過這些物質(zhì)所述金屬配位 部分與連接基相連。
本發(fā)明還涉及共軛物，所述共軛物包含一種或多種將該共軛物靶向于生 物組織或器官的載體，金屬配位部分，被金屬配位部分絡(luò)合的金屬，和將金 屬配位部分連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生 物、硫代間苯二酚衍生物、或二硫代間苯二酚衍生物，通過這些物質(zhì)金屬配 位部分與連接基相連。
本發(fā)明還涉及診斷或治療方法。所述方法包括向受試者給藥共扼物，所 述共軛物包含一種或多種將該共軛物靶向于生物組織或器官的載體，金屬配 位部分，被金屬配位部分絡(luò)合的放射性、順磁性或不透射線的金屬，將該金 屬配位部分化學(xué)連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包括間苯二酚 衍生物、石克代間苯二酚4汙生物、或二石克代間苯二酚書f生物，通過這些物質(zhì)金 屬配位部分與連接基連接。
本發(fā)明還涉及用于金屬藥物制劑的試劑盒。所述試劑盒包括用于診斷或
治療方法的共軛物，所述共軛物包含一種或多種將該共軛物靶向于生物組織 或器官的載體，金屬配位部分，被金屬配位部分絡(luò)合的金屬，和將該金屬配 位部分化學(xué)連接至所述載體的連接基，所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生 物、硫代間苯二酚衍生物、或二硫代間苯二酚衍生物，通過這些物質(zhì)金屬配 位部分與連接基連接。
本發(fā)明的其它方面部分是明顯的且部分在下文表明。 各種實施方案的詳細(xì)說明
本發(fā)明提供了共軛物，該共軛物能夠與金屬迅速形成配位絡(luò)合物，其用 于診斷或預(yù)防性金屬放射性藥物，或磁共振成像造影劑。該共輒物也可以作
為雙功能的螯合劑(BFC's)，將金屬離子連接到生物定向載體(bio-directing carrier)(有時稱為生物分子)上，所述生物定向載體在體內(nèi)連接于組織型、器 官或其它生物學(xué)表達(dá)的組成或受體。本發(fā)明的靶向特異性的金屬藥物用于通 過磁共振成像或閃爍顯像診斷疾病，或用于通過全身性放療用于治療疾病。 通常，本發(fā)明的共軛物包含通過連接基共價間接連接的生物定向載體和 金屬配位部分，所述連接基通過間苯二酚衍生物、硫代間苯二酚衍生物、或 二硫代間苯二酚衍生物(有時共同稱作((二)硫代)間苯二酚)化學(xué)連接到金屬 配位部分上。因此，本發(fā)明的所述((二)硫代)間苯二酚衍生物具有下式
其中每個Z獨立地為氧或碌u原子。
不受特定理論的限制，認(rèn)為定位于在與金屬螯合劑相連位點的碳的鄰位 的兩個位置上的((二)硫代)間苯二酚衍生物的羥基和/或巰基提供了更強的金 屬配位環(huán)境(參見下式(A))。例如，已知釔-氧配位鍵非常不穩(wěn)定。因此，在 溶液中，該鍵非常迅速地斷裂以及重新形成?？捎玫牡诙€位置等效的酚氧 (在間苯二酚衍生物的情況下)使得氧-金屬鍵快速重新形成。因此，第二個氧
提供了分子內(nèi)的竟?fàn)幗Y(jié)合來對抗外部的竟?fàn)?，該竟?fàn)帉?dǎo)致放射性同位素-絡(luò) 合物的去絡(luò)合反應(yīng)和分解反應(yīng)。類似地，因為許多金屬與疏基形成穩(wěn)定的配
位一建，所以一個或兩個羥基可以被巰基所替代。
所述連接基可以在可用的位置與((二)疏代)間苯二酚衍生物相連。金屬
配位部分的其余部分(本文中稱"金屬螯合劑")，在被ZH取代的兩個碳原子 的鄰位的碳原子上，與((二)硫代)間苯二酚環(huán)相連。因此，簡言之，本發(fā)明 的共軛物包含生物定向載體，連接基，和包含((二)硫代)間苯二酚衍生物的 金屬配位部分，其對應(yīng)于下式(A)
L將金屬配位部分直接或間接地共價連接至生物定向載體；且 各個Z獨立地為氧或碌"
雖然式(A)僅描述了單個生物定向載體，但是認(rèn)為共軛物可以包含多個 生物定向載體，每個生物定向載體通過連接基L連接至金屬配位部分。該連 接基的范圍可以是從單個共價鍵到具有與下述更全面描述的幾個生物定向 載體成鍵的糖。所述連接部分用于直接影響金屬藥物的性質(zhì)，如生物定向載 體的靶向效力，生物分布、從體內(nèi)的消除途徑，和藥物或產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
用于診斷或治療方法以前，對應(yīng)于式A的共軛物與金屬絡(luò)合形成本發(fā)明 的金屬藥物診斷或治療劑。
生物定向載體
如上所述，本發(fā)明的共軛物包括一種或多種生物定向載體，也稱為生物 分子，其將所述共軛物靶向所希望的組織、器官、受體或其它生物學(xué)表達(dá)的 組成靶點。理想地，所述載體對于所耙向的器官或組織位點是選擇性的或特 異性的。
一般的生物定向載體包括激素、氨基酸、肽、擬肽(peptidomimetics)、 蛋白質(zhì)、核苷、核苷酸、核酸、酶、碳水化合物(carbohydrates)、擬糖 (glycomimetics)、脂質(zhì)、白蛋白、單-和多克隆抗體、受體、包合物(例如環(huán)糊 精)、和受體結(jié)合分子(如avP3)。載體的具體實例包括用于治療乳腺和前列腺 損傷的類固醇激素；用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長抑素、鈴蟾肽、CCK， 和神經(jīng)降壓素受體結(jié)合分子；用于治療肺癌的CCK受體結(jié)合分子；用于治療 結(jié)腸直腸癌的ST受體和癌胚抗原(CEA)結(jié)合分子；用于治療黑素瘤的二羥 基吲咮羧酸和其它產(chǎn)生黑素的生物合成中間體；用于治療血管疾病的整聯(lián)蛋 白受體和動脈粥樣硬化斑塊結(jié)合分子；和用于治療腦損傷的淀粉樣蛋白斑結(jié) 合分子。示例性的生物定向載體也包括合成的聚合物，例如聚氨基酸、多元 醇、多胺、多元酸、寡核苦酸、樹狀大分子(arborols)、枝狀聚合物(dendrimers) 和適體。
在一個實施方案中，所述生物定向載體選自酰胺、醚、抗體(如 NeutroSpect 、 Zevalin⑧和Herceptin⑧)、蛋白質(zhì)(如TCII、 HAS、膜聯(lián)蛋白和 Hb)、肽(例如奧曲肽、鈴蟾肽、神經(jīng)降壓素和血管緊張肽)、含氮單一或復(fù)合 糖(如葡糖胺和葡萄糖)、含氮維生素(如維生素A、 Bl、 B2、 B12、 C、 D2、 D3、 E、 H和K)、含氮激素(如雌二醇、黃體酮和睪酮)、含氮活性藥物(如塞 來考昔或其它含氮的NSAIDS、 AMD3100、 CXCR4和CCR5拮抗劑)或含氮 類固醇。在該實施方案的一個實施例中，所述生物分子選自咪唑、三唑、肽、 氮-被取代的單一或復(fù)合糖、氮-被取代的維生素、和氮-被取代的小分子。在 另一個實施例中，所述生物分子為咪唑、三唑、肽的N-末端、氮-被取代的 單一或復(fù)合糖或氮-被取代的維生素。
在另一個實施方案中，將所述生物定向載體加入到活化的((二)硫代)間 苯二酚衍生物中。例如，所述連接基可選自咪唑-羰基或三唑-羰基、N-羥基 琥珀酰亞胺酯、對硝基苯基酯或其它常用的離去基團(tuán)(參見，如Pearson和 Roush, Handbook of Reacgents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups或Bodansky， Peptide Chemistry: A Practical Textbook), 使 絡(luò)合物具有取代的活性部分。所述三唑、咪唑或活性酯可以通過加入具有親 核部分的生物定向載體而被置換形成新的脲或酰胺鍵。
為了增加對于特定靶向組織、器官受體或其它生物學(xué)表達(dá)的組成的特異 性，可以使用多個生物定向載體。在這些情況中，所述的生物定向載體可以
是相同的或不同的。例如，單個的共軛物可以具有多個抗體或抗體片段，其 定向所需的抗原或半抗原。典型地，用于共軛物的抗體是定向所需抗原或半 抗原的單克隆抗體或抗體片段。因此，例如，所述共輒物包括兩種或多種具 有對所需抗原表位特異性的單克隆抗體，由此在所需部位增加共軛物的濃 度。類似地，以及獨立地，共軛物可以包括兩種或多種不同的生物定向載體， 其每個在相同的靶組織或器官上靶向不同的部位。通過用這樣的方式使用多 個生物定向載體，所述共軛物有利地在靶組織或器官的若干區(qū)域處集中，潛 在地增加治療的效力。此外，所述共輒物可以具有設(shè)計成將所述共扼物在耙 組織或器官處集中，其最佳地獲得所需的治療和/或診斷結(jié)果。
連接基
如上所述，通過連接基L，所述生物定向載體(s)共價連結(jié)至金屬配位部
分的((二)硫代)間苯二酚衍生物。所述連接基優(yōu)選連接于((二y克代)間苯二酚 衍生物的羥基和/或巰基的間位，在((二)硫代)間苯二酚衍生物的羥基和/或巰 基的鄰位的連接也包括在本發(fā)明中。
而且，所選擇的連接基不應(yīng)該干擾共軛物在特定器官、組織或骨骼結(jié)構(gòu) 的累積。在一些實例中，所述連接基可以輔助本發(fā)明的共軛物在特定器官、 組織或骨骼部分的累積，從而降低了非特異性結(jié)合到非靶點組織的危險。
所述連接基可以以使得其與多個生物定向載體連接和/或影響所述共軛
物的生物分布的方式修飾或合成。例如，所述連接基可以包含C4-C20碳水化 合物部分，所述碳水化合物部分能夠通過醚鍵結(jié)合一個或多個生物定向載 體。而且，所述碳水化合物部分增加了共軛物的水溶性，由此影響生物分布。
在一個實施方案中，L選自C,-K)亞烷基、氧、硫、酮(-C(O)-)、氨基(-NH-)、 酰氨基(-C(O)NH-)、脲(畫NHC(O)NH-)、硫脲(-NHC(S)NH隱)、酯(誦C(O)O隱)、 聚環(huán)氧烷(polyoxo) (^。-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-)、多羥基(如碳水化合物)， 和肽，所述亞烷基、氨基、酰氨基、脲和硫脲基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代芳
基，d.7烷基、d.7羥基烷基或Cw烷氧基烷基。在該實施方案的一個實施例
中，L選自C卜,o亞烷基、氧、硫、酮、氨基、酰氨基、疏脲、酯、CrC2o碳水 化合物，所述亞烷基、氨基、酰氨基和硫脲基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代芳基、 Cw烷基、C,.7羥基烷基或C,.7烷氧基烷基。通過其它的實例，L可以進(jìn)一 步被限制，如酰氨基、硫脲、單糖(如己糖和戊糖)和二糖(如蔗糖)。在該實
施方案的另一個實施例中，L包含非脲的連接鍵。
金屬
任何在體內(nèi)或體外能夠在診斷方法中被檢測的或用于治療疾病的金屬 都可以用作本發(fā)明共輒物的金屬。尤其是，可以使用任何在人或動物體內(nèi)或 在體外能夠產(chǎn)生診斷結(jié)果或治療作用的放射性金屬離子或順磁性金屬離子。 根據(jù)目的選擇合適的金屬，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個實施方案中，
所述金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-l 11 、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu漏62、 Cu-64、 Cu畫67、 Gd、 Gd誦153、 Dy、 Dy畫165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。例如，所述金屬可以選自Y畫卯、In-lll、 Tc-99m、 Re-186、 Re-188、 Cu-64、 Ga-67、 Ga-68和Lu-177。通過其它的實例，所述 金屬可以進(jìn)一步被限制，如Y-90、 In-lll、 Tc-99m、 Re-186、 Cu-64、 Ga-67 和Lu-177或Y-卯、In-lll和Tc-99m。在另一個實施方案中，與氧形成不穩(wěn)定 的鍵的金屬，例如釔和銦，對于具有((二)硫代)間苯二酚衍生物的金屬配位 部分是適合的金屬。
金屬配位部分
所述金屬配位部分可以為在生理條件下具有用于絡(luò)合(也稱為"配位") 一種或多種金屬的((二)硫代)間苯二酚衍生物的任何部分。優(yōu)選地，所述金 屬配位部分與金屬形成熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的絡(luò)合物以在生理條件下保持 該絡(luò)合物完整；否則，可能導(dǎo)致配位的金屬的全身釋放(systemicrelease)。
為了方便討論，可以認(rèn)為所述金屬配位部分由兩種成分組成，(a)金屬螯 合劑和(b)((二)硫代)間苯二酚衍生物。雖然并沒有要求，但是分別包含氧或 硫原子的((二)硫代)間苯二酚衍生物的羥基或巰基可以參與到金屬的絡(luò)合 中。換句話說，在有或沒有((二)硫代)間苯二酚衍生物的羥基或巰基參與下， 所述金屬配位部分可以絡(luò)合金屬。((二^危代)間苯二酚衍生物的羥基或巰基 的參與依賴于所選定的金屬螯合劑和具體選定金屬的性質(zhì)。在一個實施方案 中，所述金屬配位部分對應(yīng)于式(B):
金屬螯合劑
其中各個Z獨立地為氧或硫。
通常，所述金屬配位部分可以為非環(huán)狀或環(huán)狀的。例如，金屬配位部分
包括多元羧酸(polycarboxylicacid),如乙二胺四乙酸(EDTA)、 二亞乙基三胺 五乙酸(DTPA)、環(huán)己二胺四乙酸(DCTA)、四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7，10-四乙酸 (DOTA)、三亞乙基四胺(TETA)、或其類似物或同系物。然而，為了提供在 生理條件下更大的穩(wěn)定性，通常優(yōu)選大環(huán)，如三氮雜和四氮雜大環(huán)。在一些 實施方案中，所述大環(huán)的金屬配位部分為四氮雜環(huán)十二烷(cyclen)或三氮雜環(huán) 壬烷(tacn)。
在一個實施方案中，所述金屬配位部分包含取代的雜環(huán)，其中所述雜原 子為氮。通常地，所述雜環(huán)包含約9至約15個原子，這些環(huán)原子中的至少3個 為氮。在該實施方案的一個實施例中，所述雜環(huán)包含3-5個環(huán)氮原子，其中 所述環(huán)氮原子中至少一個被取代。對于這些實施方案，所述環(huán)碳原子為任選 被取代的。 一個這種大環(huán)對應(yīng)于式(l):
其中
各個Z獨立地為氧或石克; n為O、 l或2;
m為0-20，其中當(dāng)m大于O時，各個A為C,.2o烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,.2o烷基、醛(carbaldehyde)、酮、羧基、氰 基、卣素、硝基、酰氨基、疏酸基(sulfato)、磺酸基(sulfito)、磷酸基(phosphato)、 膦酸基(phosphito)、羥基、氧基(oxy)、醚、(:4-2()碳水化合物、巰基或硫基(thio);
q為0-3，其中當(dāng)q大于O時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、
C4.2()碳水化合物、芳基，和Cw。烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下
述基團(tuán)所取代C,.2。烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；
X,、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自 芳基、C,.20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺 酸基、磷酸基、膦酸基、輕基、氧基、醚、(34.2()碳水化合物、巰基和硫基； 和
QrQ4獨立地選自
q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C4.2。碳 水化合物，和Cwo烷基，所述Cwo烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和 磷酸基。
對于式(l)的金屬配位部分，所述D取代基，如果存在的話，獨立地連接 至任何可取代的苯基環(huán)碳原子。在一個實施方案中，各個D為氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、 磷酸基、醚、C4.2Q碳水化合物、芳基、或C,-8烷基，所述d.s烷基任選被一 個或多個下述基團(tuán)所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、
氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各個D為溴、碘、羧
基、或羥基。
而且，對于式(l)的金屬配位部分，所述E取代基，如果存在的話，獨立 地連接至任何可取代的苯基環(huán)碳原子。在一個實施方案中，各個E為氟、氯、
溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、疏酸
基、磷酸基、醚、C4-2G碳水化合物、芳基、或d.s烷基，所述CL8烷基任選
被一個或多個下述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥 基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各個E為溴、碘、 羧基、或羥基。
通常，對于式(l)的金屬配位部分，X廣X4獨立地為亞曱基，其任選被C,-6
烷基、囟素或羥基所取代。
在式(l)的金屬配位部分的另一個實施方案中，q2為0。因此，Q2、 Q3和 Q4獨立地選自
<formula>formula see original document page 21</formula>
當(dāng)金屬配位部分對應(yīng)于式(l)且m大于O時，通常優(yōu)選的為各個A為對穩(wěn) 定性和生物分布有積極作用的取代基。當(dāng)存在時，各個A可獨立地被一個或 多個下述取代基所取代芳基、d.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳 水化合物、巰基或硫基。而且，當(dāng)A為芳基或烷基時，其各個又可任選被芳
基或C,.20烷基部分所取代，所述芳基或C,.20烷基任選被一個或多個下述基
團(tuán)所取代芳基、醛、酮、羧基、氰基、囟素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺
酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基。
而且，對于式(l)的金屬配位部分，所述A取代基，如果存在的話，連接 于任何環(huán)碳原子。而且，各個環(huán)碳原子可以被一個或兩個A取代基所取代， 使得可能的A取代基的數(shù)量根據(jù)環(huán)碳原子的數(shù)量而變化。在具有至少一個A
取代基的式(l)的金屬配位部分的一個實施方案中，各個A獨立地為芳基或 C,.s烷基，其任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代芳基、酮、羧基、氰基、
硝基、C,.2()烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基。
例如，各個A可以為芳基或C,.6烷基，其任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 芳基、酮、酰氨基和氧基。其它的實施例，各個A可以為曱基。
通常，隨著n值的增加，大環(huán)的大小增加。在該方式中，可以控制該大 環(huán)的大小以匹配待配位的金屬的大小和配位能力。
示例性的式(1)的金屬配位部分包括
<formula>formula see original document page 22</formula>
除了包含雜環(huán)的金屬配位部分外，所述金屬配位部分也可以包含取代的 碳和氮原子的鏈。本文所用的氮和碳的鏈可以稱作"骨架"或"原子鏈"。 典型地，原子鏈包含約4至約10個原子，所述原子中至少2個為氮。優(yōu)選地， 原子鏈包含2-4個氮原子，其中所述鏈氮原子中至少一個被取代。所述骨架 碳原子任選被取代。典型地，所述骨架氮原子通過2個碳原子彼此分開。在 該實施方案中，所述金屬配位部分通常具有下述式(2):
其中
各個Z獨立地為氧或石危； n為0、 l或2;
m為0-12，其中當(dāng)m大于O時，各個A為Cwo烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、鹵素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2。碳 水化合物、巰基或硫基；
q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、
C4.2()碳水化合物、芳基，和C,.20烷基，所述Cu2。烷基任選被一個或多個下
述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基、和膦酸基；
X,、 X2、 X3、 X4和X5獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、Cwo烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳水化合物、巰基和硫
基；
Q2-Qs獨立地選自<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>OH 和 OH ' 且
q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、醚、C4.2。碳水化合物、膦酸
基，和d.20烷基，所述d.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代d.20烷
基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。 對于式(2)的金屬配位部分，所述D取代基，如果存在的話，獨立地連接 到任一可取代的苯基環(huán)碳原子上。在一個實施方案中，各個D為氟、氯、溴、 碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、 磷酸基、醚、C4.2()碳水化合物、芳基，或d.s烷基，所述CL8烷基任選被一 個或多個下述基團(tuán)所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、 氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各個D為溴、碘、羧 基、或羥基。
而且，對于式(2)的金屬配位部分，所述E取代基，如果存在的話，獨立 地連接到任一可取代的苯基環(huán)碳原子上。在一個實施方案中，各個E為氟、 氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、 硫酸基、磷酸基、醚、C4.2Q碳水化合物、芳基，或d.s烷基，所述Q.s烷基 任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代d.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、 羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各個E為溴、 碘、羧基、或羥基。
典型地，對于式(2)的金屬配位部分，X,-X4獨立地為亞曱基，其任選被 C,—6烷基、囟素或羥基所取代。
在式(2)的金屬配位部分的另一個實施方案中，q2為0。因此，Q2、 Q3、 Q4和Qs獨立地選自
<formula>formula see original document page 24</formula>
當(dāng)金屬配位部分對應(yīng)于式(2)且m大于0時，通常優(yōu)選的是各個A為對穩(wěn) 定性和生物分布有積極影響的取代基。當(dāng)存在時，各個A可獨立地被一個或 多個下述取代基所取代芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2。碳 水化合物、巰基或硫基。而且，當(dāng)A為芳基或烷基時，其又可以任選被芳基 或Cl20烷基部分所取代，所述芳基或Cwo烷基部分任選被一個或多個下述 基團(tuán)所取代芳基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基。
而且，對于式(2)的金屬配位部分，所述A取代基，如果存在的話，連接 到任一骨架碳原子上。而且，各個骨架碳原子可以被一個或兩個A取代基取 代，可能的A取代基的數(shù)量根據(jù)碳原子的數(shù)量而變化。在具有至少1個A取代 基的式(2)的金屬配位部分的一個實施方案中，各個A獨立地為芳基或d.s烷 基，其任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代芳基、S同、羧基、氰基、硝基、 C,.20烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基。例如， 各個A可以為芳基或C卜6烷基，其任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代芳基、 酮、酰氨基和氧基。通過其它實例，各個A可以為曱基。
通常，隨著n值的增加，原子鏈的長度增加。在該方式中，可以控制該 骨架的長度以匹配將被要配位的金屬的大小和配位能力。
對于上述任何實施方式，所述金屬配位部分可以與金屬M絡(luò)合，由此形 成金屬絡(luò)合物。
在一個實施方案中，其中所述金屬配位部分為雜環(huán)且與金屬M絡(luò)合，所 述絡(luò)合物具有下式(3):
其中
各個Z獨立地為氧或石克； n為0、 l或2;
m為0-20，其中當(dāng)m大于O時，各個A為C,.2o烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳 水化合物、巰基或硫基；
q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、
C4.2()碳水化合物、芳基，和Cwo烷基，所述Q.20烷基任選被一個或多個下
述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；
X,、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳 基、Q.20烷基、醛、酮、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸 基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳水化合物、巰基和硫基；
Q2-Q4獨立地選自 <formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、醚、C4.2Q碳水化合物、膦酸 基，和C,.2o烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代Cwo烷 基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基； 且
M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-lll、 Tc、 Tc=0、 Tc畫99m 、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186力、Re匿188K)、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu畫64、 Cu畫67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
雖然在式(3)中沒有描述，但是((二y克代)間苯二酚衍生物的羥基或巰基 可以獨立地參與金屬的配位。因此，在一些實施方案中，羥基和巰基都不直 接參與金屬的配位，而在其它實施方案中，羥基或巰基其中一個或兩個都參 與金屬的配位。所選金屬和所選特定的金屬配位部分的性質(zhì)都將決定((二) 硫代)間苯二酚衍生物的羥基或巰基是否參與金屬的配位。而且，當(dāng)所述金 屬配位部分包括間苯二酚衍生物時，由于存在平衡(quilibrium)，兩個氧原子 都曾與金屬相連。然而，兩個羥基氧不能同時連接到同一個金屬上。
或者，在一個實施方案中，其中所述金屬配位部分包含原子鏈，且與金 屬M絡(luò)合，所述絡(luò)合物具有下式(4):
(4) 其中
各個Z獨立地為氧或石克； n為0、 l或2;
m為0-12,其中當(dāng)m大于O時，各個A為d.20烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2o碳 水化合物、巰基或硫基；
q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、
C4.2()碳水化合物、芳基，和C,.20烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下
述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；
X,、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4_2Q碳水化合物、巰基和硫 基；
Q2-Qs獨立地選自
<formula>formula see original document page 28</formula>
<formula>formula see original document page 29</formula>
q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C4_20碳 水化合物，和C,.2o烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 C卜20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和 磷酸基；和
M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-111 、 Tc、 Tc=0、 Tc畫99m、 Tc誦99mO、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm匿170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
雖然在式(4)中沒有描述，所述((二)硫代)間苯二酚衍生物的羥基和/或巰 基可以獨立地參與金屬的配位。因此，在一些實施方案中，在單個((二^克代) 間苯二酚衍生物上， 一個羥基或巰基直接參與金屬的配位，而在其它實施方
案中，另一個羥基或巰基參與金屬的配位。在另一個實施方案中，兩個基團(tuán) 都曾參與配位。例如<formula>formula see original document page 29</formula>
其中由于M-O的斷裂和重新形成，兩個氧原子互變(引入字母a、 b和c以 更好的表示兩個氧原子之間的互變)。
所選的金屬和所選的特定金屬配位部分的性質(zhì)將決定((二)硫代)間苯 二酚衍生物的羥基或巰基是否參與金屬的配位。而且，當(dāng)金屬配位部分包含 間苯二酚衍生物時，由于存在平衡，兩個氧原子都曾與金屬相連。然而，兩 個羥基氧不能同時連接于同一個金屬。
優(yōu)選的絡(luò)合物對應(yīng)于式(3)還是式(4)通常依賴于配位所選擇的特定的金 屬。例如，對于釔和鑭系金屬，對應(yīng)于式(3)的絡(luò)合物是優(yōu)選的。對于鐵、銅 和錳也優(yōu)選式(3)，而對于其它過渡金屬優(yōu)選式(4)。對于任一特定金屬，優(yōu) 選的絡(luò)合物與用內(nèi)源性離子進(jìn)行金屬交換的電勢相關(guān)。因此，式(3)對于高交 換金屬提供了更大的穩(wěn)定性，所述金屬包括，但不限于釔、鑭系金屬和鎵。 對于常規(guī)過渡金屬，與內(nèi)源性離子的金屬交換并不明顯。
具有三維空腔的大環(huán)金屬配位部分通常形成具有高穩(wěn)定性的金屬絡(luò)合 物。根據(jù)金屬大小和配位化學(xué)，這些絡(luò)合物通常表現(xiàn)出對于某些金屬離子的 選擇性，且能夠采用未絡(luò)合形式的預(yù)先建立(preorganized)的構(gòu)型，這有利于 金屬絡(luò)合。適合大環(huán)金屬配位部分和金屬的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
而且，n的優(yōu)選值，和由此的金屬配位部分的大小或長度，依賴于待配 位的特定金屬。對于釔和鑭系金屬，例如，n優(yōu)選為l。對于過渡金屬，n— 般為0或1。對于錳和锝，根據(jù)X,-X4的值，n為0、 l或2。
常規(guī)合成
對于制備((二)硫代)間苯二酚-的金屬配位部分的常規(guī)合成如下所示<formula>formula see original document page 31</formula>
在這種情況中，金屬螯合劑的胺質(zhì)子為四氮雜環(huán)十二烷，輔助的配位部 分為羧基曱基，且間苯二酚結(jié)合的部分通過脲連接與生物定向載體(在上述
方案中標(biāo)為"R")相連。
金屬藥物組合物
本發(fā)明的金屬藥物組合物包括共軛物，其與一種金屬絡(luò)合，并分散在藥 學(xué)上可接受的載體中。所述的藥學(xué)上可接受的載體，同樣是本領(lǐng)域已知的并 且以賦形劑、溶媒(vehicle)、助劑、佐劑或稀釋劑的形式存在，典型地是這 樣的物質(zhì)，其在藥學(xué)上是惰性的，賦予所述的組合物合適的粘度或形式，并 且不會削弱該共軛物的治療或診斷效力。所述載體通?？紤]是"藥學(xué)上或藥 理學(xué)上可接受的"，當(dāng)給予哺乳動物尤其是人時，它不會產(chǎn)生不可接受地不 利的、過敏的或其它不良反應(yīng)。
藥學(xué)上可接受的載體的選擇也，至少部分，隨所需的給藥途徑而改變的。
通常，本發(fā)明的金屬藥物組合物可以配制成任何給藥途徑，只要通過那種給 藥途徑對靶組織是有效的。例如，合適的給藥途徑包括，但不局限于，口月良，
腸胃外(例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、直腸、皮下、肌內(nèi)、眶內(nèi)(intraorbital)、 嚢內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)或胸骨內(nèi))，局部(鼻、經(jīng)皮、目艮內(nèi))，膀胱內(nèi)，鞘內(nèi)， 腸內(nèi)(enteml),肺部，淋巴管內(nèi)，腔內(nèi)，陰道，經(jīng)尿道，皮內(nèi)，耳，乳房內(nèi)， 口腔(buccal)，原位，氣管內(nèi)，損傷區(qū)，經(jīng)皮(percutaneous)，內(nèi)窺鏡，跨粘膜， 舌下和腸內(nèi)(intestinal)給藥。
在本發(fā)明的組合物中使用的藥學(xué)上可接受的載體對本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員來說是公知的，并且可以基于下面的一些因素進(jìn)行選擇所使用的具體共 軛物及其濃度、穩(wěn)定性和預(yù)期的生物利用度；準(zhǔn)備用該組合物進(jìn)行治療或診 斷的疾病、障礙或病癥；患者及其年齡、體重和一般身體狀況；以及給藥途 徑。合適的非含水的、藥學(xué)上可接受的極性溶劑包括，但不局限于，醇(例 如a-甘油縮醛(glycerol formal)、 P-甘油縮醛、1,3-丁二醇、具有2-30個碳原 子的脂肪族或芳香族醇類例如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、 己醇、辛醇、叔戊醇、千醇、甘油(丙三醇)、二醇、己二醇、四氫糠醇、月 桂醇、鯨蠟醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚(亞烷基)二醇(例如聚丙二 醇、聚乙二醇)、脫水山梨糖醇、蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如二曱基乙酰胺 (DMA)、苯曱酸節(jié)酯DMA、 二曱基曱酰胺、N-(l3-羥乙基)-乳酰胺、N，N-二 曱基乳酰胺、2-吡咯烷酮、l-甲基-2-。比咯烷酮或聚乙歸吡咯烷酮)；酯(例如 l-曱基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯， 和甘油三乙酸酯，脂肪族或芳香族酯例如辛酸乙酯(ethyl caprylate)或辛酸酯 (octanoate)，烷基油酸酯，苯曱酸千酯，乙酸千酯，二曱亞砜(DMSO)，甘油 酯(ester of glycerin)例如單、二或三-甘油基檸檬酸酯或酒石酸酯，苯曱酸乙 酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨糖醇的脂肪酸酯， 脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯(glyceride ester)例如單、二 或三-甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯和PEG-羥基硬脂酸酯，N-曱基吡咯烷酮，普盧蘭尼克60，聚氧乙 烯山梨糖醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化)3()-6()山梨糖醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙 烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15.20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15.2()單蓖 麻醇酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯如聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單油酸酯， 聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單月桂酸酯，
聚氧乙烯-脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，以及來自ICI Americas, Wilmington, DE的Polysorbate⑧20、 40、 60或80,聚乙烯吡咯烷酮，烯氧基改性的脂肪酸 酯如聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated casoil)和聚氧乙烯蓖麻 油(polyoxyethylated castor)(侈'B口Cremophor⑧EU容'液或Cremophor⑧RH 40;容 液)，糖脂肪酸酯(saccharide fatty acid ester)(即，單糖(例如戊糖如核糖、核酮 糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘 露糖和山梨糖，三碳糖，四碳糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如蔗糖、麥芽糖、 乳糖和海藻糖)或低聚糖或其混合物與CrC22脂肪酸(例如飽和脂肪酸如辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸，以及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸、 油酸、反油酸、芥酸和亞油酸)的縮合產(chǎn)物)，或甾體酯)；2-30個碳原子的烷 基醚、芳基醚或環(huán)醚(例如乙醚、四氫呋喃、二曱基異山梨醇、二甘醇單乙 醚)；糖糠醇(glycoflirol)(四氫糠醇聚乙二醇醚)；3-30個碳原子的S同(例如丙酮、 曱基乙基酮、曱基異丁基酮)；4-30個碳原子的脂肪族烴、環(huán)脂族烴或芳香族 烴(例如苯、環(huán)己烷、二氯曱烷、二氧戊環(huán)、己烷、正癸烷、正十二烷、正 己烷、環(huán)丁砜、四亞曱基砜(tetramethylenesulfon)、 四亞曱基亞砜 (tetramethylenesulfoxide)、 曱苯、二曱亞砜(DMSO)或四亞曱基亞石風(fēng) (tetramethylenesulfoxide); 礦物油、植物油、動物油，提煉或合成的來源油 (例如礦物油如基于脂肪族或石蠟的烴、芳香族烴，基于混合脂肪族和芳香 族的烴，以及精制的石蠟油，植物油如亞麻籽油、桐樹油、紅花油、大豆油、 荒麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、玉米油、玉 米胚芽油、芝麻油、沖兆仁油(persic)和花生油和甘油酯如單-、二-或三S交甘油 酯，動物油如魚油、蟾蜍油、鯨油、鱈魚肝油、魚肝油(haliver)、角鯊烯、 角簠烷和鯊魚肝油，油酸油，和聚氧乙烯化蓖麻油)；l-30個碳原子的烷基或 芳基卣化物以及任選超過一個卣素取代基；二氯曱烷；單乙醇胺；石油醚 (petroleum benzin);三乙醇胺；co-3多元不飽和脂肪酸(例如oc-亞油烯酸、二 十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二 醇的聚乙二醇酯(polyglycol ester)(Solutol HS-15,購自BASF， Ludwigshafen， 德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨糖醇單油酸酯。
在本發(fā)明中使用的其它藥學(xué)上可接受的溶劑對本領(lǐng)域常規(guī)熟練技術(shù)人 員來說是公知的，并且能參考The Chemotherapy Source Book〖Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients,(藥劑師十辦會
(American Pharmaceutical Association),華盛頓，D.C.,和英國藥學(xué)會(The Pharmaceutical Society of Great Britain), 4侖享文，英國,1968), Modern Pharmaceutics,(G. Banker等人,eds.， 3d ed.)(Marcel Dekker， Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics,(Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms,(H. Lieberman 等人，eds.XMarcel Dekker， Inc., New York, New York, 1980)， Remington's Pharmaceutical Sciences(A. Gennaro, ed., l她ed.)(Mack Publishing, Easton, PA: 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19,(National Publishing, Philadelphia, PA， 2000)， A丄Spiegel等人,和Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences ,第52巻, 第10號，第917-927頁(1963)。
劑量
本發(fā)明的藥物組合物的劑量和給藥方案可以容易地由在診斷或治療疾 病領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員確定。很清楚，共軛物的劑量取決于接受者的年齡、 性別、健康和體重，共同治療(concurrenttreatment)的類型，以及治療的頻率 以及所需效果的性質(zhì)(如果有的話)。對于任何給藥方式，所給藥的共軛物的 實際數(shù)量，以及為了獲得在此所述的有益作用所需的劑量方案，在某種程度 上也將取決于這樣一些因素，如共軛物的生物利用度、待治療或診斷的疾病， 所需的治療或診斷劑量，以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的其它因素。在本發(fā) 明的上下文中，給予動物特別是人的劑量應(yīng)在合理的時間段內(nèi)在動物中足以 影響所需的治療或診斷應(yīng)答。
由本發(fā)明所提供的放射性標(biāo)記的閃爍顯影劑具有合適量的放射性。在形 成診斷放射性絡(luò)合物的過程中，通常優(yōu)選在含有濃度約0.01毫居里(mCi)至 lOOmCi每mL放射性的溶液中形成放射性絡(luò)合物。通常，所給予的單位劑量 具有約0.01 mCi-約100 mCi的放射性，優(yōu)選具有約l mCi-約30 mCi的放射性。 以單位劑量注射的溶液約為0.01 mL-約10 mL。適合于給藥的放射性標(biāo)記的 共軛物的數(shù)量將取決于所選共軛物的分布曲線，在一定意義上說，快速清除 的共軛物比清除較慢的共軛物可能需要給予更高的劑量。在給藥后的 一 個合 適時間點，可以通過標(biāo)準(zhǔn)閃爍技術(shù)來跟蹤體內(nèi)分布和定位；典型地在30分鐘 至180分鐘之間，這取決于靶標(biāo)點的積累率相對于非靶組織處的清除率。
典型地，In-lll診斷劑量是3-6mCi，而典型的Tc-99m的診斷劑量是10-30 mCi。通常，放射性藥物的放射療法劑量在很大程度上隨腫瘤和周期注射次 數(shù)而改變。例如，Y-90的蓄積劑量在約100-600 mCi(20-150 mCi/劑量)的范 圍內(nèi)，而Lu-177的蓄積劑量在約200-800 mCi(50-200 mCi /劑量)的范圍內(nèi)。
試劑盒
為方便起見，本發(fā)明的金屬藥物組合物可以以試劑盒的形式提供給使用 者，所述的試劑盒含有一些或所有必要的組分。試劑盒的使用是特別方便的， 因為一些組分，例如放射性同位素，具有有限的貯存期限，特別是當(dāng)組合時。 由此，該試劑盒可以包括一種或多種下列組分(i)共扼物，(ii)配位至共軛物的 金屬或用于共軛物配位的金屬，(iii)載體溶液，和(iv)將它們組合和使用的說 明書。根據(jù)金屬，可能需要一種還原劑以制備與共軛物反應(yīng)的金屬。示范性 的還原劑包括Ce(III)、 Fe(II)、 Cu(I)、 Ti(III)、 Sb(III)和Sn(II)。在這些當(dāng)中， Sn(II)是特別優(yōu)選的。通常，試劑盒的組分為單位劑型(例如每種成分在單獨 的瓶中)。
為了穩(wěn)定性，最好讓所述共軛物以干燥、凍干狀態(tài)提供。然后，使用者 通過加入載體或其它溶液將所述共輒物重構(gòu)。
因為合適的放射性核素短的半衰期，它將經(jīng)常最方便在沒有放射性核素 的情況下將試劑盒提供給使用者。然后，當(dāng)需要這一步驟時，所述的放射性 核素依次分離。或者，如果所述的放射性核素包括在試劑盒中，那么該試劑 盒將很可能剛好在需要使用前送到使用者面前。
除了金屬配位部分、生物分子、活化的親電試劑(active electrophile)(如 活性脲、活性酯、活性烷基囟化物和酰氯)、金屬和脫保護(hù)酸外，本發(fā)明的 試劑盒通常還包括緩沖劑。示例性的緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽。
試劑盒任選含有其它組分，通過培訓(xùn)終端用戶，該其它組分經(jīng)常用于改 善防輻射藥物合成的容易性，制備試劑盒的容易性，改善試劑盒的貯存期P艮， 或改善防輻射藥物的穩(wěn)定性和貯存期限。本發(fā)明的這樣組分包括凍干助劑 (例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、右旋糖酐、菲科爾(Ficoll)，和聚乙烯吡咯 烷酮(PVP));穩(wěn)定助劑(例如抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油 (monothioglycerol)、亞硫酸氬鈉、焦亞石克酸鈉、龍膽酸和肌醇)；以及抑菌劑 (例如千醇、苯扎氯銨、三氯叔丁醇，和對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸丙
酯和對羥基苯曱酸丁酯)。
典型地，當(dāng)所述的共軛物被配制成試劑盒時，該試劑盒包括多個瓶
(vials),所述瓶由具有活性脲基團(tuán)的被保護(hù)的金屬配位部分，脫保護(hù)酸，緩 沖劑，和放射性金屬溶液組成(例如，但不局限于，In-lll、 Y-90或Lu-177)。 實際上，使用者將獲得含有該金屬配位部分的瓶，接著加入具有活性氨基 (NH2)基團(tuán)的使人感興趣的生物定向載體的溶液。 一旦完成共輒作用，將所 述的脫保護(hù)酸加入以進(jìn)行脫保護(hù)，接著加入放射性金屬。然后，將混合物緩 沖以完成放射性金屬被金屬螯合劑的絡(luò)合。
定義
在此所述的化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代原子的本發(fā)明 化合物可以以光學(xué)活性形式或外消旋形式被分離。描述了本發(fā)明化合物的順 式和反式幾何異構(gòu)體并作為異構(gòu)體的混合物形式或以單獨的異構(gòu)體形式被 分離。除非特定地指出具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則是指所有的手性、 非對映體的、外消旋形式以及所有幾何異構(gòu)體形式。用于制備本發(fā)明化合物 和中間體的所有方法被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明包括所有在本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的原子的同位素。同位素包括那 些具有相同的原子序數(shù)但不同的質(zhì)量數(shù)的原子。
除非另有說明，在此所述的烷基優(yōu)選是在主鏈中具有l(wèi)-8個碳原子并且 具有總共高達(dá)20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的并且 包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
在此所使用的術(shù)語"酰氨基，，包括被取代的酰氨基部分，其中所述的取 代基包括，但不局限于， 一個或多個芳基和d.20烷基，其每個可以任選被一 個或多個下述取代基所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、囟素、硝基、 C,.20烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基。
在此所使用的術(shù)語"氨基"包括被取代的氨基部分，其中所述的取代基 包括，但不局限于， 一個或多個芳基和d-20烷基，其每個可以任選被一個或 多個下述取代基所取代芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卣素、硝基、 烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基。
在此單獨或作為另一基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語"芳基"或"芳"表示 任選被取代的芳香碳環(huán)基，優(yōu)選在環(huán)部分中含有6-12個碳的單環(huán)或雙環(huán)基
團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。 苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
術(shù)語"絡(luò)合物"是指本發(fā)明的金屬配位部分，例如式(l),其與金屬絡(luò)合 或配位。所述的金屬典型地是放射性同位素或順磁性金屬離子。
術(shù)語"共軛物"是指本發(fā)明的金屬配位部分，例如式(l)，其與生物定向 載體(生物分子)連接，不管該金屬配位部分是否與金屬絡(luò)合。對于本發(fā)明， 所述的金屬配位部分通過脲部分直接或間接地與生物定向載體連接。
在此單獨或作為另 一基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語"卣素"或"卣代(halo)" 是指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語"雜原子"是指除碳和氫以外的原子。
在此單獨或作為另一基團(tuán)的一部分所使用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基" 表示任選取代的、全部飽和的或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的、芳香族的或非芳 香族的在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子的基團(tuán)。該雜環(huán)基優(yōu)選在所述環(huán) 中具有l(wèi)-5個氮原子，并且可以通過碳原子與分子的其余部分連接。示范性 的雜環(huán)族化合物包括大環(huán)、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷、1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷 (tacn)、 DOTA、 DOTMA、 DOTP和TETA。
在此所述的"雜取代的烷基"部分是指其中碳原子與至少一個雜原子以 及任選與氫共價連接的烷基，所述的雜原子例如是氮原子。
在此所使用的"金屬藥物"是指包括金屬的藥學(xué)上可接受的化合物，其 中所述的化合物用于成像或治療。
本文所用的"間苯二酚衍生物"包括間-二羥基苯基團(tuán)。
本文所用的"硫代間苯二酚衍生物"包括其中一個羥基已被巰基替代的 間苯二酚的衍生物。
本文所用的"二硫代間苯二酚衍生物"包括其中兩個羥基均已被巰基替 代的間苯二酚的衍生物。
實施例
下述實施例是示例性的。
買施例l
<formula>formula see original document page 38</formula>將l,4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l,4,7-三乙酸三(l,l-二曱基乙基)酯與2-(溴 曱基)-l,3-二-叔丁氧基-5-硝基苯，在乙腈中，在碳酸氫鈉作為堿存在下反應(yīng)。 通過從反應(yīng)混合物中結(jié)晶分離反應(yīng)產(chǎn)物，并用肼和蘭尼鎳(raney nickel)處理 以還原硝基。用CDI處理所得苯胺，且將中間體與鈴蟾肽,-,4(lys"反應(yīng)。產(chǎn)物 通過反向色語法純化，并溶解于l:l的三氟乙酸二氯曱烷混合物中，然后 蒸發(fā)得到去保護(hù)的配體-共軛物。將其與銦-lll反應(yīng)，得到對于GRP-陽性癌 癥才企測的預(yù)示性診斷試劑。
買施例2
四氮雜環(huán)十二烷被2-(溴曱基)-l,3-二-叔丁氧基苯選擇性三烷基化得到 1，4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三(2-基(1，3-二-叔丁氧基苯曱基)。該胺被4-(溴 曱基)-3，5-二-叔丁氧基苯曱酸叔丁酯烷基化。通過用曱酸處理去除叔丁酯， 然后將所得羧酸軛合到5，-氨基曱?；?改性的CNCbl的氨基醚上，按照 Horton等人，JOC， 68 (18), 7108 -7111， 2003所述。通過用三氟乙醇中的三氟 曱磺酸處理除去叔丁醚基團(tuán)。
權(quán)利要求
1. 共軛物，其包含生物定向載體、金屬配位部分，和將該金屬配位部分化學(xué)連接到所述載體上的連接基，所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生物、硫代間苯二酚衍生物或二硫代間苯二酚衍生物。
2. 權(quán)利要求1的共扼物，其中所述生物定向載體選自咪唑、三唑、抗體、蛋白質(zhì)、肽、碳水化合物、維生素、激素、藥物和有機小分子。
3. 權(quán)利要求1的共扼物，其中所述共軛物包含一種以上的生物定向栽體。
4. 權(quán)利要求1 -3中任一項的共軛物，其中所述金屬配位部分為多元羧酸。
5. 權(quán)利要求4的共軛物，其中所述金屬配位部分選自乙二胺四乙酸、二 亞乙基三胺五乙酸、環(huán)己二胺四乙酸、四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7，10-四乙酸、三 亞乙基四胺，或其類似物或同系物。
6. 權(quán)利要求l-3中任一項的共軛物，其中所述金屬配位部分為三氮雜-或四氮雜-大環(huán)。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的共軛物，其中所述金屬配位部分與金屬絡(luò) 合，所述金屬由放射性同位素或順磁性金屬組成。
8. 權(quán)利要求7的共軛物，其中所述金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-111 、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re陽188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
9. 權(quán)利要求l的共軛物，其中所述金屬配位部分包含取代的雜環(huán)。
10. 權(quán)利要求9的共軛物，其中所述雜環(huán)包含9-15個環(huán)原子，所述環(huán) 原子中至少3個為氮。
11. 權(quán)利要求9或IO的共軛物，其中所述雜環(huán)包含3-5個環(huán)氮原子。
12. 權(quán)利要求9-11中任一項的共軛物，其中所述雜環(huán)在一個或多個環(huán)碳 原子上任選被取代。
13. 權(quán)利要求12的共軛物，其中所述雜環(huán)在一個或多個環(huán)氮原子上被 取代。
14. 權(quán)利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分包含具有下述結(jié)構(gòu)的取代的雜環(huán)<formula>formula see original document page 3</formula>其中各個Z獨立地為氧或硫； n為O、 l或2;m為0-20,其中當(dāng)m大于O時，各個A為Cu2o烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、d.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦S交基、羥基、氧基、醚、C4.2。碳 水化合物、巰基或^e?；籷為0-3，其中當(dāng)q大于O時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、 C4.2()碳水化合物、芳基，和d.加烷基，所述Q.20烷基任選被一個或多個下 述基團(tuán)所取代Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；X,、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳 基、C,.20烷基、醛、S同、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸 基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳水化合物、巰基和硫基；Q2-Q4獨立地選自<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、渙、捵、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C4.2()碳 水化合物，和C,.2o烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 C,.20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基， 和磷酸基。
15. 權(quán)利要求l的共軛物，其中所述金屬配位部分包含取代的碳和氮原 子的鏈。
16. 權(quán)利要求15的共軛物，其中所述取代的鏈包含4-10個原子，所述 原子中至少2個為氮。
17. 權(quán)利要求15或16的共軛物，其中所述取代的鏈包含2-4個氮原子。
18. 權(quán)利要求15-17中任一項的共軛物，其中所述取代的鏈在一個或多 個碳原子上任選被取代。
19. 權(quán)利要求18的共軛物，其中所述取代的鏈在一個或多個氮原子上 被取代。
20. 權(quán)利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分包含具有下述結(jié)構(gòu)的 取代的碳和氮原子的鏈<formula>formula see original document page 4</formula>其中各個Z獨立地為氧或硫； n為0、 l或2;m為0-12，其中當(dāng)m大于0時，各個A為C1-20烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、鹵素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4_20碳 水化合物、巰基或^5克基；q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C4.2o碳水化合物、芳基，和d.20烷基，所述C，.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代Q.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；X,、 X2、 X3、 X4和X5獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C,.20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳水化合物、巰基和硫 基；Q2-Qs獨立地選自<formula>formula see original document page 5</formula>q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺S吏基、膦酸基、磷酸基、醚、C4.2o碳 水化合物，和C,.2o烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 C,.20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和 磷酸基。
21. 權(quán)利要求1的共軛物，其中所述連接基選自Cwo亞烷基、氧、硫、 酮、氨基、酰氨基、脲、硫脲和酯，所述亞烷基、氨基、酰氨基、脲、和硫 脲任選被下述基團(tuán)所取代芳基、Cw烷基、CN7羥基烷基或d.7烷氧基烷 基。
22, 權(quán)利要求21的共軛物，其中所述連接基選自Cwo亞烷基、氧、硫、 酮、氨基、酰氨基、硫脲和酯。
23.權(quán)利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡(luò)合形成具 有下式的金屬絡(luò)合物其中各個Z獨立地為氧或碌" n為O、 l或2;m為0-20，其中當(dāng)m大于O時，各個A為d'2o烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,-2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、囟素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2()碳 水化合物、巰基或硫基；q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、碳水化合物、芳基，和d.20烷基，所述d.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；X,、 X2、 X3和X4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、囟素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸 基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳水化合物、巰基和硫基； Q2-Q4獨立地選自<formula>formula see original document page 6</formula>q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C4.2。碳 水化合物，和C,.2o烷基，所述Q.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和 磷酸基；且M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In畫lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd-153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
24.權(quán)利要求1的共軛物，其中所述金屬配位部分與金屬M絡(luò)合形成下 式的金屬絡(luò)合物其中各個Z獨立地為氧或碌u; n為O、 l或2;m為0-12，其中當(dāng)m大于O時，各個A為C,.20烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、鹵素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2Q碳 水化合物、巰基或^L基；q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、 C4.2o碳水化合物、芳基，和Cwo烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代C,.2o烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸 基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；X,、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C,.20烷基、醛、酮、羧基、氰基、囟素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、醚、C4.2G碳水化合物、巰基和硫 基；Q2-Qs獨立地選自<formula>formula see original document page 8</formula>q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C4.2()碳 水化合物，和d.加烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代 Cwo烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和 磷酸基；且M選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99mO、 Re、 Re-186、 Re-188、 Re=0、 Re-186=0、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd匿153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu畫169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd畫103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As和As-211。
25. 權(quán)利要求l-24中任一項的共軛物，其中所述金屬配位絡(luò)合物包括間 苯二酚衍生物。
26. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-25中任一項的共軛物和藥學(xué)可接受 的載體。
27. 權(quán)利要求26的藥物組合物，其用于診斷癌癥。
28. 權(quán)利要求26的藥物組合物，其用于治療癌癥。
29. 試劑盒，其包括具有間苯二酚衍生物、硫代間苯二酚衍生物或二硫 代間苯二酚衍生物的金屬配位部分，活化的親電試劑，脫保護(hù)酸，和緩沖劑， 其中所述金屬配位部分包括下述結(jié)構(gòu)之一<formula>formula see original document page 9</formula>其中各個Z獨立地為氧或^5克；n為0、 l或2;m為0-20，其中當(dāng)m大于O時，各個A為C1-20烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、C1-20烷基、醛、S同、羧基、氰基、囟素、硝 基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或硫基；q為0-3，其中當(dāng)q大于O時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基，和C,—加烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和 膦酸基；X,、 X2、 乂3和乂4獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選自 芳基、C1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺 酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基；Q2-Q4獨立地選自<formula>formula see original document page 10</formula>和 6h j 且q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基，和C,.2()烷基，所述C,.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代d.2o烷基、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；或<formula>formula see original document page 10</formula>其中各個Z獨立地為氧或石克； n為0、 l或2;m為0-12，其中當(dāng)m大于0時，各個A為Cwo烷基或芳基，其任選被一個 或多個下述基團(tuán)所取代芳基、Cwo烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝 基、酰氨基、硫g吏基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基或硫基；q為0-3，其中當(dāng)q大于0時，各個D獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧基、 氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳 基，和C,.2o烷基，所述d.2o烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代Cwo烷 基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和 膦酸基；X,、 X2、 X3、 X4和Xs獨立地為任選取代的亞曱基，其中所述取代基選 自芳基、C,.2o烷基、醛、酮、羧基、氰基、卣素、硝基、酰氨基、硫酸基、 磺酸基、磷酸基、膦酸基、羥基、氧基、巰基和硫基；Q2-Qs獨立地選自q2為0-4，其中當(dāng)q2大于0時，各個E獨立地選自氟、氯、溴、碘、羧 基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基，和Cwo烷基，所述C,.20烷基任選被一個或多個下述基團(tuán)所取代C,.20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羥基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。
30. 權(quán)利要求29的試劑盒，其中所述緩沖劑選自檸檬酸鹽、磷酸鹽和 硼酸鹽。
31. 權(quán)利要求29或30的試劑盒，其中所述活化的親電試劑選自活性脲、 活性酯和活性烷基卣化物。
32. 權(quán)利要求29-31中任一項的試劑盒，其中所述金屬配位部分、活化 的親電試劑、脫保護(hù)酸和緩沖劑在單位劑型中。
33. 權(quán)利要求29-32中任一項的試劑盒，其中所述試劑盒還包括放射性 金屬的溶液。
34. 權(quán)利要求33的試劑盒，其中所述放射性金屬選自Lu、 Lu-177、 Y、 Y-90、 In、 In-lll、 Tc、 Tc=0、 Tc-99m、 Tc-99m=0、 Re、 Re匿186、 Re-188、 Re=0、 Re畫186K)、 Re-188=0、 Ga、 Ga-67、 Ga-68、 Cu、 Cu-62、 Cu-64、 Cu-67、 Gd、 Gd畫153、 Dy、 Dy-165、 Dy-166、 Ho、 Ho-166、 Eu、 Eu-169、 Sm、 Sm-153、 Pd、 Pd-103、 Pm、 Pm-149、 Tm、 Tm-170、 Bi、 Bi-212、 As 和As-211。
35. 權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作金屬藥物診斷或治療劑的金屬螯合共軛物。尤其是，本發(fā)明的共軛物包括一種或多種載體，連接基，和金屬配位部分，所述金屬配位部分包括間苯二酚衍生物、硫代間苯二酚衍生物或二硫代間苯二酚衍生物，通過這些物質(zhì)該金屬配位部分連接至所述連接基。
文檔編號A61K49/00GK101389355SQ200780006556
公開日2009年3月18日 申請日期2007年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者丹尼斯·A·穆爾 申請人:馬林克羅特公司