專(zhuān)利名稱(chēng)：治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以具有非嘌呤結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，尤其是，本發(fā)明涉及由于胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID(非甾體類(lèi)抗炎藥)等的攻擊而產(chǎn)生的消化道潰瘍的治療或預(yù)防用藥物。
背景技術(shù)：
所謂消化道潰瘍，是指在消化道的粘膜層中上皮組織的部分性缺損達(dá)到深層程度的潰瘍。作為其發(fā)病的原因，下述的平衡學(xué)說(shuō)是基本的看法，該平衡學(xué)說(shuō)為胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等攻擊因子與消化道的粘膜防御因子(即，粘液·粘膜障礙或血流量·微循環(huán)、生長(zhǎng)因子、前列腺素)的機(jī)能失衡，由此引發(fā)潰瘍(治療學(xué).2005；39(5)8-10.，Can J Gastroentero1.1999年11月；13(9)753-9)。對(duì)于這種疾病來(lái)說(shuō)，已知胃、十二指腸等上消化道是主要的發(fā)病位置，不過(guò)近年來(lái)，由于膠囊內(nèi)窺鏡和雙氣囊內(nèi)窺鏡等技術(shù)的發(fā)展，在過(guò)去難以檢查到的小腸中也可以明顯地發(fā)現(xiàn)潰瘍(WorldJ Gastroenterol.2005年8月21日；11(31)4861-4)。然而，有報(bào)道稱(chēng)，對(duì)于小腸潰瘍來(lái)說(shuō)，即使給予患者作為治療胃、十二指腸潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)藥物的質(zhì)子泵抑制劑，也未表現(xiàn)出有效性(Gastroenterology.2005年5月；128(5)1172-8)。由此可以看出，人們期待一種對(duì)不限于胃、十二指腸潰瘍的消化道潰瘍廣泛有效的藥物。
已知?jiǎng)e嘌呤醇是痛風(fēng)·高尿酸血癥的治療藥物，已發(fā)現(xiàn)該化合物通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶而具有降低血清尿酸值的作用(Am J ManagCare.2005 Nov；11(15 Supp1)S451-8)。另一方面，已有報(bào)道，由于該化合物具有源于核酸的結(jié)構(gòu)(嘌呤狀結(jié)構(gòu))，所以其具有多種被認(rèn)為是基于核酸代謝障礙的副作用(Am J Med.1984 Jan；76(1)47-56、Isr MedAssoc J.2005 Oct；7(10)656-60、Biol Pharm Bull.1999Aug；22(8)810-5)。為此，近年來(lái)，開(kāi)發(fā)具有非核酸結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑的研究已經(jīng)深入開(kāi)展，例如可以列舉2-苯基噻唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3)、3-苯基異噻唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)4及專(zhuān)利文獻(xiàn)5)、苯基吡唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)6、專(zhuān)利文獻(xiàn)7及專(zhuān)利文獻(xiàn)8)、2-苯基噁唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)、2-苯基咪唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)等的苯基唑類(lèi)羧酸衍生物。但是目前還沒(méi)有關(guān)于將這些黃嘌呤氧化酶抑制劑用作治療消化道潰瘍的報(bào)道。
有報(bào)道顯示，別嘌呤醇在非常高的劑量下，對(duì)上消化道潰瘍及下消化道潰瘍的模型有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3)。在非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記述了這樣的內(nèi)容別嘌呤醇具有抑制黃嘌呤氧化酶的作用，推測(cè)別嘌呤醇通過(guò)抑制自由基的產(chǎn)生，從而顯示出治療消化道潰瘍的效果。有臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示，別嘌呤醇與西咪替丁合用，能夠增強(qiáng)十二指腸潰瘍的治療效果(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。另一方面，也有報(bào)道稱(chēng)，別嘌呤醇在人的臨床給藥劑量條件下不能抑制NSAIDS潰瘍(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。而且，有報(bào)道顯示，別嘌呤醇具有嘌呤狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)本身具有強(qiáng)的自由基補(bǔ)充作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。根據(jù)以上所述，別嘌呤醇在消化道潰瘍的動(dòng)物模型中的有效性以及作用機(jī)理尚不清楚。 國(guó)際公開(kāi)No.92/09279號(hào)日本特開(kāi)2002-105067號(hào)公報(bào)國(guó)際公開(kāi)No.96/31211號(hào)日本特開(kāi)昭57-85379號(hào)公報(bào)日本特開(kāi)平6-211815號(hào)公報(bào)日本特開(kāi)昭59-95272號(hào)公報(bào)國(guó)際公開(kāi)No.98/18765號(hào)日本特開(kāi)平10-310578號(hào)公報(bào)日本特開(kāi)平6-65210號(hào)公報(bào)Biochemical Pharmacology，2003年，第65卷，p.683-695Digestive Diseases and Sciences，1998年，第43卷，第9期，(1998年9月增刊號(hào))，p.30S-34SJournal of Pediatric Gastroenterology andNutrition，1995年，第21卷，p.154-157Journal of Surgical Research，1994年，第56卷，第1期，p.45-52Gut，1996年，第38卷，p.518-524FEBS LETTERS，1987年，第213卷，第1期，p.23-28
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題 本發(fā)明的目的是提供一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，該藥物對(duì)給予質(zhì)子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑卻不顯示效果的小腸等的潰瘍也有效，而且，與別嘌呤醇相比，具有優(yōu)異的效果和高的安全性。
解決問(wèn)題采用的手段 本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與具有基于其嘌呤狀結(jié)構(gòu)的自由基補(bǔ)充作用的別嘌呤醇相比較，非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑顯示出強(qiáng)的抗?jié)冏饔?，并且?duì)NSAID潰瘍等消化道潰瘍顯示出優(yōu)異的治療效果，基于以上發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。在上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3中，雖然記載了別嘌呤醇對(duì)消化道潰瘍模型有效，但是對(duì)人卻不表現(xiàn)出有效性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，而且，在動(dòng)物模型中顯示的作用需要給予100mg/kg這樣的大劑量?？墒牵捎趧e嘌呤醇具有嘌呤狀結(jié)構(gòu)，所以有報(bào)道稱(chēng)它具有副作用(Am J Med.1984 Jan；76(1)47-56、Isr MedAssoc J.2005 Oct；7(10)656-60、Biol Pharm Bull.1999Aug；22(8)810-5)，而在消化道潰瘍模型中有效所需要的100mg/kg這樣的高劑量在臨床上是無(wú)法應(yīng)用的。在上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)4中，記載了通過(guò)將別嘌呤醇與西咪替丁并用，能夠增強(qiáng)對(duì)人的十二指腸潰瘍的治療效果。另一方面，在上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，記載了別嘌呤醇在人體內(nèi)不能抑制NSAIDS引起的潰瘍。而且，已經(jīng)知道，別嘌呤醇由于其嘌呤狀結(jié)構(gòu)而引起的自由基補(bǔ)充作用是很強(qiáng)的(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)，而基于何種機(jī)制使得別嘌呤醇對(duì)動(dòng)物的消化道潰瘍顯示出抑制效果尚不清楚。所以，將僅具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的化合物用于消化道潰瘍的治療，尚未引起人們的關(guān)注。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，一組不具有嘌呤狀結(jié)構(gòu)、與別嘌呤醇類(lèi)型不同的、具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的化合物，在不顯示出由結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的自由基補(bǔ)充作用的情況下，對(duì)消化道潰瘍具有優(yōu)異的治療效果，基于以上發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。
此外，后述制造例中記載的化合物，已記載于在本申請(qǐng)的申請(qǐng)日之前由本申請(qǐng)人自己所申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)(國(guó)際公開(kāi)號(hào)為WO2006/022374、WO2006/022375、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/JP2006/320061)文件中。在這些在先申請(qǐng)中記載了這些化合物在炎癥性腸疾病等自身免疫性疾病中的應(yīng)用，但是并沒(méi)有公開(kāi)本申請(qǐng)中所述的在消化道潰瘍中的應(yīng)用。
即，本發(fā)明涉及一種以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物。
另外，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中作為有效成分的所述非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑為下述通式(I)所表示的羧酸衍生物或其鹽。
(式中的符號(hào)的意義如下 R1H或鹵素； R2-CN、-NO2、鹵代低級(jí)烷基或-CO-低級(jí)烷基； A碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈烯基、-Y-環(huán)烷基、-Y-含氮飽和雜環(huán)基、-Y-含氧飽和雜環(huán)基、-Y-可以稠合的芳基或-Y-雜芳基， 這里，碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基、以及碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈烯基，可以被選自下述G1組中的1到3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；環(huán)烷基、含氮飽和雜環(huán)基及含氧飽和雜環(huán)基，可以被從下述G1組所示的基團(tuán)和低級(jí)烷基中選擇出的1到4個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；可以稠合的芳基、以及雜芳基，可以被選自下述G2組中的1到3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代， G1組羥基、-CN、-O-低級(jí)烷基、-S-低級(jí)烷基、-NR3R4、-(CO)NR3(R4)、-CO2-R5及鹵素； G2組鹵素、-CN、-NO2、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-O-R5、-O-鹵代低級(jí)烷基、-O-CO-R5、-O-芐基、-O-苯基、-NR3R4、-NH-CO-R5、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-NR3R4、-CO-苯基、-S-R5、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-苯基、-NH-SO2-萘-NR3R4、苯基、環(huán)烷基及-低級(jí)亞烷基-O-R5； R5H或低級(jí)烷基； R3及R4可以相同或不同，各自表示H或低級(jí)烷基。這里，R3及R4連同與其結(jié)合的氮原子一起可形成單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)基； Y化學(xué)鍵、低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、-(低級(jí)亞烷基)-O-或-(低級(jí)亞烷基)-O-(低級(jí)亞烷基)-； X化學(xué)鍵、-O-、-N(R6)-或-S-； R6H或低級(jí)烷基； B環(huán)單環(huán)的雜芳基；這里，該單環(huán)的雜芳基可以被選自低級(jí)烷基、-OH及鹵素中的基團(tuán)所取代；以及， R7H或低級(jí)烷基。這些基團(tuán)的定義在下文中同樣適用。) 此外，本發(fā)明也包含以下的實(shí)施方案。
1.非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑用于制造治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物的用途。
2.一種消化道潰瘍的治療或預(yù)防方法，其中包括將有效量的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑給藥于患者。
3.一種以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中將所述藥物給藥于正服用非甾體類(lèi)抗炎藥的患者。
4.一種含有非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑和非甾體類(lèi)抗炎藥的合劑。
5.一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的組合藥劑，由以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的制劑以及以非甾體類(lèi)抗炎藥作為有效成分的制劑組成，所述制劑可以同時(shí)給藥，也可以分別給藥。
發(fā)明效果 本發(fā)明的藥物組合物，能夠用作治療或預(yù)防由于胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等的攻擊而產(chǎn)生的消化道潰瘍的藥物。對(duì)于對(duì)質(zhì)子泵抑制劑之類(lèi)的可抑制胃酸分泌的胃·十二指腸潰瘍治療劑不顯示出有效性的小腸等的潰瘍，本發(fā)明的藥物組合物也是有效的，在這一點(diǎn)上，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)于質(zhì)子泵抑制劑之類(lèi)的以往的潰瘍治療劑。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)敘述。
所謂“消化道潰瘍”，是指在消化道的粘膜層中上皮組織的部分性缺損達(dá)到深層程度的潰瘍。尤其是指由于胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等的攻擊引發(fā)的在消化道發(fā)生的潰瘍?！跋罎儭迸c在炎癥性腸疾病等自身免疫疾病中產(chǎn)生于消化道的潰瘍是完全不同的疾病。所謂“上消化道潰瘍”，是指發(fā)生于食道、胃及十二指腸的上述消化道潰瘍；所謂“下消化道潰瘍”，是指發(fā)生于小腸及大腸的上述消化道潰瘍。本發(fā)明的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，是指治療或預(yù)防上述“消化道潰瘍”的藥物，特別優(yōu)選的是，能夠治療采用以往的胃酸分泌抑制劑而無(wú)法達(dá)到治療效果的小腸潰瘍的藥物。
所謂“非嘌呤類(lèi)”，是指分子內(nèi)不具有嘌呤骨架。本說(shuō)明書(shū)中所謂的嘌呤骨架，是指由5元環(huán)和6元環(huán)稠合得到的雙環(huán)類(lèi)不飽和烴環(huán)的環(huán)骨架，其包含4個(gè)氮原子。在嘌呤骨架中，除了作為嘌呤核苷的基本結(jié)構(gòu)的“嘌呤”(即，“吡啶環(huán)與咪唑環(huán)稠合得到的環(huán)骨架”)之外，也包括氮原子位置不同的類(lèi)似物，例如，吡唑并嘧啶等。所以，所謂“非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑”，是指分子內(nèi)不含上述嘌呤骨架的黃嘌呤氧化酶抑制劑，即除了別嘌呤醇(allopurinol)或羥基嘌呤醇(oxypurinol)等的具有嘌呤骨架的黃嘌呤氧化酶抑制劑(嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑)以外的黃嘌呤氧化酶抑制劑。作為非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，其共同的特征是由于不具有嘌呤狀結(jié)構(gòu)，因此，其對(duì)酶的抑制方式與嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑的抑制方式不同，而且由結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的副作用也相對(duì)較弱。作為非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以列舉例如上述式(I)記載的化合物以及上述專(zhuān)利文獻(xiàn)1～9中記載的化合物，除此之外，還有苯并噁唑衍生物(WO03/042185記載)、三唑衍生物(WO03/064410記載))及四唑衍生物(WO2004/009563記載))等化合物，但是，所述非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑并不僅限于此，只要它們不具有嘌呤骨架、并且基本上不具有嘌呤生物合成抑制作用即可。
為了減輕NSAID(非甾體類(lèi)抗炎藥)的副作用，在將本發(fā)明的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物與NSAID形成合劑或作為組合藥劑而使用的場(chǎng)合，作為該NSAID，可以列舉水楊酸類(lèi)(阿斯匹林、水楊酸)、鄰氨基苯甲酸類(lèi)(甲芬那酸)、苯乙酸類(lèi)(雙氯芬酸、芬布芬)、吲哚乙酸類(lèi)(吲哚美辛、舒林酸)、異噁唑乙酸類(lèi)(莫苯唑酸)、吡喃乙酸類(lèi)(依托度酸)、萘類(lèi)(萘丁美酮)、二乙基甲酮乙酸類(lèi)(布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、扎托洛芬)、奧昔康(Oxicam)類(lèi)(吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康)、及堿性抗炎藥物(鹽酸噻拉米特、依莫法宗)等。其他的NSAID可以列舉在文獻(xiàn)“今日の治療薬”2005，p86-115，南江堂或Drugs 49(1)51-70.1995，Drugs 52(Suppl.5)13-23.1996中記載的NSAID。但是，并不局限于此，只要是給藥后可能引發(fā)潰瘍的NSAID即可。
在本說(shuō)明書(shū)的通式的定義中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”如果沒(méi)有特別的限定，指的是碳原子數(shù)1～6(以后簡(jiǎn)稱(chēng)為C1-6)的直鏈或支鏈的碳鏈。因此，“低級(jí)烷基”是指C1-6的烷基，優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、正丁基等直鏈烷基，以及異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基等支鏈的烷基。其中，更優(yōu)選C1-4的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。“低級(jí)亞烷基”是C1-6的亞烷基，優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等直鏈的亞烷基，以及1，2-亞丙基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等支鏈的亞烷基。其中，更優(yōu)選C1-4的亞烷基。
在A中，作為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、異戊基、新戊基。
所謂“烯基”，是指在“烷基”的任意位置上具有一個(gè)以上的雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選C2-8的烯基、更優(yōu)選支鏈在3個(gè)以下的C2-8的烯基，進(jìn)一步優(yōu)選有一個(gè)雙鍵的C3-6的烯基。
所謂“低級(jí)亞烯基”，是指在C2-6的亞烷基的任意位置上具有一個(gè)以上的雙鍵的基團(tuán)，優(yōu)選亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、1，3-亞丁二烯基，更優(yōu)選C3-4的亞烯基。
在A中，作為碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選丙烯基、丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1，3-丁二烯基、異戊二烯基、3，3-二甲基丙烯-2-基等基團(tuán)。
“鹵素”表示F、C1、Br和I。優(yōu)選是F和Cl。所謂“鹵代低級(jí)烷基”，是指被一個(gè)以上的鹵素取代的C1-6的烷基，優(yōu)選為被一個(gè)以上的F取代的C1-6的烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
所謂“環(huán)烷基”，是指C3-10的飽和環(huán)烴基，也可以有橋鍵。優(yōu)選C3-8的環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基，特別優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
所謂“芳基”，是指C6-14的單環(huán)至三環(huán)芳香環(huán)烴基，優(yōu)選苯基、萘基，特別優(yōu)選苯基?！翱梢猿砗系姆蓟笔莻€(gè)總稱(chēng)，除了上述“芳基”之外，還包括與含一個(gè)或兩個(gè)O原子的5～7元飽和的單環(huán)雜環(huán)稠合的苯基、以及與C3-8的飽和烴環(huán)稠合的苯基。作為“可以稠合的芳基”，優(yōu)選的是，與選自四氫呋喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二氧雜卓(dioxepin)環(huán)、環(huán)己烷及環(huán)戊烷中的一個(gè)環(huán)稠合的苯基，或者未被稠合的苯基，更優(yōu)選未被稠合的苯基。
所謂“雜芳基”是含有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5～6元單環(huán)芳環(huán)基(單環(huán)雜芳基)，以及單環(huán)雜芳基之間相互稠合或者苯基與單環(huán)雜芳基稠合而成的雙環(huán)或三環(huán)雜芳基的總稱(chēng)。作為單環(huán)雜芳基，優(yōu)選為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基，更優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯-3-基、吡唑-4-基。作為雙環(huán)雜芳基，優(yōu)選苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基及酞嗪基，更優(yōu)選苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基和吲哚基。三環(huán)雜芳基優(yōu)選咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基和二苯并[b，d]噻吩基。
在上述“雜芳基”中，環(huán)原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者環(huán)原子N可以被氧化成氧化物。
作為B環(huán)中的單環(huán)雜芳基，優(yōu)選為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基及異噁唑基，更優(yōu)選為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基以及異噁唑基。此外，為了方便起見(jiàn)，上述“B環(huán)中的單環(huán)雜芳基”采用一價(jià)基團(tuán)的命名法來(lái)記載，但是，實(shí)際上該環(huán)基為連接有苯環(huán)和羧基的二價(jià)基團(tuán)。
所謂“含氧飽和雜環(huán)基”是指含有1個(gè)或2個(gè)O原子的5～7元飽和單環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選環(huán)氧乙基(オキシラニル)、環(huán)氧丙基(オキセタニル)、四氫呋喃基及四氫吡喃基。
所謂“含氮飽和雜環(huán)基”是指含有一個(gè)N原子、并且還可以含有1個(gè)選自N、S和O的雜原子的5～8元飽和或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)(單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基)，或者，是指該單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基與苯環(huán)稠合后形成的環(huán)基。其中，優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及二氫苯并噁嗪基。特別優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基及嗎啉基。
在上述“含氮飽和雜環(huán)基”中，環(huán)原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者環(huán)原子N可以被氧化形成氧化物。此外，任意一個(gè)碳原子均被氧代取代。
在作為本發(fā)明的藥物的有效成分的通式(I)所表示的化合物中，其優(yōu)選的實(shí)施方式如下所示。
1)一種化合物，其中結(jié)合在B環(huán)上的苯環(huán)以及-COOR7處在B環(huán)的兩個(gè)彼此不相鄰的位置上。
2)一種化合物，其中結(jié)合在B環(huán)上的苯環(huán)以及-COOR7的相對(duì)位置為1，3-位。
3)更優(yōu)選的是，在上述2)所述的化合物中，B環(huán)為下式所示的二價(jià)基團(tuán)。
或
(式中的符號(hào)的意義如下 WCH或N； ZO、S或NRd； Ra～RcH、低級(jí)烷基或鹵素；以及， RdH或低級(jí)烷基。這些基團(tuán)定義在下文同樣適用。) 4)更優(yōu)選的是，在上述3)所述的化合物中，B為選自吡啶、噻吩、噻唑及吡唑環(huán)的環(huán)基。
5)更優(yōu)選的是，在上述4)記載的化合物中，X為-O-并且A為可以被G1組中所示基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基；在上述4)記載的化合物中，X為化學(xué)鍵并且A為可以被G1組中所示基團(tuán)取代的單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基；或者，在上述4)記載的化合物中，X為化學(xué)鍵并且A為可以被G2組中所示基團(tuán)取代的芳基或雜芳基。
6)更優(yōu)選的是，在上述4)記載的化合物中，X為-O-并且A為低級(jí)烷基；在上述4)記載的化合物中，X為化學(xué)鍵并且A為單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基；或者，在上述4)記載的化合物中，X為化學(xué)鍵并且A為可以被G2組中所示基團(tuán)取代的苯基。
7)作為其他的優(yōu)選實(shí)施方式，在上述4)記載的化合物中，R1為H、R2為CN、R7為H、Ra～Rc為H或甲基、X為-O-或化學(xué)鍵、A為被(-O-低級(jí)烷基)取代的苯基、苯基、或低級(jí)烷基。
8)特別優(yōu)選的是，選自下組中的化合物2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸、5-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、1-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、及1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
這里，單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基，優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基或嗎啉基。G2組中所示的基團(tuán)優(yōu)選為鹵素、-CN、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-O-R5、-O-鹵代低級(jí)烷基、-S-R5、-NR3R4、-CO2-R5、及-低級(jí)亞烷基-O-R5。在Ra～Rc所示的取代基中，優(yōu)選為H及甲基。
X優(yōu)選化學(xué)鍵或-O-。A優(yōu)選低級(jí)烷基、單環(huán)含氮飽和雜環(huán)基及苯基。R2優(yōu)選-CN及-NO2，更優(yōu)選-CN。R7優(yōu)選H。
并且，在作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物中，根據(jù)取代基種類(lèi)，有時(shí)候存在有互變異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體等。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的混合物和單獨(dú)分離出來(lái)的異構(gòu)體。
另外，在作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物中，還包括“可藥用的前藥”。所謂“可藥用的前藥”是指這樣的化合物，該化合物在生物體內(nèi)被代謝從而轉(zhuǎn)化為CO2H、NH2、OH等基團(tuán)，進(jìn)而生成作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物?？梢孕纬汕八幍幕鶊F(tuán)如文獻(xiàn)Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“醫(yī)薬品の開(kāi)発”(廣川書(shū)店、1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-198頁(yè)中所列舉的基團(tuán)。
作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物的鹽是可藥用鹽，具體來(lái)說(shuō)，可以列舉該化合物與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽等。此外，根據(jù)取代基的種類(lèi)，也存在該化合物與堿形成鹽的情況，例如，可以列舉該化合物與含有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁或鋰等金屬的無(wú)機(jī)堿形成的鹽，或與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等有機(jī)堿形成的鹽，或者銨鹽等。
此外，在作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物及其鹽中，還包括各種水合物和溶劑合物及多晶形物質(zhì)。
(制備方法) 以下，關(guān)于作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物，對(duì)其代表性的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。在公知的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑中，上述專(zhuān)利文獻(xiàn)1～9中所示的化合物可以參照相關(guān)公報(bào)記載的合成法來(lái)制備。此外，苯并噁唑衍生物(WO03/042185)、三唑類(lèi)衍生物(WO03/064410)、及四唑衍生物(WO2004/009563)，可以分別參照相關(guān)公報(bào)記載的合成法來(lái)制備。
另一方面，用作本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所表示的化合物，可以利用基于其基本骨架或其取代基種類(lèi)的特征，適當(dāng)?shù)夭捎酶鞣N公知的合成方法來(lái)制備。此時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類(lèi)，可以在原料至中間體的階段中以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基來(lái)保護(hù)該官能團(tuán)，或者將該官能團(tuán)修飾成能夠容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)，這在制備該化合物時(shí)是有技術(shù)效果的。這樣的官能團(tuán)例如有氨基、羥基、羧基等，所述保護(hù)基例如可以列舉在T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的“Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版、1999年)”中所記載的保護(hù)基，根據(jù)反應(yīng)條件，可以適當(dāng)?shù)剡x擇使用這些保護(hù)基。在這樣的方法中，在導(dǎo)入該保護(hù)基并進(jìn)行反應(yīng)之后，可根據(jù)需要除去該保護(hù)基，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為所期望的基團(tuán)，從而得到所需的化合物。
此外，可以采用與導(dǎo)入上述保護(hù)基同樣的方法，通過(guò)在原料至中間體的階段中導(dǎo)入特定的基團(tuán)，或者直接使用通式(I)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來(lái)制備通式(I)所示的化合物的前藥或其鹽的前藥。反應(yīng)可以通過(guò)采用通常的酯化、酰胺化、?；缺绢I(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法來(lái)進(jìn)行。第1制法
(式中，Q1表示-B(OH)2或-B(OR11)OR12，L1表示離去基團(tuán)。此處，R11及R12可以相同或不同，各自代表低級(jí)烷基，或者R11及R12合起來(lái)表示低級(jí)亞烷基。該基團(tuán)的定義在下文中同樣適用) 本制備方法是通過(guò)使化合物(1)和化合物(2)發(fā)生偶合反應(yīng)從而得到本發(fā)明化合物(I)的方法。
L1所表示的離去基團(tuán)，例如為鹵素、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本制法是這樣進(jìn)行的通過(guò)使用等量的化合物(1)和(2)或者使其中一方過(guò)量，在對(duì)本反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在堿和鈀催化劑的存在下，在室溫～加熱回流的條件下，通常進(jìn)行反應(yīng)0.1小時(shí)～5天。本反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氣氛下進(jìn)行。并且，優(yōu)選采用微波輻射對(duì)本反應(yīng)進(jìn)行加熱。此處，對(duì)所述溶劑沒(méi)有特別的限制，例如可以列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類(lèi)，二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。所述堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉等無(wú)機(jī)堿等。另外，也可以采用氟化鉀、氟化銫等堿，但是在這種情況下，優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。所述鈀催化劑優(yōu)選為四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀、氯化鈀-1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵等。
第2制法
(式中，A1表示在上述式(I)中的A所表示的基團(tuán)中的芳基或雜芳基。Q2、L2分別表示與上述Q1、L1相同的基團(tuán)。該基團(tuán)的定義在下文中同樣適用。) 本制備方法是通過(guò)使化合物(3)和化合物(4)發(fā)生偶合反應(yīng)從而制備上述式(I)中的A為芳基或雜芳基的本發(fā)明化合物(Ia)的方法。上述第1制法的反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件也適用于本制法。
第3制法
(式中，X1表示-O-、-N(R6)-或-S-，L3表示離去基團(tuán)或OH。該基團(tuán)的定義在下文中同樣適用。) 本制備方法是通過(guò)使通式(5)所示的化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)從而制備得到上述式(I)中的X為-O-、-N(R6)-或-S-的本發(fā)明化合物(Ib)的方法。
作為L(zhǎng)3所示的離去基團(tuán)，可以列舉鹵素、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等基團(tuán)。
在L3為離去基團(tuán)的情況下，本制法是這樣進(jìn)行的通過(guò)使用等當(dāng)量的化合物(5)和烷基化試劑(6)或者使用過(guò)量的烷基化試劑(6)，在對(duì)本反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在室溫～加熱回流的條件下通常進(jìn)行反應(yīng)0.1小時(shí)～5天。此處，對(duì)所述溶劑沒(méi)有特別的限制，例如，可采用如上所述的芳香烴類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、DMF、NMP、DMSO或它們的混合溶劑等。本反應(yīng)優(yōu)選在有堿或相轉(zhuǎn)移催化劑存在的情況下進(jìn)行。此時(shí)作為所述堿，可以列舉三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等有機(jī)堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿。此外，所述相轉(zhuǎn)移催化劑例如有四正丁基氯化銨、四正丁基溴化銨、18-冠醚-6等。
另外，在L3為OH并且X1為O的情況下，烷基化反應(yīng)是這樣進(jìn)行的使用等當(dāng)量的化合物(5)和烷基化試劑(6)或者使用過(guò)量的烷基化試劑(6)，并使用偶氮二甲酸衍生物(例如，偶氮二甲酸乙酯、1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶等)和膦化合物(例如，三苯基膦、三丁基膦等)進(jìn)行處理。具體的反應(yīng)條件及反應(yīng)試劑可以參考文獻(xiàn)“OrganicReactions 42，335-656，(1992)”及“有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會(huì)誌53，631-641(1997)”中詳細(xì)記載的方法?？梢园凑赵摲椒ɑ騾⒄赵摲椒ㄟM(jìn)行該烷基化反應(yīng)。
第4制法
(式中，A2表示在上述式(I)中的A所表示的基團(tuán)中的含氮飽和雜環(huán)基或含有一個(gè)以上的氮原子的雜芳基，并且該含氮飽和雜環(huán)基或含有一個(gè)以上的氮原子的雜芳基通過(guò)該氮原子與苯環(huán)結(jié)合。該基團(tuán)的定義在下文中同樣適用。) 本制備方法是通過(guò)使化合物(7)和化合物(8)發(fā)生原位取代反應(yīng)從而制備得到本發(fā)明化合物(Ic)的方法。本制法可采用與上述第3制法中記載的L3為離去基團(tuán)時(shí)的烷基化的條件相同的反應(yīng)條件。
使用A-N(R6)H(A及R6與上述定義相同)表示的化合物代替式(7)表示的化合物，進(jìn)行同樣的反應(yīng)，可以制得式(I)中的X為-N(R6)-的化合物。
此外，在上述第1至第4制法所述的反應(yīng)中，在采用具有CO2H的化合物的情況下，優(yōu)選預(yù)先用保護(hù)基將該基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，待目標(biāo)反應(yīng)完成后再將該保護(hù)基脫除。關(guān)于該保護(hù)基的選擇、及其保護(hù)和脫除的條件，可以參考已經(jīng)出版的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中記載的方法。
其他的制法 可以通過(guò)適當(dāng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的方法或公知的制備方法或其改變后的方法來(lái)制備含有各種不同官能團(tuán)的本發(fā)明化合物。例如，對(duì)通過(guò)上述制法所得到的本發(fā)明化合物進(jìn)一步進(jìn)行取代基修飾反應(yīng)，可以制備得到所希望的本發(fā)明化合物。代表性的反應(yīng)如下所述。
(1)酰胺化和酯化 本發(fā)明化合物(I)中，具有酰胺基的化合物或者具有酯基的化合物可以以具有羥基或氨基的相應(yīng)化合物為原料，通過(guò)將該原料與羧酸或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。例如，可以參考日本化學(xué)會(huì)編著的“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)等中記載的方法來(lái)進(jìn)行所述反應(yīng)。
(2)氧化 本發(fā)明化合物(I)中，具有磺酰基或亞磺?；幕衔锟梢酝ㄟ^(guò)含有硫原子的相應(yīng)化合物的氧化反應(yīng)來(lái)制備。例如，可以參考日本化學(xué)會(huì)編著的“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)等中記載的方法來(lái)進(jìn)行所述反應(yīng)。
(3)烷基化 本發(fā)明化合物(I)中，具有低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基氨基的化合物可以通過(guò)對(duì)具有羥基或氨基的相應(yīng)化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以按照與第3制法相同的條件來(lái)進(jìn)行。
原料化合物的制備方法
(式中，Hal表示Br或Cl。該基團(tuán)的定義在下文中同樣適用。) 在上述第1制法中，在式(1)所示的原料化合物中，X為X1的化合物(1a)、及X為化學(xué)鍵并且A為A2的化合物(1a)、及X為化學(xué)鍵并且A為A1的化合物(1c)，能夠通過(guò)上述的反應(yīng)路線(xiàn)制備得到。
在上述的反應(yīng)路線(xiàn)中，烷基化反應(yīng)可以采用與上述第3制法相同的條件。另外，原位取代反應(yīng)可以采用與上述第3制法中所述的L3為離去基團(tuán)時(shí)的烷基化條件相同的條件進(jìn)行反應(yīng)。偶合反應(yīng)可以采用與上述第1制法相同的條件進(jìn)行。硼化反應(yīng)可以按照文獻(xiàn)“Chem.Rev.95，2547-2483(1995)”、“J.Org.Chem.67，5394-5397(2002)”、“J.Org.Chem.65，164-168(2000)”或“J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)”中記載的方法進(jìn)行。
通過(guò)將化合物(1a)、(1a)及(1c)進(jìn)行水解，能夠制得R11及R12均為氫原子的化合物。該水解反應(yīng)可以按照文獻(xiàn)“Chem.Rev.95，2547-2483(1995)”或“J.Org.Chem.67，5394-5397(2002)”中記載的方法進(jìn)行。
(式中，L4表示甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基。) 通過(guò)上述的反應(yīng)路線(xiàn)可以制備原料化合物(4a)。
在上述的反應(yīng)路線(xiàn)中，硼化反應(yīng)及水解反應(yīng)可以按照與上述原料合成法相同的方法進(jìn)行，偶合反應(yīng)可采用在上述第1制法中記載的條件進(jìn)行?；酋ｕセ磻?yīng)可以采用常規(guī)的方法實(shí)施。在上述的反應(yīng)路線(xiàn)中，化合物的酚羥基及羧基優(yōu)選預(yù)先用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。關(guān)于該保護(hù)基的選擇及其保護(hù)、脫除的條件，可以參考已經(jīng)出版的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中記載的方法。
采用化合物(14)的羥基被鹵素取代后而得到的化合物，通過(guò)進(jìn)行相同的反應(yīng)，能夠制得化合物(17)的羥基被鹵素取代后而得到的化合物。
采用以上方法所制備的化合物可以其游離狀態(tài)直接進(jìn)行分離純化，亦可按照常規(guī)的成鹽方法進(jìn)行處理，并對(duì)其鹽進(jìn)行分離純化?？梢圆捎锰崛 饪s、蒸餾、結(jié)晶、過(guò)濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作來(lái)進(jìn)行所述分離純化。
可以利用異構(gòu)體之間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異采用常規(guī)方法來(lái)分離各種異構(gòu)體。例如，對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體，可以通過(guò)將外消旋化合物轉(zhuǎn)化為與具有光學(xué)活性的有機(jī)酸(酒石酸等)所形成的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后再采用分步結(jié)晶的方法或采用手性填料的柱色譜法等方法分別進(jìn)行分離純化。此外，也可以通過(guò)采用合適的光學(xué)活性化合物作為原料來(lái)制備光學(xué)活性化合物。另外，對(duì)于非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，也可以采用分步結(jié)晶或色譜法等進(jìn)行分離。
本發(fā)明中，含有以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的藥物組合物可以使用在通常制劑時(shí)所采用的載體或賦形劑、其他添加劑來(lái)制備。
給藥時(shí)可以采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等經(jīng)口給藥的劑型，或采用靜脈注射、肌肉注射等的注射劑，或栓劑、經(jīng)皮劑、經(jīng)鼻劑或吸入劑等非經(jīng)口給藥的劑型中的任何形式。給藥量應(yīng)考慮癥狀、給藥對(duì)象的年齡、性別等，根據(jù)不同的情況來(lái)適當(dāng)確定，通常來(lái)說(shuō)，在經(jīng)口給藥的情況下，成人每日為0.001mg/kg至100mg/kg、更優(yōu)選為0.01mg/kg至30mg/kg，并將該劑量一次或分為2～4次給藥。另外，在根據(jù)癥狀采用靜脈給藥的情況中，通常來(lái)說(shuō)，成人按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg、更優(yōu)選為0.001mg/kg至1mg/kg的劑量范圍，每日一次至多次給藥。另外，在采用吸入劑給藥的情況中，通常來(lái)說(shuō)，成人按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的劑量范圍，每日一次至多次給藥。制劑中有效成分的含量為0.0001～80％、更優(yōu)選為0.001～50％。
在本發(fā)明中，用于經(jīng)口給藥的固體組合物可以采用片劑、散劑、顆粒劑等劑型。在這種固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質(zhì)與至少一種惰性賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁等)混合。按照常規(guī)方法，組合物中也可以含有惰性添加劑、諸如硬脂酸鎂等的潤(rùn)滑劑和羧甲基淀粉鈉等崩解劑、溶解助劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑也可以被糖衣或者胃溶性或腸溶性包衣劑所包覆。
用于經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥學(xué)上可用的乳液劑、溶液制劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，并含有一般可使用的惰性溶劑(例如純化水、乙醇等)。除所述惰性溶劑以外，該組合物中也可以含有諸如增溶劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑之類(lèi)的助劑以及甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑等其它添加劑。
用于非經(jīng)口給藥的注射劑包括無(wú)菌的水性或非水性溶液制劑、混懸劑、乳劑。水性溶劑例如包括注射用蒸餾水和生理食鹽水。非水性溶劑例如包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類(lèi)的植物油、乙醇等醇類(lèi)、聚山梨醇酯80(藥典名)等。這樣的組合物中還可以含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑?？梢圆捎?例如)通過(guò)可截留細(xì)菌的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾、添加殺菌劑或進(jìn)行光輻射的方法來(lái)對(duì)所述組合物進(jìn)行滅菌。此外，也可以將這些組合物制成無(wú)菌的固體組合物，在使用前再用無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑來(lái)使其溶解、混懸而使用。
吸入劑和經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑，可以以固體、液體、半固體的狀態(tài)使用，可以按照以往公知的方法來(lái)制備這些經(jīng)粘膜劑。例如，可以適當(dāng)添加乳糖和淀粉等賦形劑，另外還可以適當(dāng)添加pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等。給藥時(shí)可以使用合適的吸入或吹送用裝置。例如，可以使用計(jì)量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨(dú)地或作為配方后的混合物粉末來(lái)給藥，或者將化合物與藥學(xué)上可用的載體組合后，作為溶液或混懸液來(lái)給藥。干燥粉末吸入器等可以用于單次給藥或多次給藥，可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊?；蛘?，也可以采用加壓氣溶膠噴霧等形式，通過(guò)使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?例如，氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當(dāng)?shù)臍怏w)來(lái)給藥。
在制造栓劑時(shí)，將低熔點(diǎn)的蠟(例如，脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，加入活性成分，攪拌以均勻分散。之后，注入到合適的模具中并冷卻固化。液體狀制劑包括溶液、混懸液、保留灌腸用液體和乳液(例如水或丙二醇水溶液)。
在本發(fā)明的藥物組合物為治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物與非甾體類(lèi)抗炎藥的合劑或組合藥劑的情況下，它們各自的配方量為在分別作為單劑時(shí)開(kāi)處方的情況下的臨床有效劑量，并根據(jù)不同患者的癥狀適當(dāng)決定。
本發(fā)明的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，也可以與在治療上有效的其他的胃酸分泌抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑)進(jìn)行適當(dāng)?shù)亟M合以合用。在它們合用的情況下，既可以作為復(fù)方劑同時(shí)給藥，也可以分別作為單個(gè)的制劑各自獨(dú)立地給藥。
(制造例) 以下，在制造例中具體說(shuō)明作為本發(fā)明藥物的有效成分的如式(I)所示的化合物的制備方法。此外，在制造參考例中記述了原料化合物的制備方法。
另外，制造參考例、制造例和后述表中使用的縮寫(xiě)含義如下。
Ex制造例編號(hào)、REx制造參考例編號(hào)、Dat理化數(shù)據(jù)(FFAB-MS(M+H)+、FNFAB-MS(M-H)-、ESESI-MS(M+H)+、ESNESI-MS(M-H)-、EIEI-MS(M)+、APAPI-ES-MS(M+H)+、APNAPI-ES-MS(M-H)-[在上述質(zhì)譜分析測(cè)定值之后記載有(Na)的化合物表示測(cè)定的是其N(xiāo)a鹽或其N(xiāo)a加成物，而記載有(G-2W)的化合物表示測(cè)定的是其甘油加成物的二脫水物]；NMR在DMSO-d6中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)；NMRC在CDCl3中的1H NMR的特征峰的δ(ppm))；Anal元素分析；Calc.計(jì)算值；Found實(shí)測(cè)值；H在后述條件下用HPLC測(cè)定時(shí)的保留時(shí)間(分鐘)，[HPLC條件色譜柱Wakosil-II 5C18AR 5μm 2.0 x 30mm，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，測(cè)定溫度35.0℃，溶劑初始為5mM三氟乙酸水溶液/MeOH＝9/1，4分鐘內(nèi)比例變到0/10，之后保持0/10的比例洗脫0.5分鐘，流速為1.2ml/min])；Str結(jié)構(gòu)式；Syn制備方法(數(shù)字表示制備方法所參考的制造例編號(hào))；Sal鹽(沒(méi)有該標(biāo)記的化合物表示的是游離體。另外，記載為0.3HCl的化合物是指它是一種單鹽酸鹽與游離體[摩爾比為0.30.7]所組成的混合物；Me甲基；Et乙基；nPr正丙基；iPr異丙基；cPr環(huán)丙基；nBu正丁基；iBu異丁基；tBu叔丁基；cBu環(huán)丁基；nPen正戊基；iPen異戊基；cPen環(huán)戊基；nHex正己基；cHex環(huán)己基；cHep環(huán)庚基；cOct環(huán)辛基；Bn芐基；Ph苯基；2Py2-吡啶基；3Py3-吡啶基；4Py4-吡啶基；2Thie2-噻吩基；3Thie3-噻吩基；2Fur2-呋喃基；3Fur3-呋喃基；1Naph1-萘基；2Naph2-萘基；Ac乙?；癟f三氟甲磺?；?。另外，具有取代基的苯基在表中以“表示取代位置的數(shù)字—取代基的縮寫(xiě)—Ph”這樣的形式記載。此外，在取代基的縮寫(xiě)前的“di”表示有2個(gè)該取代基。例如，4-MeO-3，5-diMe-Ph-表示4-甲氧基-3，5-二甲基苯基。
在后面表中的與制備方法相關(guān)的「Syn」一欄中，在成鹽過(guò)程中，對(duì)于雖然所形成的鹽的形式不同，但是可以通過(guò)相同的反應(yīng)來(lái)制備的那些化合物給予同一個(gè)制造例編號(hào)。游離體與其鹽之間的相互轉(zhuǎn)換對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是一種技術(shù)常識(shí)。
制造參考例1 在四正丁基溴化銨的存在下，將5-溴-2-羥基芐腈、異丁基溴和碳酸鉀在DMF中在80℃下加熱，得到5-溴-2-異丁氧基芐腈。F254，256。
制造參考例2 將2，2-二甲基-1-丙醇和氫化鈉在DMF中在0℃下攪拌，之后，加入5-溴-2-氟芐腈，在室溫下反應(yīng)，得到5-溴-2-(2，2-二甲基丙氧基)芐腈。NMRC3.67(2H，s)，6.83(1H，d)，7.64(1H，d)。
制造參考例3 在碳酸銫存在下，將5-溴-2-氟芐腈和哌啶在DMSO中在80℃下加熱，得到5-溴-2-哌啶-1-基芐腈。F265。
制造參考例4 將5-溴-2-異丁氧基芐腈和硼酸三異丙酯溶解于THF和甲苯的混合溶劑中，并在-60℃以下的溫度下向該溶液中滴加正丁基鋰-己烷溶液。升溫到-20℃后，向該反應(yīng)混合物中加入1M鹽酸，在室溫下攪拌，得到(3-氰基-4-異丁氧基苯基)硼酸。F220。
制造參考例5 將[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-氯異煙酸甲酯溶解于甲苯與2M碳酸鈉水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)鈀的存在下，在氬氣氣氛中，在100℃下加熱該溶液并攪拌，得到2-[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]異煙酸甲酯。F345。
制造參考例6 將2-[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]異煙酸甲酯和五甲基苯在三氟乙酸中加熱回流，得到2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯。F255。
制造參考例7 將3-氟異煙酸甲酯用3-氯過(guò)氧苯甲酸氧化后，在氯化磷存在下進(jìn)行加熱。生成物通過(guò)硅膠色譜柱進(jìn)行分離，得到2-氯-5-氟異煙酸甲酯(EI189)及2-氯-3-氟異煙酸甲酯(EI189)。
制造參考例8 將2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯和N-氯琥珀酰亞胺在乙腈中于室溫下攪拌，得到2-(3-氯-5-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯。ES289。
制造參考例9 將2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯和N-溴琥珀酰亞胺在乙腈中于室溫下攪拌，得到2-(3-溴-5-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯。FN333。
制造參考例10 向2，3-二氟芐腈和2-(甲基磺?；?乙醇的DMF溶液中加入氫化鈉，在室溫下攪拌，得到3-氟-2-羥基芐腈。FN136。
將3-氟-2-羥基芐腈和N-溴琥珀酰亞胺在乙腈中于室溫下攪拌，得到5-溴-3-氟-2-羥基芐腈。EI215，217。
制造參考例11 將(3-氰基-4-芐氧基-5-氟苯基)硼酸和2-氯異煙酸甲酯溶解在甲苯和2M碳酸鈉的水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)鈀的存在下，加熱回流3小時(shí)，得到2-(3-氰基-4-芐氧基-5-氟苯基)異煙酸甲酯。F363。
在鈀-碳存在下，將2-(3-氰基-4-芐氧基-5-氟苯基)異煙酸甲酯在甲醇-THF(1:1)中，在常壓的氫氣氛圍中于室溫下攪拌，得到2-(3-氰基-5-氟-4-羥基苯基)異煙酸甲酯。FN271。
制造參考例12 向(3-氰基-4-氟苯基)硼酸和2-氯異煙酸甲酯的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入氟化銫及四(三苯基膦)鈀，將混合物在氬氣氛圍下加熱回流，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)異煙酸甲酯。F257。
制造參考例13 將(4-芐氧基-3-氰基苯基)硼酸和4，5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯溶解在甲苯和1M碳酸鈉水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)鈀的存在下，在110℃下加熱2.5天，得到4-溴-5-(4-芐氧基-3-氰基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。將4-溴-5-(4-芐氧基-3-氰基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯和三乙胺溶解在1，4-二氧六環(huán)中，在鈀-碳存在下，在常壓的氫氣氛圍中，在室溫下攪拌，得到5-(3-氰基-4-羥基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。FN276。
制造參考例14 向4-(芐氧基)間苯二腈和硫代乙酰胺的DMF溶液中加入4MHCl/1，4-二氧六環(huán)溶液，在60℃下攪拌，得到4-(芐氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺。AP291(Na)。
制造參考例15 將4-(芐氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在乙醇中于75℃下攪拌，得到2-[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。AP401(Na)。
制造參考例16 在分子篩4A的存在下，將4-(芐氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯-3-羥基丙酸甲酯在1-丁醇中加熱回流，得到2-[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯。AP373(Na)。
制造參考例17 將2-[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯混懸于THF和乙醇的混合液中，然后向其中加入鈀-碳，將混合物在氫氣氣氛中于室溫下攪拌，得到2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。APN287。
制造參考例18 在二異丙基乙胺的存在下，將2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯和三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于0℃下反應(yīng)，得到2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)異煙酸甲酯。F387。
制造參考例19 將5-溴-2-碘芐腈和3-吡啶基硼酸溶解于2M碳酸鈉水溶液與甲苯的混合溶液中，然后向其中加入四(三苯基膦)鈀，在氬氣氣氛中將混合物于100℃下加熱攪拌3天，得到5-溴-2-吡啶-3-基芐腈。EI258，260。
制造參考例20 將2-(3-氰基-4-氟苯基)異煙酸甲酯和疊氮化鈉溶解在DMF的溶液中，然后在50℃下攪拌4小時(shí)，得到2-(4-疊氮基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯。NMRC7.38(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.46(1H，d)。
制造參考例21 將5-甲?；?2-甲氧基芐腈、乙酸鈉和羥胺溶解在乙醇中，然后在80℃下攪拌6小時(shí)，得到5-[(羥基亞氨基)甲基]-2-甲氧基芐腈。APN175。
制造參考例22 將5-[(羥基亞氨基)甲基]-2-甲氧基芐腈、4M鹽酸和Oxon(注冊(cè)商標(biāo))溶解在DMF的溶液中，然后在室溫下攪拌12小時(shí)，得到氯化3-氰基-N-羥基-4-甲氧基苯羰亞胺(3-cyano-N-hydroxy-4-methoxybenzenecarboxyimidoyl chloride)。NMRC7.01(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.07(1H，d)。
制造參考例23 將氯化3-氰基-N-羥基-4-甲氧基苯羰亞胺、丙炔酸乙酯和三乙胺溶解在THF的溶液中，然后在40℃下攪拌，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-異噁唑羧酸乙酯。AP295。
制造參考例24 將3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-異噁唑羧酸乙酯和三溴硼烷溶解在二氯甲烷的溶液中，然后在冰浴下攪拌2小時(shí)，再于40℃下攪拌該混合物30分鐘，得到3-(3-氰基-4-羥基苯基)-5-異噁唑羧酸乙酯。APN257。
制造參考例25 向2-(4-疊氮基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯的甲醇溶液中加入鈀-碳，然后在氫氣存在的條件下將混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，得到2-(4-氨基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯。AP254。
制造參考例26 采用5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯和五甲基苯，按照制造參考例6的方法，得到5-(4-羥基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。FN233。
向5-(4-羥基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯的THF溶液中加入氫化鈉和乙酸酐，在室溫下攪拌，得到5-[4-(乙酰氧基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯。ES277。
向5-[4-(乙酰氧基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯的氯苯溶液中加入氯化鋁，在120℃下攪拌，得到5-(3-乙?；?4-羥基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。F277。
制造參考例27～65 使用各自對(duì)應(yīng)的原料，采用和制造參考例1相同的方法制備了制造參考例27～31的化合物；采用和制造參考例2相同的方法制備了制造參考例32～36的化合物；采用和制造參考例3相同的方法制備了制造參考例37的化合物；采用和制造參考例4相同的方法制備了制造參考例38～50的化合物；采用和制造參考例5相同的方法制備了制造參考例51的化合物；采用和制造參考例6相同的方法制備了制造參考例52的化合物；采用和制造參考例11相同的方法制備了制造參考例53的化合物；采用和制造參考例12相同的方法制備了制造參考例54的化合物；采用和制造參考例15相同的方法制備了制造參考例55的化合物；采用和制造參考例17相同的方法制備了制造參考例56～57的化合物；采用和制造參考例18相同的方法制備了制造參考例58～65的化合物。此外，制造參考例62及64的原料分別采用的是專(zhuān)利文獻(xiàn)7和8中記載的苯酚類(lèi)化合物。制造參考例27～65的化合物的結(jié)構(gòu)和理化數(shù)據(jù)如下列表1～2所示。
制造參考例66 向5-(氰基甲基)-2-甲氧芐腈的乙醇溶液中加入20％乙醇鈉和亞硝酸異戊酯，使其溶解，然后向該溶液中加入異丙醇，之后，過(guò)濾出生成的沉淀。將所得到的固體與4-甲基苯磺酰氯溶解在乙醇中，將此溶液回流5小時(shí)，得到5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}亞氨基)甲基]-2-甲氧基芐腈。AP378。
制造參考例67 將巰基乙酸乙酯(ethyl sulfanylacetate)和三乙胺溶解在5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}亞氨基)甲基]-2-甲氧基芐腈的乙醇溶液中，然后在冰浴冷卻下攪拌5小時(shí)，得到4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯。AP378。
制造參考例68 將硝酸3-甲基丁酯溶解在4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯的四氫呋喃溶液中，然后加熱回流5小時(shí)，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯。AP311。
制造參考例69 向3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液中加入三溴化硼，在冰浴下攪拌1小時(shí)，然后再于40℃下攪拌3小時(shí)，得到3-(3-氰基-4-羥基苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯。AP297。
制造例1 (1)將(3-氰基-4-異丁氧基苯基)硼酸1.46g和2-氯異煙酸甲酯1.86g溶解在50mL的甲苯和30mL的2M碳酸鈉水溶液的混合液中，在0.49g的四(三苯基膦)鈀的存在下，將該溶液在100℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮。將所得物用硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯氯仿＝701515)純化，得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)異煙酸甲酯1.98g。
(2)將1.98g該化合物溶解在30mL甲醇和70mL THF的混合液中，加入1M氫氧化鈉水溶液9mL，在50℃下加熱1小時(shí)。
放置冷卻后，采用1M鹽酸中和，之后用氯仿提取，用食鹽水洗滌。將溶液干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。將得到的殘留物用乙醇和水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)異煙酸1.66g。
制造例2 (1)將2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯82mg和異丙基碘66mg溶解在5mL DMF中，在72mg碳酸鉀和10mg四正丁基溴化銨的存在下，將該溶液在80℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿?。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮。將殘留物用混合溶劑(己烷乙酸乙酯＝101)洗滌，得到2-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)異煙酸甲酯91mg。
(2)將86mg該化合物溶解在3mL甲醇和3mL THF的混合液中，加入0.35mL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用二異丙基醚和水稀釋?zhuān)⒎蛛x出水層。將水層用1M鹽酸中和之后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮，得到2-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)異煙酸55mg。
制造例3 (1)將3-(甲硫基)-1-丙醇63mg和2-(3-氰基-4-羥基苯基)異煙酸甲酯100mg溶解在5mL THF中，在0.15mL三丁基膦和149mg的1，1’-(偶氮二甲?；?二哌啶的存在下，在0℃攪拌10分鐘。接著將反應(yīng)液溫度升至室溫，攪拌過(guò)夜。除去溶劑后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿甲醇＝955)純化，得到2-{3-氰基-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}異煙酸甲酯92mg。
(2)將92mg該化合物溶解在3mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，加入0.32mL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用二異丙基醚稀釋?zhuān)蛛x出水層。將水層用1M鹽酸中和之后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮，得到2-{3-氰基-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}異煙酸81mg。
制造例4 (1)將2-(3-氰基-4-氟苯基)異煙酸甲酯2.22g溶解在7mLDMSO中，加入2.44mL六亞甲基亞胺，在50℃加熱5小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡?M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯和二異丙基醚的混合溶劑中。向其中加入活性碳，攪拌1小時(shí)之后，濾掉活性碳，并用乙酸乙酯洗滌。將得到的濾液與洗液合并，濃縮，得到2-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯2.58g。
(2)將2.49g該化合物溶解在15mL甲醇和30mL THF的混合溶劑中，加入11mL的1M氫氧化鈉水溶液，在80℃加熱1小時(shí)。
放冷后，將反應(yīng)液減壓濃縮，然后加入水，用二異丙基醚洗滌。過(guò)濾所得到的水層后，用1M鹽酸中和。過(guò)濾出析出的晶體，依次用水和乙醇洗滌。將該粗晶體用DMSO和水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氰基苯基)異煙酸的游離體2.07g。將通過(guò)相同方法得到的游離體295mg混懸于4mL乙醇和2mL THF的混合溶劑中，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液0.46mL。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾出析出的晶體，得到2-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氰基苯基)異煙酸單鹽酸鹽279mg。
制造例5 (1)將2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)異煙酸甲酯237mg和七亞甲基亞胺0.4mL溶解在0.4mL的1，4-二氧六環(huán)中，在90℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯氯仿＝801010)純化，得到2-(4-氮雜環(huán)辛烷-1-基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯23mg。
(2)將22mg該化合物溶解在2mL甲醇和2mL THF的混合溶液中，加入0.15mL的1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下反應(yīng)20小時(shí)。向反應(yīng)液中加入0.15mL的1M鹽酸和20mL水，過(guò)濾出生成的析出物。將析出物用水洗滌后，干燥，得到2-(4-氮雜環(huán)辛烷-1-基-3-氰基苯基)異煙酸16mg。
制造例6 (1)在氬氣氛圍下，將4-溴-1-異丁氧基-2-硝基苯820mg及雙嚬哪醇合二硼(bis(pinacolato)diboron)830mg溶解在甲苯中，在60mg雙(三苯基膦)二氯化鈀、50mg三苯基膦及350mg乙酸鉀的存在下，將溶液加熱回流15小時(shí)。冷卻至室溫后，向該溶液中加入660mg的5-溴噻吩-2-羧酸甲酯、150mg四(三苯基膦)鈀、7.5mL的2M碳酸鈉水溶液，在100℃下加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥、減壓濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝9010)純化，得到5-(3-硝基-4-異丁氧基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯790mg。
(2)將570mg該化合物溶解在10mL乙醇和10mL THF的混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液3mL，在60℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，用水、乙酸乙酯稀釋?zhuān)蛛x出水層。將水層用1M鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥、減壓濃縮，得到5-(3-硝基-4-異丁氧基苯基)噻吩-2-羧酸350mg。
制造例7 (1)使用(3-氰基-4-異丁氧基苯基)硼酸和4，5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯，按照制造例1中(1)的方法，制得4-溴-5-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯。向1.75g該化合物的60mL乙醇混懸液中加入1.00g的10％鈀-碳，在常壓的氫氣氛圍中于室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，將濾液減壓濃縮，將得到的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝101→51)純化，得到5-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯0.39g。
(2)將該化合物溶解在15mL THF中，加入2.5mL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1M鹽酸2.5mL及水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥、減壓濃縮，將得到的固體用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到5-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸252mg。
(3)向5-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸1.81g的60mL乙醇溶液中加入215mg氫氧化鈉，在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過(guò)濾出析出物，得到5-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-3-氟噻吩-2-羧酸鈉1.60g。
制造例8 (1)向2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)異煙酸甲酯966mg、苯基硼酸610mg及碳酸鉀518mg的25mL甲苯混懸液中加入87mg四(三苯基膦)鈀，在氬氣氛圍中，在100℃下加熱2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。將得到的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝95:5-70:30)純化，得到2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸甲酯758mg。
(2)將758mg該化合物溶解在10mL甲醇和10mL THF的混合溶液中，加入7.2mL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃下加熱13小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用1M鹽酸中和，減壓濃縮，將得到的殘留物用乙醇和水的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸472mg。
(3)將414mg該化合物溶解在15mL乙醇中，加入1.5mL的1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸鈉430mg。
制造例9 (1)將2-(3-氰基-4-氟苯基)異煙酸甲酯212mg和68mg吡唑溶解在4mL DMSO中，加入102mg叔丁醇鉀，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿 ⒂袡C(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。將得到的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝67:33)純化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]異煙酸甲酯251mg。
(2)將236mg該化合物溶解在10mL甲醇和5mL THF的混合液中，加入1.16mL的1M氫氧化鈉水溶液，在80℃下加熱40分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用水稀釋?zhuān)瑢⒂袡C(jī)溶劑減壓蒸掉。將反應(yīng)液用乙醚洗滌，得到水層。將水層用1M鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。將得到的殘留物用乙醇和水的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]異煙酸103mg。
(3)將92mg該化合物溶解在乙醇中，加入0.317mL的1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)液濃縮后，將殘留物懸浮在2-丙醇中，過(guò)濾出析出物，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]異煙酸鈉93mg。
制造例10 (1)使用[4-(芐氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)異煙酸甲酯，按照與制造例8中(1)同樣的方法，制得2-[4’-(芐氧基)-2，3’-二氰基聯(lián)苯基-4-基]異煙酸甲酯1.32g，將該化合物溶解于50mL THF和50mL甲醇的混合溶液中，加入0.5g鈀-碳，在氫氣氛圍中，在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，得到2-(2，3’-二氰基-4’-羥基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸甲酯0.5g。
(2)將230mg該化合物溶解在DMF中，加入50μL碘甲烷及108mg碳酸鉀，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。向得到的殘留物中加入氯仿，過(guò)濾出析出的晶體，用氯仿洗滌，得到2-(2，3’-二氰基-4’-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸甲酯73mg。
(3)將73mg該化合物溶解在2mL甲醇和2mL THF的混合溶液中，加入220μL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，減壓除去溶劑，向得到的殘留物中加入水，用1M鹽酸中和。過(guò)濾出析出的晶體，用乙醇和水的混合溶液洗滌，得到2-(2，3’-二氰基-4’-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸64mg。
制造例11 (1)向2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)異煙酸甲酯386mg和1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸534mg的10mL甲苯溶液中加入58mg四(三苯基膦)鈀和208mg碳酸鉀，在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行微波輻射，在130℃下加熱1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。將得到的殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝95:5-70:30)純化，得到2-{3-氰基-4-[1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]苯基}異煙酸甲酯24mg。
(2)將24mg該化合物溶解在1mL THF中，加入63μL的1M四丁基氟化銨/THF溶液，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝90:10-70:30)純化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]異煙酸甲酯6mg。
(3)將6mg該化合物溶解在0.5mL甲醇和0.5mL THF的混合溶液中，加入22μL的1M氫氧化鈉水溶液，在60℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，減壓除去溶劑，向得到的殘留物中加入水，用1M鹽酸中和。過(guò)濾出析出的晶體，用乙醇和水的混合溶液洗滌，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-3-基)苯基]異煙酸1.5mg。
制造例12 (1)將2-(4-氨基-3-氰基苯基)異煙酸甲酯131mg、67μL的2，5-二甲氧基四氫呋喃溶解在1.3mL乙酸溶液中，在100℃下加熱攪拌4小時(shí)。將該溶液注入到水中，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層的溶劑減壓蒸去之后，將得到的殘留物通過(guò)柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝101-11)純化，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]異煙酸甲酯100mg。
(2)將2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]異煙酸甲酯100mg溶解在2mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，加入66μL的1M氫氧化鈉水溶液，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，用66μL的1M鹽酸中和，用2-丙醇和氯仿(14)的混合溶液萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌，將有機(jī)層的溶劑減壓蒸去后，將得到的殘留物用2-丙醇和氯仿(14)的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-[3-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基]異煙酸95mg。
制造例13 (1)向3-氨基苯硼酸一水合物15mg中，加入5-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)噻吩-2-羧酸甲酯20mg和碳酸鉀10mg的0.5ml甲苯混懸液，在氬氣氛圍中，加入8mg四(三苯基膦)鈀。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過(guò)夜，放冷至室溫后，用硅藻土過(guò)濾。然后，減壓蒸去溶劑，得到5-(3′-氨基-2-氰基聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯。
(2)將5-(3′-氨基-2-氰基聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯溶解在0.25mL甲醇和0.25mL四氫呋喃中，向所得溶液中加入0.2mL的1M氫氧化鈉水溶液，于60℃下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入1M鹽酸進(jìn)行酸化后，減壓蒸去溶劑。殘留物采用HPLC法(色譜柱サンラアイア[SunFire](注冊(cè)商標(biāo))C18 5μm 19mm x 100mm，溶劑以MeOH/0.1％甲酸水溶液＝10/90洗脫1分鐘，在8分鐘內(nèi)比例變到95/5，之后保持95/5的比例洗脫3分鐘，流速25mL/min)分離純化，得到5-(3′-氨基-2-氰基聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸2.5mg。
制造例14 采用與制造例13相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，不同之處在于用25mg{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-氟苯基}硼酸代替3-氨基苯硼酸一水合物，得到了5-{4′-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氰基-3′-氟聯(lián)苯基-4-基}噻吩-2-羧酸。將該化合物溶解在0.5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸的混合溶劑中，于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸去反應(yīng)液后，采用和制造例13同樣的純化方法進(jìn)行分離提純，得到了5-(4′-氨基-2-氰基-3′-氟聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸9.2mg。
制造例15 (1)將(3-氰基-4-吡啶-3-基-苯基)硼酸450mg和2-氯異煙酸甲酯412mg的15mL甲苯溶液中，加入6mL的2M碳酸鈉水溶液和70mg四(三苯基膦)鈀。在氬氣氛圍中于100℃加熱2小時(shí)。加入3mL乙醇，再于100℃加熱1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌后，干燥，減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法(氯仿甲醇＝99:1-93:7)純化，得到2-(3-氰基-4-吡啶-3-基-苯基)異煙酸乙酯127mg。F330。
(2)將100mg該化合物溶解在10mL甲醇和3mL THF的混合溶液中，再向其中加入3mL的1M氫氧化鈉水溶液，于60℃下加熱1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，用1M鹽酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至3～4，減壓濃縮。殘留物用乙醇和水的混合溶液洗滌，得到2-(3-氰基-4-吡啶-3-基苯基)異煙酸0.3鹽酸鹽54mg。
制造例16～269 使用各自對(duì)應(yīng)的原料，采用與制造例1至15同樣的方法，制備了下列表3至表20中所示的制造例16～269中的化合物。制造例1～269中的化合物的結(jié)構(gòu)和理化數(shù)據(jù)如下列表3至表20所示。
通過(guò)以上各方法制備的作為本發(fā)明藥物的有效成分的如式(I)所示的化合物，可以通過(guò)例如以下所示的配方而做成制劑。
(配方例) 稱(chēng)取100g藥物，將其與652g乳糖和163g玉米淀粉混合。使用流動(dòng)層造粒機(jī)，利用300g的10％羥丙基纖維素(例如，商品名為HPC-SL，日本曹達(dá)株式會(huì)社制造)水溶液，將上述混合物造粒并干燥。向該干燥物中混入50g低取代度的羥丙基纖維素(例如商品名為L(zhǎng)-HPC，信越化學(xué)株式會(huì)社制造)，并進(jìn)一步與5g硬脂酸鎂混合，作為壓片用混合粉末。使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，菊水株式會(huì)社制造)、直徑8mm的壓片用沖桿和沖模，將該混合粉末壓片，得到200mg的片劑。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[實(shí)施例] 以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑的藥理作用進(jìn)行說(shuō)明。此外，對(duì)于通式(I)所示的化合物，確認(rèn)其黃嘌呤氧化酶抑制作用的試驗(yàn)結(jié)果如參考例所示。
參考例黃嘌呤氧化酶抑制活性 (1)受試化合物的配制 將待試化合物溶解在DMSO(ナカライ社生產(chǎn))中，使其濃度為10mM。之后，在使用時(shí)配制成目標(biāo)濃度。
(2)測(cè)定方法 對(duì)文獻(xiàn)中記載的方法(Free Radic.Bio1.Med.6，607-615，1992)進(jìn)行部分改變后對(duì)本發(fā)明化合物的黃嘌呤氧化酶抑制活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。即，用50mM磷酸緩沖液將黃嘌呤氧化酶(得自酪漿，Sigma公司生產(chǎn))配制成0.03單位/ml，加入到96孔板中，加入量為50μl/孔。按照2μl/孔的量加入稀釋至最終濃度的各受試化合物，在室溫下處理20分鐘。再按照50μl/孔的加入量加入蝶呤(Sigma公司生產(chǎn))，使最終濃度為5uM，并在室溫下反應(yīng)10分鐘。在激發(fā)波長(zhǎng)為345nm、發(fā)光波長(zhǎng)為390nm(蝶呤被黃嘌呤氧化酶氧化為異黃蝶呤，并使其在該條件下發(fā)光)的條件下，使用酶標(biāo)儀藍(lán)寶石(Tacan公司生產(chǎn))進(jìn)行測(cè)定。
將有黃嘌呤氧化酶的條件下和無(wú)黃嘌呤氧化酶的條件下的異黃蝶呤的發(fā)光量分別設(shè)定為0％抑制和100％抑制，計(jì)算出50％抑制時(shí)受試化合物的濃度(IC50值)。
通式(I)所示的化合物具有良好的黃嘌呤氧化酶抑制活性。具有代表性的制造例化合物的IC50值如下表21所示。
[表21] 此外，制造例8～14、133、138、141、143、145、153、158～164、166、169、172、179、197、199、216、219、221、226、237、240、243、250、251及252中的化合物的IC50值均為20nM以下。
下述實(shí)施例中所述的化合物A(上述專(zhuān)利文獻(xiàn)1的實(shí)施例77)的黃嘌呤氧化酶抑制活性的IC50值在該文獻(xiàn)中記載為1.8nM。另外，化合物B(上述專(zhuān)利文獻(xiàn)7的實(shí)施例12)的黃嘌呤氧化酶抑制活性的IC50值在文獻(xiàn)中報(bào)道為5.8nM(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，11，2001，879-882，化合物編號(hào)5e)。
化合物A2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 化合物B1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸 通過(guò)以上的試驗(yàn)，可以確認(rèn)作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物具有強(qiáng)的黃嘌呤氧化酶抑制活性。
通過(guò)以下的試驗(yàn)方法，對(duì)作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物對(duì)胃潰瘍及小腸潰瘍的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
實(shí)施例1.在胃潰瘍模型中的藥理作用 將測(cè)試化合物混懸在0.5％甲基纖維素(MC)溶液中，按照5mL/kg的量將配制好的藥液經(jīng)口給藥于SD大鼠(每組n＝12只)。將測(cè)試化合物配制成10mg/kg或30mg/kg。此外，另外準(zhǔn)備一組將0.5％MC溶液按照5mL/kg的量經(jīng)口施予的組作為對(duì)照組。1小時(shí)后，將作為NSAID的雙氯芬酸(Sigma公司)以40mg/kg的劑量混懸在0.5％MC溶液中，并按照5mL/kg的量經(jīng)口給藥于全體組的動(dòng)物。在雙氯芬酸給藥后的6小時(shí)后，使用實(shí)體顯微鏡(Nicon株式會(huì)社制造)和千分尺(Olympus株式會(huì)社制造)測(cè)定在胃部生成的潰瘍的長(zhǎng)度，計(jì)算出12例的平均值。通過(guò)下式算出測(cè)試化合物的潰瘍抑制能力(％)。
潰瘍抑制能力(％)〔1-(各化合物給藥組的平均潰瘍長(zhǎng)度/0.5％MC施予組的平均潰瘍長(zhǎng)度)〕×100 其結(jié)果是，與對(duì)照組相比，作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物顯示出顯著的抑制能力(student的t檢驗(yàn)，p<0.05)。各化合物的抑制能力在制造例編號(hào)后的括弧內(nèi)示出。
制造例8(72％:30mg/kg)、183(27％:30mg/kg)、237(32％:10mg/kg)、251(43％:30mg/kg)、254(32％:30mg/kg)、化合物A(36％:30mg/kg)、化合物B(43％:30mg/kg)。
另一方面，在給予30mg/kg別嘌呤醇的組中完全沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抑制能力。以上的結(jié)果顯示，作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物具有優(yōu)異的抑制胃潰瘍的作用。
實(shí)施例2.在小腸潰瘍模型中的藥理作用 將測(cè)試化合物混懸在0.5％甲基纖維素(MC)溶液中，按照5mL/kg的量將配制好的藥液經(jīng)口給藥于SD大鼠(每組n＝10只)。將各測(cè)試化合物均配制成10mg/kg。此外，再準(zhǔn)備一組將0.5％ MC溶液按照5mL/kg的量經(jīng)口施予的組作為對(duì)照組。1小時(shí)后，將作為NSAID的吲哚美辛(Sigma公司)按照10mg/kg的劑量混懸在0.5％MC溶液中，并按照5mL/kg的量經(jīng)口給藥。在吲哚美辛給藥后的9小時(shí)后，將各測(cè)試化合物按照與上述相同的劑量再次經(jīng)口給藥，24小時(shí)后，使用實(shí)體顯微鏡(Nicon株式會(huì)社制造)和千分尺(Olympus株式會(huì)社制造)測(cè)定在小腸生成的潰瘍的面積，算出10例的平均值。通過(guò)下式算出測(cè)試化合物的潰瘍抑制能力(％)。
潰瘍抑制能力(％)〔1-(各化合物給藥組的平均潰瘍面積/0.5％MC施予組的平均潰瘍面積)〕×100 其結(jié)果是，與對(duì)照組相比，各測(cè)試化合物的10mg/kg的給藥量均顯示出顯著的抑制能力(student的t檢驗(yàn)，p<0.05)。各化合物的抑制能力在制造例編號(hào)后的括弧內(nèi)示出。
制造例8(29％)、183(30％)、237(59％)、250(73％)、251(41％)、254(46％)。
另一方面，在給予10mg/kg別嘌呤醇的組中完全沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抑制能力。此外，用作胃潰瘍的治療藥物的質(zhì)子泵抑制劑—奧美拉唑(Sigma公司)在本試驗(yàn)中也沒(méi)有顯示出效果。以上的結(jié)果顯示，作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物具有優(yōu)異的抑制小腸潰瘍的作用。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明的化合物在胃潰瘍模型和小腸潰瘍模型中同時(shí)顯示出治療效果，而該效果是以往的治療藥物所沒(méi)有的。
根據(jù)上述實(shí)施例中所示的試驗(yàn)結(jié)果，能夠確定作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物具有強(qiáng)的黃嘌呤氧化酶抑制作用，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示出優(yōu)異的改善消化道潰瘍的作用。所以，本發(fā)明中的化合物有望成為治療或預(yù)防由胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等的攻擊而產(chǎn)生的消化道潰瘍的藥物。而且，作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物不具有嘌呤結(jié)構(gòu)，因此毒性低，并且如上所述，與別嘌呤醇相比，具有更高的有效性。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性 本發(fā)明的藥物組合物能夠用作治療或預(yù)防由胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等的攻擊而產(chǎn)生的消化道潰瘍的藥物。尤其是，對(duì)于對(duì)質(zhì)子泵抑制劑之類(lèi)的可抑制胃酸分泌的胃·十二指腸潰瘍治療劑不顯示出有效性的小腸潰瘍，本發(fā)明的藥物組合物也是有效的，這一點(diǎn)是以往的潰瘍治療劑所不具備的。而且，與別嘌呤醇相比，本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的效果和高的安全性。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，該藥物以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中所述非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑為下述通式(I)所表示的羧酸衍生物或其鹽，
式中的符號(hào)的含義如下
R1H或鹵素；
R2-CN、-NO2、鹵代低級(jí)烷基或-CO-低級(jí)烷基；
A碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈烯基、-Y-環(huán)烷基、-Y-含氮飽和雜環(huán)基、-Y-含氧飽和雜環(huán)基、-Y-可以稠合的芳基或-Y-雜芳基，
此處，碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基、以及碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈烯基，可以被選自下述G1組中的1到3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；環(huán)烷基、含氮飽和雜環(huán)基及含氧飽和雜環(huán)基，可以被從下述G1組所示的基團(tuán)和低級(jí)烷基中選擇出的1到4個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；可以稠合的芳基以及雜芳基，可以被選自下述G2組中的1到3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；
G1組羥基、-CN、-O-低級(jí)烷基、-S-低級(jí)烷基、-NR3R4、-(CO)NR3(R4)、-CO2-R5及鹵素；
G2組鹵素、-CN、-NO2、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-O-R5、-O-鹵代低級(jí)烷基、-O-CO-R5、-O-芐基、-O-苯基、-NR3R4、-NH-CO-R5、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-NR3R4、-CO-苯基、-S-R5、-SO2-低級(jí)烷基、-SO2-苯基、-NH-SO2-萘-NR3R4、苯基、環(huán)烷基及-低級(jí)亞烷基-O-R5；
R5H或低級(jí)烷基；
R3及R4相同或不同，各自表示H或低級(jí)烷基，這里，R3及R4連同與其結(jié)合的氮原子一起可形成單環(huán)的含氮飽和雜環(huán)基；
Y化學(xué)鍵、低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、-(低級(jí)亞烷基)-O-或-(低級(jí)亞烷基)-O-(低級(jí)亞烷基)-；
X化學(xué)鍵、-O-、-N(R6)-或-S-；
R6H或低級(jí)烷基；
B環(huán)單環(huán)雜芳基，這里，該單環(huán)雜芳基可以被選自低級(jí)烷基、-OH及鹵素中的基團(tuán)所取代；以及，
R7H或低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求2所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中通式(I)所表示的羧酸衍生物為結(jié)合在B環(huán)上的苯環(huán)以及-COOR7的相對(duì)位置為1，3-位的化合物。
4.權(quán)利要求3所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中B環(huán)是下式所示的二價(jià)基團(tuán)，
或
式中的符號(hào)的含義如下
WCH或N；
ZO、S或NRd；
Ra～RcH、低級(jí)烷基或鹵素，以及，
RdH或低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求4所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中B環(huán)為選自吡啶、噻吩、噻唑和吡唑環(huán)的環(huán)基。
6.權(quán)利要求5所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中R1為H、R2為CN、R7為H、Ra～Rc為H或甲基、X為-O-或化學(xué)鍵、A為被(-O-低級(jí)烷基)取代的苯基、苯基或低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求1所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中所述非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑為選自下組的化合物或其鹽，所述組為2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)異煙酸、5-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、1-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基聯(lián)苯基-4-基)-1，3-噻唑-5-羧酸、2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸、及1-(3-氰基-4-新戊氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。
8.權(quán)利要求2所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中所述消化道潰瘍發(fā)生于下消化道。
9.權(quán)利要求8所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中所述消化道潰瘍發(fā)生于小腸。
10.權(quán)利要求2所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，其中所述消化道潰瘍發(fā)生于胃。
11.權(quán)利要求2所述的治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，所述藥物給藥于正接受非甾體類(lèi)抗炎藥給藥的患者。
12.一種合劑，其含有非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑和非甾體類(lèi)抗炎藥。
13.一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的組合藥劑，由以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的制劑以及以非甾體類(lèi)抗炎藥作為有效成分的制劑組成，其中所述兩種制劑可以同時(shí)給藥，也可以分別給藥。
14.非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑在用于制造治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物中的用途。
15.一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的方法，其中包括將有效量的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑給藥于患者。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種治療或預(yù)防消化道潰瘍的藥物，對(duì)于對(duì)質(zhì)子泵抑制劑之類(lèi)的可抑制胃酸分泌的胃·十二指腸潰瘍治療劑不顯示出有效性的小腸潰瘍等，本發(fā)明的藥物也是有效的，而且，與別嘌呤醇相比，該藥物具有優(yōu)異的效果和高的安全性。以非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的本發(fā)明的藥物組合物，能夠用作治療或預(yù)防由胃酸、胃蛋白酶、應(yīng)激、幽門(mén)螺桿菌或NSAID等的攻擊而產(chǎn)生的消化道潰瘍的藥物。尤其是，對(duì)于對(duì)質(zhì)子泵抑制劑之類(lèi)的可抑制胃酸分泌的胃·十二指腸潰瘍治療劑不顯示出有效性的小腸潰瘍，本發(fā)明的藥物組合物也是有效的，這一點(diǎn)是以往的潰瘍治療劑所不具備的。
文檔編號(hào)A61K31/4535GK101389352SQ20078000645
公開(kāi)日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者川上政勝, 毛戶(hù)祥博, 池田賢, 福田真理, 佐藤淳司 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社